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Fisiopatología de la Hipertensión
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Vicente Lahera
Departamento de Fisiología.
Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid
España
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FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN
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Mecanismos que aumentan la PA
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Factores determinantes de la Hipertensión
Presión Arterial
Media
Resistencia Vascular
Sistémica Total= X
Gasto
Cardíaco
Aumento de Gasto Cardíaco
Volumen Circulatorio
Excreción de Sodio
Fluido Extracellular
Actividad Miocárdica
Actividad Adrenergica
Aumento de
Vasoconstrictores
SNS
Angiotensina II
Endotelina-1
EDCFs (Tromboxano A2)
Disminución
Vasodilatadores
Oxido Nítrico
Prostaciclina
EDHF
Textor SC. Atlas of Kidney Diseases, 2001.
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Órganos en el desarrollo y mantenimiento de la HTA
Hipertensión
SNS AGLRI
Tonovasomotor
SRAA Contractilidad Frecuencia
Retención de Na
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Relevancia de las alteraciones de la función renal en el
desarrollo y mantenimiento de la HTA
Alteraciones Mecanismo
Presion/Natriuresis
Disminución Número y
Heterogeneidad de
Nefronas
Sensibilidad a la sal
Filtracion Glomerular
Excreción de Sodio
Fluido Extracellular
Volumen Circulatorio
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La hiperactividad del SNS y del SRAA favorece
el mantenimiento de la HTA
S N S
SRAA
HTA
Retención de Fluído
Filtracion Glomerular
Excreción de Sodio
Fluido Extracellular
Actividad Nervios Renales
Aumento de Gasto Cardíaco
Frecuencia cardiaca
Contractilidad miocardica
Vasoconstricción
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Múltiples factores y mecanismos implicados en la HTA y sus alteraciones
HTA
Disfunción endotelial
Activación SNS
Aldosterona
Vasopresina
Fibrosis CV
ContractilidadY frecuencia
cardíacas
Producción deEROs
Endothelina-1
Alteraciones dela función renal
HipertrofiaCV
Modified from Burnier & Brunner Lancet 2000
Inflamación
Activación SRA
Glomerulosclerosis
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Órganos diana de la HTA
HTA
Remodelado
Fibrosis
Disfunción endotelial
Inflamación
Aterogénesis
Hipertrofia
Fibrosis
Inflamación
Apoptosis
Insuficiencia
Hipertensión Glomerular
Hiperfiltración
Inflamación
Fibrosis
Insuficiencia
Retinopatía
ACV / AIT
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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
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Kidney
LVHHTN
Renin
1898 :Robert Tigerstedt and Per Bergman: kidney–hypertension-LVH.
A thermolabile peptide from kidney extracts (RENIN) injected into rabbits produced
Hypertension
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1934, Harry Goldblatt observed a characteristic narrowing of the renal blood vessels in patients who had died of hypertension. It made him think about it ?????
Constriction of the major renal arteries of
dogs using a self-styled adjustable silver
clamp. Partial constriction of both renal
arteries resulted in a reproducible and
persistent rise in blood pressure, in the
absence of overt renal failure. Clamping
other large arteries—splenic or femoral—
had no effect, indicating that hypertension
resulted specifically from kidney ischemia
(Journal of Experimental Medicine-1934)
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ANGIOTENSINOGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
RENINA
ECA
PRO-RENINA
ALDOSTERONA
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
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ANGIOTENSINOGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
RENINA
ECA
PRO-RENINA
ALDOSTERONA
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Bradikinina
Sustancia P
Péptidos
inactivos
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Sistema Renina-Angiotensina circulante o endocrino
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• Barorreceptor de la arteriola aferente: Disminución de la Presión de perfusión renal,
aumenta secreción de Renina
• Mácula Densa: Células epiteliales del túbulo distal en contacto con las células
yuxtaglomerulares del glomérulo. El aumento de sodio y cloruro en el líquido del túbulo
distal, disminuye la liberación de renina.
• Estimulación de receptores beta-adrenérgicos por activación del SNS.
• Mecanismos hormonales: Feedback negativo de la Angiotensina II, Vasopresina (ADH)
inhibe, ANPs inhiben, PGS +/-.
Regulación de la secreción renal de
Renina
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Presencia de los componentes fundamentales del
SRAA en diversos órganos y tejidos
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Angiotensinogeno
Ang I
AT2R masR
Ang (1–9)
Ang (1–7) Ang (1–5)Ang II
ECA
ECAECA 2
ECA 2
EPNCAGECathepsina GQuimasa
Renina
ECA
AT1R
Aldosterona
Prorenina
Ang (2-8) III
AT4R
Ang (3-8) IV
Ap N
Ap A
t-PACalicreínaToninaPlasminaElastasaEDPAE
RR(P)
Ang (1–12)
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Angiotensinogeno
Ang I
AT2R masR
Ang (1–9)
Ang (1–7) Ang (1–5)Ang II
ECA
ECAECA 2
ECA 2
EPNCAGECathepsina GQuimasa
Renina
ECA
AT1R
Prorenina
Ang (2-8) III
AT4R
Ang (3-8) IV
AP N
AP A
t-PACalicreínaToninaPlasminaElastasaEDPAE
RR(P)
Ang (1–12)
Retención Na+
Vasoconstricción
Proliferación
Fibrosis
Natriuresis
Vasorelajación
Antiproliferación
Antifibrótico
Aldosterona
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AII
Receptores AT1
Corteza
G. Adrenal
Médula
Aldosterona Catecolaminas
Riñón
Vaso
Constricción
TFG
Túbulos
Renales
Na+,
Reabsorción
de H2O
Na+, Retención
de H2O
Arterias
Disf.Endotelial
Inflamación
Oxidación Vasoconstricción
Remodelado
Aterogénesis
SNC
SNS
ACTH ADH Sed
Reabsorció
n de H2O
Ingestión
de H2O
Resistencia
Arteriolar
Gasto
CardiacoH2O
Presión Arterial
Corazón
Contracción
Hipertrofia
Fibrosis
Acciones de la A II a través de los receptores AT1
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Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la
Angiotensina II
Angiotensina II
Vasoconstricción
Activación SNS
Aldosterona
Vasopresina
ColágenoFibrosis
Contractilidadmiocárdica
PAI-1/Trombosis
AgregaciónPlaquetaria
Oxidación
Endotelina-1
CrecimientoCMLV
Crecimientocardiomiocitos
Inflamación
![Page 22: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/22.jpg)
TabaquismoDiabetes
HTA
SRAA
Aterosclerosis
EnfermedadRenal
Resistencia InsulinaObesidad/SM
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Ang II
(-) Flujo
(-) Secreción Insulina
Apoptosis
Inflamación
Estrés Oxidativo
Músculo PáncreasTejido Adiposo
Diferenciación adipocitos
Alt. señalización Insulina
Inflamación
Estrés Oxidativo
Alt. Adipoquinas
Alt. Lipolisis
Efectos de la Ang II sobre los órganos relacionados
con la homeostasis de la glucosa
(-) Flujo
(-) captación de Glucosa
Alt. señalización Insulina
Inflamación
Estrés Oxidativo
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El SRAA actúa sobre los mecanismos y procesos implicados en el desarrollo de la Enfermedad Renal Crónica
Moleculas de Adhesión Factores Quimiotácticos Crecimiento celular Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1
Presión Glomerular
capilar
Hiperfiltración
InfiltraciónMacrófagos
Ang II
•Estrés mecánico•Cambios Mesangiales•Estrés Oxidativo•Proteinuria•Activación NFB
Glomerulosclerosis& Fibrosis
Túbulo-intersticial
Enfermedad
RenalPérdida de
Nefronas
Adaptado de Berk B. 2001.
![Page 25: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/25.jpg)
Alteracionescontractilidad
Fibrosis
Apoptosis
Crecimiento miocitos
Modificaciones energética cardíaca
Inflamación
Estrés Oxidativo
Alteraciones funcionales y mecanismos implicados en el
desarrollo y progresión de la Hipertrofia cardíaca
Alteracionesdistensibilidad
SRAA
![Page 26: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/26.jpg)
Efectos de la Angiotensina II sobre los factores
endoteliales vasoactivos
PGI2
c-AMP
TXA2ET-1
AA
/PGH2
Pre-pro-ET
Endotelio
CMLV
Contracción
ProliferaciónCa2+
AT1
A II
EDHF
K+
Relajación
Antiproliferación
c-GMP
L-Arg
NO
AT2
![Page 27: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/27.jpg)
NAD(P)H ox
Xantina ox
COX 1/2
Respiración
Mitocondrial
. O2-
O2L-Arg
eNOS
ONOO-. NO
H2 O2
H2 O
. OH + OH-
SOD
Fe2+
+
CAT
GSHPx
GSHRed
HOCl
MPO Cl-
La Angiotensina II aumenta la producción de Especies
reactivas de oxígeno
A II
![Page 28: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/28.jpg)
La Angiotensina II estimula los procesos y mecanismos de
desarrollo de la Aterosclerosis
Aterosclerosis
Inflamación
Estrés OxidativoDisfunción Endotelial
Ang II
![Page 29: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/29.jpg)
Luz vascularMonocito
Circulante
Macrófago
VCAM-1
ICAM-1
Intima
Célula espumosa
E, P- Selectinas
Rolling
Adhesión
MCP-1
CCR-2
LDLox
M-CSF
TNF
Endotelio
CD36
SR-A
LDL
Angiotensina II y Aldosterona potencian el desarrollo
aterosclerótico desde sus fases iniciales
Ang II
Aldo
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LD
LLuz vascular
Macrófago
IntimaEndotelio
LDL
LDLox
VLDL
CD3
6
SR-
A
MPO
12/15 Lox
iNOS
NADPHox
Oxidació
n
LPL
Remanente
Célula espumosa
Proteoglicanos
Angiotensina II y Aldosterona potencian la oxidación de las LDL y
su captación por los macrófagos
Ang II
Aldo
![Page 31: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/31.jpg)
LDLLuz vascularMonocito
Macrófago
VCAM-1
CAM-1
MCP-1
PCR
Mediadores inflamatorios
(CD40/CD40L
TNF, IL-1, IL-6)
Intima
Célula espumosa
Endotelio
LDL
Ox-LDL
Angiotensina II y Aldosterona potencian los mediadores de la
Inflamación, que es el mecanismo principal en la progresión de la
Aterosclerosis
Ang II
Aldo
![Page 32: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/32.jpg)
LDL
Luz vascular
Monocito
Macrófago
VCAM-1
CAM-1
PCR,
CD40/CD40L
TNF, IL-1, IL-6
Intima
Célula espumosa
Endotelio
LD
L
Ox-LDL
La Angiotensina II favorece la migración ,diferenciación y secreción
de las células musculares lisas
Media
Lámina
elástica
interna
Migración
Diferenciació
n
Células musculares lisas
Matriz
extracelula
r
Ang II
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Luz vascular
Intima
Endotelio
La Angiotensina II favorece la vulnerabilidad de la placa y la
formación del trombo
MediaLámina
elástica
interna Células musculares lisas
Trombo
Núcleo
lipídico
Cápsula
fibrosa
Inestable
MMPs
Cristales de colesterol
FT, PAI-1
Ang II
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Macrófago
Linfocitos T (Th1)
CD40
IFN
TNF, IL-1, IL-6
Reclutamiento Monocitos
MMPs
Células espumosas
Apoptosis y
necrosis
celular
Inestabilidad de la
lesión y rotura de
la placa
Interacciones entre linfocitos y macrófagos
Célula muscular
lisa
Matriz
extracelular IFN
Ang II
Ang II
![Page 35: Fisiopatología de la Hipertensión Sistema Renina ...investigacionesfoscal.com.co/archivos/material/6.pdf · Heterogeneidad de Nefronas Sensibilidad a la sal ... Alteraciones funcionales](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022021612/5ba26b7c09d3f2a1708bc333/html5/thumbnails/35.jpg)
Endotelio
MacrófagoMonocito
Célula muscular lisaLinfocitos T
Ang II
Aldo
Angiotensina II y Aldosterona actúan sobre todas las
células involucradas en el desarrollo aterosclerótico
VCAM-1
CAM-1
MCP-1
PCR
CD40/CD40
L
TNF
IL-1, IL-6
Diferenciación
TNF
IL-1, IL-6
EROs
IFN- EROs
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Infarto de Miocardio
Insuficiencia Cardíaca
Enfermedad cardíaca terminal
Rotura de Placa
Factores de Riesgo
Hipertensión
Hiperlipidemia
Diabetes
Aterosclerosis
DisfunciónEndotelial
Enfermedad Coronaria
Dilatación/Remodelado
Ang II
Secuencia de la enfermedad Cardiovascular
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Inhibidores del SRAA
ANGIOTENSINOGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
RENINA
ECA
PRO-RENINA
ALDOSTERONA
IECAs
ARA II AT1
Inhibidores
directos de
Renina
Anatagonistas del
Receptor de
MineralocorticoidesReceptor Mineralocorticoide
β-bloqueantes
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abg a
Na+
Na+
K
K+
K+
bb
Na+
Na+
K+
K+
SGK-1 ++
K+
ag a
ag a
+
ALDOSTERONA
Na+
Ca2+
NFB
FIBROSISTGF-
CTGF
MMP2/TIMP2
INFLAMACIÓNTNF-
IL-1
OXIDACIÓNNAD(P)H oxidasa
eNOS
++
++
HIPERTENSIÓN
++
HIPERTROFIA
CARDIOMIOCITOS
DISFUNCIÓN DIASTÓLICA
COLÁGENO
++
++
++
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Factors and pathways involved in the regulation of Na+ reabsorption
and K+ secretion produced by Aldosterone in the distal nephron.
Lang F et al. Physiol Rev 2006;86:1151-1178
• Aldosterone binds to MR and stimulates
expression of SGK1, α-epithelial Na+
channel (αENaC), renal outer medullary
K+ channel (ROMK), and the Na+-K+-
ATPase.
• Activated SGK1 increases Na+
reabsorption in part by phosphorylation
of the ubiquitin ligase Nedd4–2. This
interaction prevents Nedd4–2-mediated
ubiquitination of the ENaC-PY motif and
thus internalization and degradation of
ENaC.
• SGK1 further stimulates ENaC directly,
and by iNOS inhibition of the inducible
nitric oxide synthase.
• In addition, SGK1 stimulates Na+-K+-
ATPase and K+ channels including
ROMK
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Dual role of Aldosterone-stimulated SGK1 in the
maintenance of salt homeostasis and blood pressure
Lang F et al. Physiol Rev 2006;86:1151-1178
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abg a
Na+
Na+
K
K+
K+
bb
Na+
Na+
K+
K+
SGK-1 ++
K+
ag a
ag a
+
ALDOSTERONA
Na+
Ca2+
NFB
FIBROSISTGF-
CTGF
MMP2/TIMP2
INFLAMACIÓNTNF-
IL-1
OXIDACIÓNNAD(P)H oxidasa
eNOS
++
++
HIPERTENSIÓN
++
HIPERTROFIA
CARDIOMIOCITOS
DISFUNCIÓN DIASTÓLICA
COLÁGENO
++
++
++
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RALES,EPHESUS
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RAS and NOS
Angiotensin II-nitric oxide interaction in the kidney Current Opi Nephrol Hypertens 16:61-51,2007
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RAS and sympathetic regulation