Reacciones adversas al medicamento
y Farmacovigilancia
René Castillo Flores
Licenciado Universidad de Chile
Docente Universidad Santo Tomás
Diplomado Salud Familiar de la UFRO
Diplomado en Docencia Universitaria de la UST
Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC
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Desde mediados de los cuarenta la práctica médica ha cambiado radicalmente:
“Antibióticos, drogas cardiovasculares,
neurológicas, antineoplásicas,
psiquiátricas, respiratorias, cutáneas,AINE, ansiolíticos
e hipnóticos”.
A diferencia de los medicamentos del primer
cuarto de siglo, estos pueden modificar
profundamente la fisiología del organismo.
Historia
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Se emplean en el mundo más de 10.000 productos
farmacéuticos con finalidades terapéuticas.
El consumo de medicamentos a nivel mundial se ha triplicado
estos últimos 10 años.
La explosión terapéutica a llevado a grandes avances, pero
este progreso se ha acompañado también de accidentes,
obligando a una mayor seguridad en la administración.
Historia
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47 años para descubrir que la Amidopirina
era capaz de producir RAM graves
(depresor de la medula osea).
A principios de los 70 el desastre
terapéutico con la Talidomida, provocó una
epidemia de focomelia entre las madres que
la tomaron durante el embarazo.
Historia
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Focomelia por Talidomida
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Historia
Nueva percepción respecto al riesgo de los medicamentos.
Modificación de la legislación de los diferentes países.
Formación de los “Comités de seguridad de Medicamentos”.
La OMS crea el “Centro Mundial de Monitoreo de Medicamentos”, centralizando la información sobre seguridad de estos.
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¿Cómo definimos reacción adversa?
“RAM es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras
la administración de un fármaco a las dosis normales
utilizadas en la especie humana, para la profilaxis, el
diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o
para la modificación de una función fisiológica”
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¿Cuál es la Importancia de las RAM?
Frecuente causa de
abandono de la
medicación.
Disminuyen la adhesión
al tratamiento.
Aumento de los costos
económicos globales.
Aumentan la duración y el costo de la
internación*.
Deterioran la calidad de
vida, la relación médico
paciente
(*) JAMA 1997; 277 : 301-306
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10 al 20% de los
pacientes ingresados
al hospital presentan
RAM
0,24% al 0,9%
muertes por RAM
Incidencia creciente
pacientes presentan
algún tipo de RAM
¿Cuál es la Importancia de las RAM?
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Factores de riesgo de RAM
Historia previa de RAM.
Edades extremas
(neonatos, ancianos)
Polifarmacia
Patologías previas o
concomitantes: hepáticas, renales,
cardíacas (afectación del
clearance).
Dosis empleada.
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Factores de riesgo de RAM
Factores genéticos: Relación entre polimorfismo y las RAM.
Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa (G6PD) y N-Acetiltransferasa
Polimorfismo de los transportadores de medicamentos
Polimorfismo de las enzimas metabolizadoras
Polimorfismo en los receptores o blanco de los medicamentos
Género
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Medicamentos más frecuentes de RAM
Drogas cardiovasculares
Antimicrobianos AINES
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Existen dos tipos de reacciones adversas:
Reacción
adversa tipo
A
Reacción
adversa tipo
B
Clasificación de las RAM
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El episodio se debe al mecanismo de acción del medicamento.
Si se trata la HTA y el efecto es que el paciente se desmaya o sufre un infarto agudo de miocardio por baja de la presión en los vasos cardíacos.
Alrededor de 75% de todas las reacciones adversas se deben a este tipo de mecanismo.
Estas reacciones se reconocen con mayor facilidad.
Reacción adversa tipo A:
Clasificación de las RAM
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Clasificación de las RAM
La reacción tiene su origen en que el medicamento estimula el sistema inmune.
Al estimular el sistema inmune, ocurre una serie de episodios que pueden llevar a la destrucción del cuerpo. (shock anafiláctico).
Numerosas enfermedades se originan en el sistema inmune estimulado por medicamentos.
Todos saben que la formación de leucocitos, eritrocitos, monocitos se puede medir en sangre, pero la misma reacción ocurre también en el pulmón y lleva a fibrosis, a síndrome de distrés respiratorio agudo.
A nivel cardíaco, se puede producir miocarditis, pericarditis; en el cerebro se puede presentar encefalitis; en el tejido conectivo puede aparecer miositis, etc.
Reacción adversa tipo B:
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75% 25% Frecuencia
Clasificación y Mecanismo de las RAM
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Reacciones adversas no relacionadas con la dosis Mecanismos inmunológicos
Reacciones de tipo I De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.
Reacciones de tipo II De carácter de carácter citotóxico.
Reacciones de tipo III Por inmunocomplejos
Reacciones de tipo IV Hipersensibilidad diferida.
Clásicamente se diferencian cuatro tipos:
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a) Reacciones de tipo I De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.
El fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos o leucocitos basófilos.
Esta reacción provoca mecanismos de liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc.).
Clínicamente se manifiestan en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock anafiláctico.
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a) Reacciones de tipo I De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.
Algunos fármacos, como los contrastes radiológicos, desencadenan reacciones clínicamente idénticas a las reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo
inmunológico en su producción.
Penicilina Vacunas
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b) Reacciones de tipo II De carácter de carácter citotóxico.
Se producen, por consiguiente, hemólisis,
trombopenia o agranulocitosis.
Penicilina Quinidina Sulfonamidas Metildopa.
Se suma el complemento que es
activado y produce la lisis celular.
Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA)
interactúan con el hapteno farmacológico que se
encuentra unido a la membrana de una célula, por lo
general un hematíe, una plaqueta o un leucocito
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c) Reacciones de tipo III Por inmunocomplejos
Enfermedad del suero
Penicilina. Hidralazina. Procainamida Isoniacida. Fenitoina.
Puede aparecer desde unas horas después de la administración del fármaco hasta varias semanas después, lupus eritematoso, vasculitis, anemia hemolítica, (agranulocitocis, púrpura trombocitopénica).
El anticuerpo IgG- IgM se combina con el hapteno
farmacológico en la propia circulación
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c) Reacciones de tipo IV Hipersensibilidad diferida.
El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos
que se infiltran en los tejidos.
Cuando el linfocito entra en contacto con el
antígeno, desencadena una reacción inflamatoria
tisular.
A éste pertenecen las dermatitis por contacto y
fotodermatitis.
Mediada por linfocitos T
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Otras reacciones a medicamentos Reacciones dermatológicas retardadas
Exantema macropapular, morbiliformeo eritematoso.
Dermatitis exfoliativa. Reacciones de fotosensibilidad.
Eczema.
Ejemplos de agentes
causales:
Penicilinas.
Sulfonamidas.
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Otras reacciones a medicamentos.
Reacciones de hipersensibilidad
hepática
Reacciones de necrosis
hepatocelular o de hepatitis.
Reacciones colestáticas.
Ejemplos de agentes causales
Halotano Sulfonamidas Fenotiacinas Fenitoina Isoniacida
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Otras reacciones a medicamentos.
Reacciones de hipersensibilidad
pulmonar:
Neumonitis alveolar o intersticial.
Neumonitis con fiebre,
exentema y eosinofilia.
Ejemplos de agentes
causales:
Nitrofurantoina.
Sulfasalazina.
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Otras reacciones a medicamentos.
Meningitis aséptica
Generalmente desaparece en menos de 48 hrs. de haber suspendido el agente causal.
Agentes causales:
AINES.
Medios de contrastes Radiológicos.
Anti-CD3.
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas
Erupciones exantemáticas
Urticaria y Angioedema
Dermatitis por Contacto
Exantema fijo
Eritema multiforme
• Síndrome de Stevens-Johnson.
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas
Dermatitis exfoliativa
Fotosensibilidad
Erupciones purpúricas
Vasculitis
Necrólisis epidérmica tóxica
Erupciones tipo eritema nodoso.
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas
ERUPCIONES FIJAS
• Pirazolonas o barbitúricos
• Barbitúricos
• Sulfamidas
• Pirazolonas
• Tetraciclinas
• Pirazolonas o sulfamidas
• Meprobamato
21
20
16
11
8
1
1
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas EXANTEMA FIJO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas EXANTEMA FIJO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas EXANTEMA FIJO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas FOTODERMATITIS
POR VIA TÓPICA:
• Prometazina
• Sulfamidas
• Furocumarinas
• Grupo <<para amino>>
• Nitrofurazona-propilenglicol
• Medicación desconocida
POR VIA SISTEMICA:
• Sulfamidas
• Tetraciclinas
• Grupo <<para amino>>
• Griseofulvina
• Antihistamínicos
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas FOTODERMATITIS
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas FOTODERMATITIS
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas FOTODERMATITIS
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas DERMATITIS DE CONTACTO
Grupo <<para amino>>
Sulfamidas
Algyospray
Antizona spray
Neomicina
Cloramfenicol
Danilon spray
Linitul
Cohortan pomada
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas DERMATITIS DE CONTACTO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas DERMATITIS DE CONTACTO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas DERMATITIS DE CONTACTO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas DERMATITIS DE CONTACTO
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE
Pirazolonas o barbitúricos
Pirazolonas o meprobamato
Barbitúricos
Sulfamidas
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE
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Manifestaciones Clínicas Cutáneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE
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FARMACOVIGILANCIA
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Fases de desarrollo de un medicamento
I,II y III: Pre-comercialización
•Número pequeño de pacientes, 2.500
ptes
•Útiles para establecer eficacia
• Establecen seguridad: condiciones
ideales.
•NO detectan RAM poco frecuentes
IV: Postcomercialización
• El número de pacientes expuestos
es mayor
•Población heterogénea
• Farmacovigilancia
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ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
EVALUACIÓN PRE-MARKETING APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING
FASE I
3 AÑOS
VOLUNTARIOS
SANOS
FASE II
3 AÑOS
PACIENTES
SELECCIONADOS
FASE III
4 AÑOS
ECC
FASE IV-A
2 AÑOS
EXPERIENCIA
PRELIMINAR
FASE IV-B
8 AÑOS
USO EN
POBLACIÓN
GENERAL
FASE IV-C
> 10 AÑOS
EFECTOS
CRÓNICOS
Efectos adversos esperados Dosis
dependientes
Efectos no esperados en
algunos pacientes
Eventos de hipersensibilidad
Idiosincráticos
Cáncer y otras
patologías
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¿Por qué es necesario realizar fármaco-vigilancia?
Los estudios clínicos no permiten establecer con certeza el perfil de seguridad de un
fármaco ya que participa un número limitado de pacientes
Generalmente oscila entre 500 y 3.000, en circunstancias que las RAM severas tipo B
habitualmente son de frecuencia baja, alrededor de 1 en 2.000 a 1 en 100.000
expuestos, de forma tal que si bien los fenómenos dosis dependiente son bien
estudiados
Para que se detecte una RAM tipo B es necesario exponer a alrededor de 5.000 sujetos,
lo que se alcanza luego de la comercialización del producto.
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Por otra parte, los estudios clínicos se realizan en condiciones
altamente restrictivas: generalmente en sujetos jóvenes, sanos, o a lo
sumo con una patología, y que no están tomando otros medicamentos.
Las condiciones de uso una vez que el medicamento se comercializa cambian radicalmente, y así se comienza a utilizar con otras indicaciones, se emplea en niños y ancianos, y en pacientes con otras patologías y tratamientos intercurrentes.
Finalmente el tiempo de observación es bastante corto, y existen reacciones adversas que se manifiestan a largo plazo, como los trastornos degenerativos o neoplasias que se hacen evidentes luego de 10 años o más de exposición.
¿Por qué es necesario realizar fármaco-vigilancia?
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Quizás la última razón que justifique la implementación de un Programa Nacional de
Farmacovigilancia, es que en la actualidad es muy poco lo que conocemos acerca de la
respuesta de la población chilena.
La genética influye en forma considerable tanto en la respuesta terapéutica como en el
desarrollo de RAM, y evidentemente en nuestro país, el hábito prescriptor de los
médicos, los hábitos culturales y sociales de los pacientes y nuestra realidad
económica país pueden ser muy diferentes e influir notoriamente en estos dos
factores.
¿Por qué es necesario realizar fármaco-vigilancia?
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¿Para qué realizar la farmacovigilancia?
El objetivo principal de la farmacovigilancia es la detección
de RAM tipo B severas en forma precoz, de forma de evitar
desastres como el de la talidomid
También la detección de interacciones desconocidas por no
existir información acerca de uso conjunto con otros
medicamentos en la fase de pre marketing.
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¿Para qué realizar la farmacovigilancia?
Además se puede detectar un aumento en la frecuencia de RAM
conocidas motivándonos a estudiar la causa que puede estar en una
susceptibilidad aumentada determinada genéticamente o en alguna
circunstancia implique un problema en la calidad de un producto.
Otro beneficio que aporta el mantener una vigilancia estrecha de las
RAM es que permite identificar y evaluar factores de riesgo para el
desarrollo de determinadas reacciones adversas, lo que finalmente
lleva a contribuir a un uso racional y seguro de los medicamentos.
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Realidad Chilena
En Chile el “Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia”
CENIMEF, fue creado por resolución Nº 1093 de 1 de octubre de 1993 del ISP.
Inició la extensión a provincias en 1998, con un lento pero sostenido aumento en el
número de reportes, lo que es concordante con la experiencia internacional, de que una
vez implementados los Programas Nacionales,
Es necesario un trabajo incesante de difusión y motivación con los profesionales de la
salud, y también incorporar estos contenidos en la enseñanza de pregrado para obtener
generaciones de profesionales que incorporen la notificación en su práctica diaria.
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Número de reacciones adversas notificadas entre enero 1995 y diciembre de
2001, CENIMEF -Chile.
63 77 80
187 190
429
771
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
63 77 80
187 190
429
771
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
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RAM notificadas entre 1995 y 2000 al Programa Nacional de Farmacovigilancia del ISP, según sistema afectado
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¿Cómo participar?
Notificando las sospechas de reacción adversa al Centro Nacional de Información de
Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF) que funciona en el ISP,
Se puede contactar vía teléfono (56-2) 239 8769 o fax (56-2) 239 8760, o enviando el
formulario tipo por correo que tiene pre-franqueo y por lo tanto es gratuito para el
notificador.
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¿Qué debemos notificar?
Idealmente en una primera etapa y como desconocemos nuestra realidad
local, debiéramos notificar toda sospecha de RAM, considerando lo limitado
del recurso humano en salud.
Consideramos notificaciones de interés especial todo efecto adverso
observado en medicamentos de reciente introducción al mercado (se
considera reciente para estos fines los primeros 8 años de comercialización).
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Notificaciones de interés especial
Efectos observados en medicamentos de reciente introducción al mercado
Todas las sospechas de RAM graves que sean mortales o que pongan en peligro la vida
Provoquen ingreso hospitalario o prolonguen la estadía
Originen baja laboral o escolar
Presenten secuelas o malformaciones
Los aumentos de frecuencia de un efecto en particular
Las RAM que tengan un valor científico o educativo
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Bibliografía
Florez J 3ra. ed. Farmacología humana. Barcelona: MASSON S.A.;1997:155 -164.
Farmacovigilancia en Chile y el mundo, Rev. chil. infectol. v.19 supl.1 Santiago
2002
El Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia –
CENIMEF, http://www.ispch.cl/ctrl/cenimef/cenimef.html