FACTORES FISIOLÓGICOS
• EDAD
• SEXO
• PESO CORPORAL
• PATRÓN GENETICO
• NUTRICIÓN
• RITMOS CIRCADIANOS
• EMBARAZO
• HÁBITOS– DIETÉTICOS
– INGESTA DE ALCOHOL
– TABACO
EDAD
Ancianos• Absorción:
– Disminuye la secreción gástrica
– Se enlentece la motilidad gastrointestinal
– Disminuye el flujo arterial → elevación del pH gástrico → menor absorción
• Distribución:– Aumenta grasa corporal, disminuye la cantidad de agua → volumen de
distribución de fármacos liposolubles aumenta, y el de los hidrosolubles disminuye
• Metabolismo:– Disminuye la capacidad enzimática del hígado
• Eliminación:– Deterioro de la función renal
– Menor eliminación de fármacos hidrosolubles
Infancia
• Absorción:
– pH gástrico más básico
• Fármacos lábiles en medio ácido, mejor absorción
• Fármacos lábiles en medio básico, peor absorción
– Vaciamiento gástrico alargado → retraso en la absorción
• Distribución:
– Bajas concentraciones de albúmina y α-glicoproteína → aumento fracción libre de fármaco
• Metabolismo:
– Capacidad metabólica es superior → dosis mayores e intervalos más cortos
• Eliminación:
– Función renal algo inmadura
SEXO
• Hombre
– Mayor capacidad de
metabolización
– Menos grasa corporal
• Mujer
– Estradiol puede
interaccionar con
fármacos y afectar a
su metabolismo
PATRÓN GENÉTICO
Conceptos clave en farmacología
genética:
• Farmacogenética
• Farmacogenómica
• Farmacoantropología
• Idiosincrasia
• Polimorfismos genéticos, consecuencia de
un control monogénico del metabolismo
de los fármacos:
– acetilación de la isoniazida
– oxidación de la debrisoquina
– oxidación de la mefenitoína
Acetilación de la Isoniazida
• La isoniazida se elimina principalmente por N-acetilación hepática mediante la enzima N-acetiltransferasa NAT2
• Afecta diversas sulfamidas:– Hidralazina
– Procainamida
– Dapsona
– Clonazepam
– Nitrazepam
– Aminoglutetimida
– Cafeína
• El marcador del fenotipo es la isoniazida, aunque también se utilizan la sulfapiridina y la cafeína
Hidroxilación de la debrisoquina
• La debrisoquina se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo P-450 CYP2D6
• Reduce la formación de metabolitos activos de la encainida y de la codeína
• Aumenta la formación de metabolitos activos de la amitriptilina y tioridazina
• El marcador del fenotipo es la debrisoquina, aunque también pueden utilizarse el dextrometorfano, la esparteína y ladesimipramina
Hidroxilación de la mefenitoína
• La mefenitoína se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo P-450 CYP2C19
• La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva
• Afecta– Diazepam
– Nordiazepam
– Omeprazol
– Antidepresivos
– Proguanilo
• El marcador del fenotipo es la mefenitoína, aunque también se utiliza el omeprazol
NUTRICIÓN• Absorción
– Influyen en vaciado gástrico, motilidad y secreciones gastrointestinales, afectando a la absorción del fármaco
• Distribución– unidos a albúmina plasmática
– Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina plasmática.
• Metabolización– La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimáticos que utilizan los fármacos en su
metabolismo
– El incremento de proteínas, aumenta el contenido de citocromo P450, mientras que la dieta rica en hidratos de carbono lo reduce
– Verduras crucíferas (berza, repollo) aumentan el metabolismo
– Las metilxantinas (cafeína, té, café, colas o chocolate) también modifican algunos procesos metabólicos.
• Excreción– Dieta modifica pH orina → modifica la excreción renal del fármaco
– Dieta hipoproteica reduce excreción renal de fármacos
RITMOS CIRCADIANOS
• Pueden existir diferencias de hasta el 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis.Se han descrito cambios circadianos para:
– Ampicilina
– Crabamazepina
– Corticoides
– Ciclosporina
– Digoxina,
– Indometazina
– Litio
– Teofilina
– Valproato sódico
• Cronocinética: cambios farmacocinéticos predecibles y dependientes del tiempo. (Ciclosporina)
• Cronoestesia: cambios cíclicos en la sensibilidad de los receptores. (Sensibilidad de la piel a la histamina, mayor sensibilidad nocturna del árbol bronquial a estimulantes adrenérgicos, mayor potencia del ácido acetilsalicílico por las mañanas que por las noches...)
EMBARAZO
• Volumen de distribución y aclaramientos renal y hepático aumentados.
• Cambios farmacocinéticos– Absorción:
• Fármacos por vía oral apenas afectado (excepto vómitos y el reflujo gastroesofágico habituales).
• Fármacos inhalatorios (como los anestésicos) está aumentada por incremento del volumen corriente, volumen minuto y flujo sanguíneo pulmonar.
• Absorción intramuscular aumentada por vasodilatación y aumento de gasto cardíaco
– Distribución: Aumenta el agua corporal total. Disminución de la concentración de proteínas plasmáticas
– Excreción: incremento de aclaramiento de los fármacos que se excretan por los riñones
– Metabolismo:• Aumenta el metabolismo de fármacos dependientes de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9
• Disminuye el metabolismo de fármacos mediado por CYP1E1 y CYP2C19
• Cambios farmacodinámicos: disminuye la acción de la heparina y mayor sensibilidad a tetraciclinas, eritromicina e insulina
HÁBITOS
• Dieta:– Dietas hiperproteicas aumentan metabolismo oxidativo
– Dietas hipercalóricas suelen disminuírlo
• Tabaco: Reduce el efecto sedante de las benzodiacepinas, el efecto antihipertensivo de los bloqueadores beta o el efecto analgésico de los opioides
• Alcohol: Dos mecanismos:– Interacción en los procesos de metabolismo (alcohol inductor enzimático):
• Consumo agudo:competencia por sistemas enzimáticos prolongando la vida media del fármaco
• Consumo habitual: biotransformación de fármacos por estimular el sistema microsomal hepático
• Consumo crónico: deterioro hepático → disminución de metabolización de fármacos
– Potenciación de efecto depresor del SNC del alcohol y fármacos que actúan a este nivel
FACTORES PATOLÓGICOS
• ENFERMEDADES RENALES
• ENFERMEDADES CARDIACAS
• ENFERMEDADES HEPÁTICAS
• OTRAS PATOLOGÍAS
ENFERMEDAD RENAL• Cambios farmacocinéticos
– Absorción: no suele estar afectada (excepto edemas, vómitos o diarreas)
– Distribución: acidosis, alteraciones funcionales de la albúmina, aumento de los competidores... → aumento de concentración de este en forma libre
– Metabolismo: mermado debido a acumulación de sustancias que inhiben metabolismo hepático
– Excreción: afectación de fármacos eliminados por orina de forma inalterada (aminoglucósidos)
• Nefrotoxicidad de los fármacos– Lesiones que afectan a glomérulo, túbulo, intersticio y vasos
• Factores farmacodinámicos– Aumentada sensibilidad del SNC a opioides y sedantes
– Aumenta sensibilidad nefrotóxica
– Acción de anticoagulantes modificada
– Aumenta el riesgo de acidosis, hipoglucemia por sulfonilureas y hiperpotasemia por diuréticos ahorradores de potasio
– Potenciación de antihipertensivos
– Diuréticos pierden eficacia
• Criterios de utilización de los fármacos en el enfermo renal– Necesidad del tratamiento
– Selección del fármaco más apropiado
– Riesgo de acumulación y nefrotoxicidad
– Atención a combinación de fármacos
• Ajuste de la dosis de los fármacos en la insuficiencia renal– Aumento del intervalo de administración
– Reducción de la dosis manteniendo el intervalo de administración
– En antibióticos se reduce la dosis y se aumenta el intervalo de administración.
• Vías de administración– Preferible utilizar la vía parenteral
• Fármacos en la diálisis– Aumenta eliminación de los fármacos → la concentración plasmática
puede bajar excesivamente
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR• Reducción del flujo sanguíneo → disminuye volumen de distribución y aclaramiento → reducir dosis
• Arritmias, hipotensión, reducción de contractilidad cardiaca…
• Factores farmacocinéticos– Absorción: Disminución del flujo sanguíneo → reducción de velocidad de absorción
– Distribución
• Aumento del tono simpático → reducción de flujo sanguíneo de la piel
• Reducción de la distribución → niveles séricos demasiado altos, que pueden llegar a ser tóxicos para el SNC o el miocardio
– Metabolismo hepático
• Reducido en fármacos dependientes del flujo sanguíneo
• Disminución del aclaramiento por afectación de metabolismo y excreción → acumulación de fármacos → efectos tóxicos
– Excreción: disminuida por reducción del gasto cardíaco
• Factores farmacodinámicos: Aumentada la acción arritmogénica de digitálicos y el riesgo de sufrir arritmias o hemorragias.
• La administración de algunos fármacos puede provocar la aparición de nuevas patologías cardiovasculares
– Alteraciones del ritmo y la frecuencia
– Insuficiencia cardiaca
– Hipotensión
– Angina de pecho e infarto
ENFERMEDAD HEPÁTICA• Farmacocinética
– Absorción
• Aumenta la biodisponibilidad de fármacos por vía oral por disminución de metabolismo de primer paso (morfina, meperidina, metoprolol, verapamilo, labetabol…)
– Distribución
• Disminución de grasa → reduce volumen de distribución de fármacos liposolubles
• Aumento del líquido corporal → aumenta volumen de distribución de fármacos hidrosolubles
• Hipoproteinemia, por disminución de síntesis de proteínas plasmáticas,
• Hipoalbuminemia, → aumenta la proporción de fármaco libre
• Hiperbilirrubinemia (compite con la albúmina)
• Disminución de α1-glucoproteína ácida → disminuye la unión a proteínas del plasma
– Metabolismo y excreción
• Disminución del metabolismo de los fármacos → aumentan sus efectos
• Disminuye metabolismo de profármacos → disminuye su efecto
• Disminución del metabolismo extrahepático → disminuye la eliminación a través de los riñones
• Farmacodinámica
– Mayor efecto de los depresores del SNC (opiáceos como la morfina, barbitúricos, benzodiacepinas…) y IMAO (Inhibidores de la monoaminooxidasa), amitriptilina… al aumentar su paso a través de la BHE
– Aumento de sensibilidad a anticoagulantes orales
– Disminución del efecto de ciertos diuréticos
– Disminución del efecto de la vitamina D
– Síndrome hepatorrenal inducido por los AINEs (antiinflamatorios no esteroideos)
– Hepatotoxicidad del paracetamol
– Fármacos hepatotóxicos: halotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, AINEs, antituberculosos...
OTRAS PATOLOGÍAS
• OBESIDAD– Aumento de gasto cardíaco, volumen sanguíneo, de
masa de varios órganos, de masa adiposa…
– Modificación en proteínas de transporte
– Influye en la distribución del fármaco dependiendo de su liposolubilidad
– Volumen de distribución para fármacos poco liposolubles: intermedio
– Volumen de distribución para fármacos muy liposolubles: aumentado
– Excreción renal de aminoglucósidos, prednisolona y procainamida aumentada
Bibliografía
• “Farmacología Humana” (Jesús Flórez)
• “Tratado de medicina farmacéutica” (Moreno, Hernández)
• “Manual de farmacia clínica y Atención farmacéutica” (Joaquín Herrera)
• http://www.sefap.org/revista/pdf/3.2.5.pdf
• http://www.easp.es/web/documentos/MBTA/00001174documento.pdf
• http://www.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/tema19-20-21/ancianos3.htm
• http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/drug_absorption_distribution