Download - Expo Fisio Glucogenesis
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
1/32
Gluconeognesis
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
2/32
Importancia biolgica Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa:
Cerebro: depende de glucosa como combustible primarioEritrocito: utiliza glucosa como nico combustible
Consumo glucosa
Cerebro: 120 g/diaOrganismo: 160 g/dia
Reservas de glucosa
Liquidos corporales: 20 gGlucgeno: 160 g
Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir lasnecesidades de un da!!!: perodos ms largos de ayuno implican lanecesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa
GLUCONEOGENESIS: sntesis de glucosa a partir de precursores que nosean hidratos de carbono: LACTATO: msculo esqueltico activo cuando
Glicolisis > fosforilacin oxidativaAMINOACIDOS: degradacin de protenas de la dieta o
protenas de msculo esqueltico. GLICEROL: hidrlisis triacilglicridos en clulas adiposas.
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
3/32
GLUCONEOGENESIS:
sntesis de glucosa a partir de piruvato.
Los precursores gluconeognicos se convierten a
piruvato, o bien entran en la ruta por conversin aoxalacetato o dihidroxiacetona fosfato
Cualquier metabolito que pueda ser convertido apiruvato u oxalacetato puede ser un precursor de
glucosa
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
4/32
Lactato como precursor gluconeognico
Durante ejercicio fsico vigoroso, cuando se contrae el msculo esqueltico:
NADH es regenerado a NAD+ por
LACTATO DESHIDROGENASA>Glicolisis Ciclo del cido ctrico
Regeneracin a NAD+ porel metabolismo aerobio(Ciclo del cido ctrico +cadena transporte)
Formacin de
NADH por laGlicolisis >
Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevoen piruvato para poder ser metabolizado: es reconvertido a piruvato en el hgado
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
5/32
Glicerol como
precursorgluconeognico
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
6/32
Aminocidosprecursoresde glucosa
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
7/32
Localizacin tisular
Hgado (90%) y rin (10%)son los rganos donde tienelugar principalmente lagluconeognesis
En Cerebro, msculo esqueltico ymsculo cardaco tiene lugar muypoca gluconeognesis
CEREBRO
MUSCULO ESQUELETICOMUSCULO CARDIACO
GLUCOSA ENSANGRE
GLUCONEOGENESISHIGADO/RION
La gluconeognesis en hgado y rin ayuda a mantener el nivel deglucosa necesario en sangre para que cerebro y msculos puedan extraer
la suficiente glucosa para atender a sus demandas energticas
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
8/32
GLICOLISIS: Glucosa Piruvato
GLUCONEOGENESIS: Piruvato Glucosa Sin embargo, la gluconeognesis no es el proceso inverso de laglicolisis
Razon termodinmica: 3 reacciones de la glicolisis estan muy
desplazadas del equilibrio, practicamente irreversiblesHexoquinasa
Glucosa + ATP Glucosa-6-fosfato + ADP + Pi + 2H+ G= -8 Kcal/mol
fosfofructoquinasaFructosa-6-fosfato + ATP Fructosa-1,6-bifosfato + ADP G= -5,3 Kcal/mol
Piruvato quinasaFosfoenolpiruvato + ADP Piruvato + ATP G= -4 Kcal/mol
En la gluconeognesis estas reacciones son sustituidas porreacciones nuevas:
Formacin de Fosfoenolpiruvato:
Piruvato carboxilasaPiruvato + CO2 + ATP + H2O Oxalacetato + ADP + Pi + 2H+
Fosdoenolpiruvato carboxiquinasaOxalacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2
Formacin de Fructosa-6-fosfato:
Fructosa 1,6 BifosfatasaFructosa-1,6-Bifosfato + H2O Fructosa-6-fosfato + Pi
Formacin de Glucosa:
Glucosa 6-fosfatasaGlucosa-6-fosfato + H2O Glucosa + Pi
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
9/32
Glicolisis Glu
coneognesis
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
10/32
Conversin de Piruvato en fosfoenolpiruvato Se realiza en dos pasos:
a) Carboxilacin del piruvato,consumiendo ATP
b) Descarboxilacin y fosforilacin deloxalacetato, consumiendo GTP
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
11/32
Se realiza en la matriz mitocondrial.
a) Carboxilacin del piruvato
Catalizado porPIRUVATO CARBOXILASA: Estructura:
Region N-terminal 300-350 aa : Dominio de captacin de ATPRegin C-terminal: dominio de unin de Biotina
BIOTINA:transportador de CO2 activado.Unida al enzima por unacadena larga y flexible.
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
12/32
Mecanismo de la Piruvato carboxilasa
Mecanismo de tres etapas:1. Activacin del CO2
2. Unin del CO2 activado a la biotina
3. Paso del CO2 desde biotina al piruvato. El brazounido a biotina permite el transporte del CO2
entre los dos centros activos del enzima.
La presencia de Acetil CoA: control fisiolgico
-carga energtica alta: oxalacetato glucosa-carga energtica baja: oxalacetato ciclo del cidocitrico
La etapa de carboxilacin de biotina depende de la uninprevia de Acetil CoA: ACTIVACION ALOSTERICA
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
13/32
Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras queel resto de enzimas de la gluconognesis son citoslicos: Sedebe transportarel oxalacetato producido fuera de lamitocondria:
1. Oxalacetato es reducido a malato por una malato
deshidrogenasa mitocondrial ligada a NADH2. Malato es transportado al citosol por el sistema
lanzadera malato-aspartato3. Una vez en el citosol, el malato es reoxidado a
oxalacetato por una malato deshidrogenasa citoslica
ligada a NAD+
Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultaneamente porFOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEPcarboxiquinasa). La hidrlisis del GTP y liberacin de CO2
desplazan al reaccin hacia la formacin de PEP.
B) Transporte de Oxalacetato al citosol y conversin afosfoenolpiruvato
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
14/32
Mecanismo de laFOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
15/32
Conversin de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato
Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato es metabolizado por los enzimas de laglicolisis pero en sentido inverso (reacciones en equilibrio).
El siguiente paso irreversible es la hidrlisis de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato y Pi:
Catalizado porFRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima alostrico.Requiere Mg2+.Inhibido por AMP, fructosa 2,6-bifosfatoactivado por ATP, citrato
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
16/32
Formacin de Glucosa La Fructosa-6-fosfato formada se convierte rpidamente en Glucosa-6-fosfato
En la mayora de tejidos: Glucosa-6-fosfato Sntesis de glucgeno
Razn principal: Glucosa-6-fosfato NO DIFUNDE fuera de la clula,mientras que glucosa si
El mantenimiento de la glucosa dentro de la clula se realiza por dos sistemas:
Regulacin de la glucosa-6-fosfatasa:
Glucosa-6-fosfatasa solo se encuentra presente en tejidos cuya funcin
sea mantener los niveles de glucosa en sangre: HIGADO y en menorgrado RION
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
17/32
Formacin de Glucosa
Glucosa no es sintetizada en el citosol.
Glucosa-6-fosfato es transportada allumen del retculo endoplasmtico, enhidrolizada por Glucosa-6-fosfatasa
unida a la membrana. Vesiculas del RE difunden, liberandoglucosa a la sangre al fusionarse conla membrana plasmtica
Glucosa-6-fosfatasa precisa de la presencia de una protena estabilizadora que uneCa2+ (SP). Es necesaria tambin la utilizacin de transportadores especficos de glucosa-6-fosfato (T1), asi como de Pi (T2) y glucosa (T3)
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
18/32
Balance global de la gluconeognesis
La estequiometra de la gluconeognesis es:
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+
G= -9 Kcal/mol
mientras que la reaccin inversa de la glucolisis seria :
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ + 2H+
G= 20 Kcal/mol
El coste extra de la gluconeognesis es de 4 molculas de alto potencial de
transferencia de grupos fosforilo (2 ATP y 2 GTP): Se usa la energia del ATPy GTP para convertir una reaccin energticamente desfavorable como es lareaccin inversa de la glicolisis (G= 20 Kcal/mol) en una reaccinenergticamente favorable (G= -9 Kcal/mol)
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
19/32
Regulacin de la Gluconeognesis / Glicolisis
Gluconeognesis y glicolisis estan coordinadas: una de las vias esta relativamente inactivay la otra funciona a velocidad elevada
Razn: ambas rutas son altamente exergnicas y podran estar funcionando al mismotiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 GTP por cada ciclo de reaccin.
Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas caractersticos decada ruta estn controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activassimultaneamente:
-Velocidad de la glicolisis: controlada porconcentracin de glucosa
-Velocidad de la gluconeognesis: controlada porconcentracin de lactato yotros precursores
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
20/32
Regulacin de la
Gluconeognesis /Glicolisis
R l i d l i
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
21/32
Regulacin de la conversinfructosa-6-fosfato/fructosa 1,6 bifosfato
Nivel elevado de AMP: carga energtica baja, necesidad de sntesis de ATP GLICOLISIS
Nivel bajo de AMP/citrato: carga energtica alta, desconexin de la glicolisis GLUCONEOGENESIS
Ambos enzimas son regulados en el hgado por los niveles de la molcula seal Fructosa-2,6-bifosfato cuyos niveles son:
- Bajos en ayuno- Altos en alimentacin
Debido a efectos antagonistas entre insulina/glucagonEn ayuno, se activa la gluconeognesis en hgado para suministrar los niveles de glucosaen sangre necesarios para cerebro, y msculo.
Fructosa 2,6 bifosfato
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
22/32
Fructosa-2,6-bifosfato:activador alosterico de la fosfofructoquinasaInhibidor alostrico de fructosa-1,6-bifosfatasa
Una concentracin alta de Fructosa-2,6-bifosfato estimula la glicolisisUna concentracin baja de Fructosa-2,6-bifosfato :estimula la gluconeognesis
La concentracin de Fructosa-2,6-bifostato en la clula depende del balance entre
su sntesis (catalizada por fosfofructoquinasa-2 PFK-2) y su degradacin (catalizadapor fructosa bifosfatasa-2 FBPasa-2)
,
Las dos actividades enzimticasforman parte de un enzima
bifuncional y estn controladaspor fosforilacin/defosforilacin
Regulacin de la conversin
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
23/32
Regulacin de la conversinfosfoenolpiruvato/piruvato
carga energtica alta o niveles de precursores de glucosa altos:
Glicolisis Gluconeognesis
R l i d l Gl i / Gli li i
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
24/32
Regulacin de la Gluconeognesis / Glicolisis
Las cantidades de los enzimas clave de glicolisis y gluconeognesis tambin estn
reguladas: control de su expresin gnica
INSULINA: aumenta despus de la ingesta de alimentosEstimula expresin de :
FOSFOFRUCTOQUINASA
PIRUVATO QUINASAENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2
GLUCAGON: aumenta en ayunoInhibe expresin de :
FOSFOFRUCTOQUINASAPIRUVATO QUINASAENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2
Estimula expresin deFOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA
FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA
Este control sobre la expresin gnica es mucho mas lento (horas/das) que el controlalostrico (segundos/minutos)
Ci l d t t
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
25/32
Ciclos de sustrato
Una pareja de reacciones como:
Constituye un CICLO de SUSTRATO.
Ambas reacciones no son plenamente activas al mismo tiempo, PEROexperimentos de marcaje isotpico han demostrado que tampoco unareaccin esta COMPLETAMENTE desactivada cuando la otra es activa.
Por qu este gasto extra de ATP?. Dos posibles:
1) Mecanismo de generacin de calor:
en los musculos de vuelo del abejorro ambas enzimas estn activas, lo cualle permite mantener temperatura muscular de 30 C, incluso a temperaturaambiental de 10 C. En las abejas no ocurre esto, y no pueden volar atemperatura ambiente baja.
2) Mecanismo de control, de amplificacin de seal metablica:
R l i i l d t t
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
26/32
Regulacin por ciclos de sustrato
Supongamos una reaccin de A a
B, y que a la vez tiene lugar laconversin de B a A cada unacatalizada por un enzima a unadeterminada velocidad. Enprincipio esto puede verse como
poco eficiente, la produccin de Bes solo 10, frente a 100 queobtendramos sin reaccin reversa
Que ocurre si ahora interviene unefector alostrico que funcionaaumentando un 20% la conversinde A a B y disminuyendo otro 20%la conversin de B en A? Se
obtiene proporcionalmente masflujo de B que si solo hubieraestado activa la ruta de A a B
Flujo neto de B: 100 Flujo neto de B: 10
Flujo neto de B: 120( Ganancia 20%) Flujo neto de B: 48
(Ganancia 380%)
+ EfectorAlostrico
Estos ciclos consumen energa pero
son mejores a la hora de responderrpidamente a necesidades deproductos
+ Efector
Alostrico
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
27/32
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa
El lactato producido en msculo esqueltico activo y en eritocritos (carecen de mitocondrias)
es una FUENTE de ENERGIA para OTROS ORGANOS.
Durante ejercicio fsico vigoroso, cuando se contrae el msculo esqueltico:
NADH es regenerado a NAD+ por
LACTATO DESHIDROGENASA>Glicolisis Ciclo del cido ctrico
Regeneracin a NAD+ porel metabolismo aerobio
(Ciclo del cido ctrico +cadena transporte)
Formacin deNADH por la
Glicolisis >
Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevoen piruvato para poder ser metabolizado
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
28/32
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa
El lactato producido en msculo esqueltico activo permea a la sangre:
Este lactato puede
permear a celulas delhigado donde es de nuevooxidado a piruvato yconvertido a glucosa porgluconeognesis, que es
liberada al torrentesanguineo para que puedeser utilizada en msculo(CICLO DE CORI).
El lactato puede tambin permear a clulas del msculo cardaco donde es tambinoxidado a piruvato, pero pasando posteriormente al ciclo del cido ctrico y cadena detransporte electrnico para producir ATP.
Ci l d C i
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
29/32
Ciclo de Cori
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
30/32
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa
Ciclo glucosa-alanina :
(1) En msculo: Transaminacin de piruvato para produciralanina, que viaja al hgado por el torrente sanguneo(2) En higado: Transaminacin de alanina a piruvato quepasa a glucoconeognesis(3) La Glucosa producida se libera al torrente sanguineo
Este proceso ayuda amantener el balance denitrgeno (se transporta
NH4+ al hgado)
Coordinacin glicolisis/gluconeognesis en diferentes tejidos
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
31/32
Coordinacin glicolisis/gluconeognesis en diferentes tejidos
La ingestin de Alcohol inhibe la Gluconeognesis
-
8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis
32/32
La ingestin de Alcohol inhibe la Gluconeognesis
El etanol es oxidado principalmente en el hgado por la alcohol deshidrogenasa:
Alcoholdeshidrogenasa
CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH
Etanol Acetaldehido
Exceso de poder
reductor en el
citosolEste exceso de NADH en el citosol crea problemas para la gluconeognesisheptica:
Lactatodeshidrogenasa
Piruvato + NADH Lactato + NAD+
fuerza el equilibrio de la reaccin de lactato deshidrogenasa hacia
la formacin de lactato:
Malatodeshidrogenasa
Oxalacetato + NADH malato + NAD+
fuerza el equilibrio de la reaccin de malato deshidrogenasa(lanzadera aspartato-malato) hacia la formacin de malato
Es decir se consumen Piruvato y oxalacetato: inhibicin de la gluconeognesis