Genética del cáncer somáticoJosé Antonio López-GuerreroLaboratorio de Biología MolecularFundación Instituto Valenciano de Oncología
[email protected] @jalopezg70
Experto en Genética Médica
• El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
• Los retos de la medicina genómica: biomarcadores
• Cáncer de próstata
• Conclusiones
GUIÓN
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Primera causa de muerte en hombres, segunda en mujeres
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Incidencia del cáncer
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Incidencia del cáncer
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El cáncer es una enfermedad dependiente de la edad
Mortalidad del cáncer en España
[email protected] @jalopezg70
Mortalidad del cáncer en España
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No todos los tumores tienen el mismo pronóstico
[email protected] @jalopezg70Eur J Cancer, 2009
Predisposición genética
Riesgo familiar
Edad
Tabaco
Dieta
Ocupación
Agentes físicos y geológicos
Alcohol
Factores de riesgo modificables
El cáncer es una enfermedad multifactorial
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El cáncer es una enfermedad multifactorial
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El cáncer es una enfermedad multifactorial
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El cáncer es una enfermedad multifactorial
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
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mRNA
Hiperexpresión
Cantidadnormaldeproteína
Noproteína
Núcleo celular Alteración
Proteínatruncada
Proteínaconunamutaciónpuntual
Proteínasdefusión
El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
[email protected] @jalopezg70Vogelstein B, et al. Science 339, 1546 (2013)Lawrence MS, et al. Nature. 2013 July 11; 499(7457): 214–218.
El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
[email protected] @jalopezg70Hanahan D, et al. Cell. 2011;144:646-74
El cáncer es una enfermedad con defectos en sus genes
[email protected] @jalopezg70Hanahan D, et al. Cell. 2011;144:646-74
Hoshino A et al. Nature, 2015
Los retos de la medicina genómica: Biomarcadores
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Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Ovarall Survivall (1997)
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Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) (1998)
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Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) (2001)
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Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Ovarall Survivall (>2001)
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Molecular Biotypes
PanCancer Atlas
http://www.cell.com/pb-assets/consortium/pancanceratlas/pancani3/index.html
• >10.000 tumors from 33 different cancers.
• > 10 years of comprenhensivestudy
• 27 publications Cell
• > 300 million $
• > 150 researchers
• > 25 institutions in USA
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Molecular Biotypes
Hoadley KA et al. Cell 173, 291–304, April 5, 2018
• Unsupervised consensus clustering of tumor profilesfrom each of the 5 platforms, revealing from 10 to 25platform-specific molecular subsets within 10,000tumors, each showing significant compositionalheterogeneity based on classical tumor taxonomy.
• Cross-platform cluster relationships using COCA andemployed iCluster to integrate the multiplatformmolecular data simultaneously into a final 28-clustersolution.
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Molecular Biotypes
Hoadley KA et al. Cell 173, 291–304, April 5, 2018
1/3 of iClusters were mostlyhomogeneous for a single tumortype,
2/3 varying degrees ofheterogeneity. The mostdiverse group, C20:mixed(stromal/immune),contained a remarkable 25tumor types.
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Molecular Biotypes
Hoadley KA et al. Cell 173, 291–304, April 5, 2018
• Most of the heterogeneous iClusters contained tumor types thatfell within four major cell-of-origin, or organ system, patterns:pan-GI, pan-gyn, pan-squamous, and pan-kidney.
• Clinical utility: this multi-platform subclassification suggests thatthis new system might further improve the management of the1%–3%of all cancer patients newly diagnosed with cancer ofunknown primary (CUP).
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Molecular Biotypes
Hoadley KA et al. Cell 173, 291–304, April 5, 2018
• Immunerelated signaling features for bothC3:mesenchymal (immune) and C20:mixed(stromal/immune) tumors, suggesting that theymay share potential susceptibility toimmunotherapy: these iClusters were commonlyenriched for gene programs representing PD1,CTLA4, and GP2-T cell/B cell activation.
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Molecular Biotypes
Boom A, et al. Cell 173, April 5, 2018 © 2018
SnapShot: TCGA-Analyzed Tumors
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Clinical translation
Transl Cancer Res. 2015 June ; 4(3): 256–269. [email protected] @jalopezg70
Clinical translation
Transl Cancer Res. 2015 June ; 4(3): 256–269. [email protected] @jalopezg70
Clinical translationMolecular convergence across tissue types
• Malignancies appear to be divided into twobroad categories reflecting divergentoncogenic processes:
• Malignancies with high levels of somaticcopy number alterations were associatedwith early TP53 mutations (genomicinstability): ovarian carcinoma, squamouscell carcinoma, breast invasive ductal carcinoma, uterine serous carcinoma, uterine carcinosarcoma, and pleomorphicadult sarcomas.
• Mutation-driven malignancies include: clear cell renal cell carcinoma, glioblastoma, acute myeloid leukaemia, colorectaladenocarcinoma, and uterine non-serouscarcinomas.Cooper LAD, et al. J Pathol 2018; 244: 512–524
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Clinical translation• One of the hopes of TCGA and the PanCancer Initiative is to identify alterations present across multiple cancer
types that can be used to guide therapy.
• Some of these alterations represent potentially attractive therapeutic targets, such as mutant BRAF, EGFR, orARID1A.
• BRAF mutations have been found in multiple cancer types (melanoma, thyroid carcinoma, colorectaladenocarcinoma, as well as in a subset of pancreatic and lung adenocarcinomas).
Cooper LAD, et al. J Pathol 2018; 244: 512–524
Melanoma
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Clinical translation
TPC median PFS = 2.0 monthsMTA median PFS = 2.3 months TPC median PFS = 2.0 monthsMTA median PFS = 3.7 months
Lancel Oncol 2015;16:1324-34
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Clinical translation
Stockley et al. Genome Medicine (2016) 8:109
Genotype-matched clinical trials (n = 79) Genotype-unmatched clinical trials (n = 150)
Table S4. Factors associated with higher overall response rate by RECIST in
therapeutic clinical trials.
p-value
Trial matching by genotype (genotype-matched vs genotype-unmatched) 0.021
Gender (female vs male) 0.034
Trial Phase (I vs II/III) 0.058
Investigational Agent Class (Targeted Monotherapy vs other) 0.067
Age (≤58 vs >58) 0.217
Prior lines of systemic therapy (<3 vs ≥3) 0.391
Tumor Type (Gynecological vs other) 0.717
Genotyping Platform (MALDI-TOF MS vs other) 0.867
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Clinical translation
• 24 treatment arms• 35 patients/arm or up to 70 for frequent alterations• ORR (Radiological), PFS (16% minimum)
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To make an effective precision medicine:
• Knowledge (TCGA-PanCancer)
• Technological capability
• Clinical capability
• Biobanking
• Multidisciplinary approach
• Bioinformatic solutions
• Results interpretation
• Treatment options (according to molecular biotypes)-Clinical Trials-
Clinical translation
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Cáncer de próstata
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Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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1/6
Hombres serándiagnosticados de
cáncer de próstata enel transcurso de su vida
ALGUNOS
cánceres de póstatason agresivos y de
alto riesgo
LA MAYORÍA
De los cáneres de prostatatienen un
comportamientoindolente y son de bajo
riesgo
Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2014 Jan-Feb;64(1):9-29.
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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SOLO UN
3%
SE ENCUENTRAN EN RIESGO DE PROGRESIÓN Y MUERTE
DE LOS HOMBRES RECIBE
TRATAMIENTO INMEDIATO90%
El color gris representa el 10% de los pacientes que reciben VigilanciaActiva
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
[email protected] @jalopezg70Higano C et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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“Necesitamos desesperadamente la capacidadde predecir qué paciente tiene un cáncerlocalizado que va a metastatizar y causar
sufrimiento y la muerte, y qué paciente tiene un cáncer destinado a permanecer en la próstata
para el resto de su vida”
-Otis W. Brawley, MDChief Medical Officer
American Cancer Society
Graff St. JNCI J Natl Cancer Inst (2009) 101 (19): 1293.
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
[email protected] @jalopezg70TCGA Network.Cell. 2015;163(4):1011-25.
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Identification ofmolecularbiotypes ofprostatecancer asbasesofaPrecisionMedicine PROMETEO2016/103
• Structural biochemestry• RMN• Metabolomics
• Organic chemistry• Nanomedicine• Cellular Biology• Invivomodels
• Genetics• Molecularbiology• Cellular biology• Biobanking
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
[email protected] @jalopezg70Casanova-Salas I, et al. J Urol. 2014 Jul;192(1):252-9.
p<0.00001
Gleason 6+ miR-182
Gleason 6+ miR-182
Gleason 7+ miR-182
Gleason 7+ miR-182
Gleason > 7+ miR-182
Gleason > 7+ miR-182
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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!
Self-amplifiedphotonicbiosensing platformformicroRNA-basedearlydiagnosisofdiseases(SAPHELY)
!
https://saphely.eu/
!
!
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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!
Self-amplifiedphotonicbiosensing platformformicroRNA-basedearlydiagnosisofdiseases(SAPHELY)
Tumor type miRNA panel
Breast miR-21; miR-155; and miR-205
Lung miR-21; miR-429; miR-205; miR-200b; miR-203; miR-125b and miR-34b
Prostate miR-21; miR-141; miR-375; miR-125b; miR-222; and miR-182.
Colon miR-21; miR-92a; miR-29a; miR-210; miR-221; miR-200c and miR-155
All (Housekeeping) miR-1228 , U6snRNA and miR-16
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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!
Self-amplifiedphotonicbiosensing platformformicroRNA-basedearlydiagnosisofdiseases(SAPHELY)
Model: AUC = 0.934; 95%IC (0.868;1.000); p<0.0001
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
[email protected] @jalopezg70Pérez-Rambla C et al. Metabolomics (2017) 13:52
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
[email protected] @jalopezg70Nature Genetics VOLUME 44 | NUMBER 6 | JUNE 2012
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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TMPRSS2-ERGisrelatedwith
AR IGF1R
PreviousdatainPCapa ents(retrospec vecohortIVO)
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Unidad mixta de investigación en CáncerIVO-CIPF
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Unidad mixta de investigación en CáncerIVO-CIPF
Figure 6: Schematic representation of the
nanoconjugate to be synthesized in this
proposal.
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Hombres diagnosticados de CaP antes de los 65 años (1.2%)
CPRCm (12.7%)
Otros genes además de BRCA2: BRCA1, FANCA, ATM, CHEK2,
PALB2,HDAC2,MLH3, ERCC3, MRE11 y NBN (33%).
Probabilidad de encontrar una mutación de BRCA2 en línea germinal
Modena A et al Tar Oncol 2016
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Genes HRR
1. QuimioterapiaInduce lesiones en el ADN
2. Activación de PARP1Reparación del ADN mediante BER
3. Inhibición de PARP1Desactiva BER
4. Colapso de la horquilla de replicaciónRotura del ADNds
Supervivencia celular Muerte celular
PARP inhibitor
PARP1
PARP1
PARP1
Cáncer de próstata: Biotipos moleculares
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Conclusiones
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Cada tumor es único
• Biotipos tumorales• Diferentes vías de
señalización
• Molecularmente compleja
• Importancia de la interacción
tumor/estroma/individuo/ ambiente
El cáncer es un
conjunto de múltiples
enfermedades
La integración eficiente
de la medicina
genómica en el
contexto clínico exige
una validación robusta
Cáncer de próstata
Traslación
• Abordaje multidisciplinar• Laboratorios acreditados
• Análisis de coste efectividad
Papel de los biomarcadores.
Cambio de paradigma
• El CaP es una enfermedad muy heterogénea (7 subtipos)
• Las características moleculares
del CaP lo convierten en una
fuente valida de biomarcadores.
• Existen alternativas al tratamiento con
hormonoterapia y
quimioterapia.
Agradecimientos
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ServiceofUrologyJoséRubio-BrionesJuanCasanovaJoseDominguezEscrigMiguelRamirezBackhausInmaculadaIborraEduardoSolsonaNarbón
ServiceofPathologyAnaCalatrava
LaboratoryofClinicalBiochemistryBlancaOrtizEduardoAznar
JaumeFerrerLorenaPeiróPilarSorianoElisaAlonso
AuroraAstudillo
JacoboMartínezAnaMolinaVicentBallesterLolaSalas
LaboratoryofMolecularBiologyAntonioFernández-SerraIreneCasanova-SalasLuisRubioZaidaGarcía-CasadoMaríaGarcíaTaniaMazcuñánNuriaLópez
AntonioPinedaMª JesúsVicentLeonorPuchadesJoquin Dopazo
KatiaScotlandiCaterinaMancarella
PI061619
PI101206
FI11/00505