Experiencia Con El Uso De Erlotinib En Pacientes Con Cáncer De Pulmón De Células No Pequeñas
En El Instituto Oncológico Nacional
Asesor Dr. Erik A. Araúz
Trabajo de primer año Dra. Angela Cabreja
Colaboradores
Lic. Marianella ArrunateguiTec. Tomás Cedeño
Paul Ehrlich
Drews et al. Nat Rev Drug Dis 2004;3:797-801
Incidencia de NSCLC en estadíos avanzados
• ~80% de cánceres de pulmón corresponden a histologías de células no pequeñas (NSCLC)
• La mayoría de los casos diagnosticados en estadíos avanzados (EC III y IV)
• Supervivencia global 14% (todos los estadíos)
ASCO NSCLC expert panel.JCO 1997;15: 2996-3018.American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. pp.1-60
LAG et al. SEER cancer statistics review 1975-2002
El descubrimiento del receptor de tirosin kinasa: blancos para terapia en cáncer
Nature Reviews Cancer Volume 4 May 2004
Mecanismos de acción de drogas Anti-EGFR en las células de cáncer.
EGFR Antagonists in Cancer Treatment N Engl J Med 2008;358:1160-74.
ISEL vs BR 21
Lancet 2005; 366: 1527–37
• Mutación somática en el dominio tirosina kinasa del gen de EGFR – Respuesta a gefitinib 8/9 pacientes
(P<0.001)– Sin respuesta a gefitinib 0/7
pacientes
N Engl J Med 2004;350:2129-39.
J Natl Cancer Inst 2005;97:339–46
Epidemiología Mutación EGFR
Gefitinib (IRESSA) en pacientes de origen asiático con NSCLC avanzado refractario: análisis de sub-
grupos del Estudio ISEL
ASIÁTICOS
Beneficio significativo en los sub-grupos con adenocarcinoma, no fumadores, mujeres, ECOG 2-3, refractarios a quimioterapia.
J Thorac Oncol. 2006;1: 847–855
BR.21: ¿podría el rash ser un signo positivo de beneficio clínico?
Correlación mantenida en análisis multivariable
Wacker et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913-21.
Previously untreated NSCLC
patients
(N = 1217)
Up to six 3-wk cycles
Gefitinib 250 mg/day PO(n = 609)
Paclitaxel 200 mg/m2 IV on Day 1 +Carboplatin AUC 5-6 mg/mL/min IV on Day 1
(n = 608)
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.
IPASS Study Design
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.
Hallazgos principales: Significancia de estado de la mutación en EGFR
• Significante interacción entre el tratamiento y estado en la mutación EGFR – En mutación del EGFR –subgrupo positivo, aumento significativo de PFS con gefitinib
(HR: 0.48; 95% CI: 0.36-0.64; P < .001)
– En mutación del EGFR –subgrupo negativo, disminución significativa de PFS con gefitinib (HR: 2.85; 95% CI: 2.05-3.98; P < .001)
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.
EGFR Mutation Positive
HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001)
Prob
abili
ty o
f PFS
Mos Since Randomization
GefitinibPaclitaxel/carboplatin
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 4 8 12 16 20 24
EGFR Mutation Negative
HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001)
Prob
abili
ty o
f PFS
Mos Since Randomization
Gefitinib
Paclitaxel/carboplatin
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 4 8 12 16 20 24
EventsGefitinib: 97 (73.5%)Pac/carbo: 111 (86.0%)
EventsGefitinib: 88 (96.7%) Pac/carbo: 70 (82.4%)
• Significantly higher quality of life improvements with gefitinib than paclitaxel/carboplatin
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.
Gefitinib o Quimioterapia para NSCLC con EGFR Mutado
North-East Japan Study Group
N= 230 NSCLC
MetastásicoQuimio - naive
Gefitinib 250 mg
Carbo/taxol por lo menos 3 ciclos
• Objetivo primario PFS• Objetivo
secundario OS, RR
N Engl J Med 2010;362:2380-8.
North-East Japan Study Group
10.8 m
5.4 m
HR, 0.30; 95% IC, 0.22 to 0.41; P<0.001
N Engl J Med 2010;362:2380-8.
Tasa de respuesta 73.7% gefitinib vs. 30.7% Quimioterapia P<0.001
95% de los pacientes que recibieron en primera línea carboplatino–paclitaxel fallaron en el cruce a terapia con gefitinib.
Diseño del estudio OPTIMAL
Objetivo primario• PFS
Objetivos secundarios• OS, ORR, TTP, duración de respuesta, seguridad, HRQoL
(FACT-L, LCSS), análisis exploratorio de biomarcadores
Erlotinib 150mg/day Quimio-naive Estadíos IIIB/IV NSCLC EGFR Act Mut+
(exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation)
ECOG PS 0–2 (n=165)
Gemcitabine (1,000 mg/m2 D1,8) Carboplatin (AUC5 D1)c/3 semanas, más de 4 ciclos
R
Act Mut+ = activating mutations; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale
1:1
Factores de estratificación Tipo de Mutación Histología Estado de tabaquismo
Eficaciaent Cada 6 semanas
Zou et al. Lancet Oncol 2011;12(8):735-42.
OPTIMAL PFS: actualización del análisis (ITT)
Zou et al. Lancet Oncol 2011;12(8):735-42.
Trial/Patient GroupEGFR Mut+,
n
Median PFS, Mos OS, Mos
GefitinibErlotinib
Chemo HR (95% CI) GefitinibErlotinib
Chemo
Selected by Clinical Factors
I-PASS[1,2] East Asian, light/nonsmoker, adeno
261 9.8 6.4 0.48 (0.36-0.64)
21.6 21.9
First-SIGNAL[3] Korean, nonsmoker, adeno
42 8.4 6.7 0.61 (0.31-1.22)
30.6 26.5
Selected by Molecular parameter
NEJ002[4] Japan, EGFR mutant
230 10.8 5.4 0.322 (0.236-0.438)
27.7 26.6
WJTOG3405[5] Japan, EGFR mutant
172 9.2 6.3 0.49 (0.34-0.71)
30.9 Not reached
OPTIMAL[6] China, EGFR mutant
154 13.7 4.6 0.164 Not reached Not reached
Spain Spain, EGFR mutant
217 14.0 27.0
1. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957. 2. Yang CH, et al. ESMO 2010. Abstract LBA2. 3. Lee JS, et al. WCLC2009. Abstract PRS 4. 4. Inoue A, et al. ASCO 2011. Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;12:121-128.
6. Zhou C, et al. ASCO 2011. Abstract 7520.
Inhibidor de tirosin kinasa EGFR vs. Quimioterapia como primera línea de tratamiento
Estudio Retrospectivo De Pacientes Con Cáncer De Pulmón De Células No Pequeñas (NSCLC ) Con
Evaluación Del Estado Mutacional Del Receptor Del Factor De Crecimiento Epidermal (EGFR) En El Instituto Oncológico De Panamá
Desde Enero 2010 A Marzo 2013.
Dr. Erik A. Araúz Dra. Angela Cabreja
Lic. Marianella ArrunateguiTec. Tomás Cedeño.
Objetivos Generales
Conocer las características clínicas y epidemiológicas
de los pacientes con cáncer de pulmón NSCLC con y sin
mutación de EGFR
Evaluar la epidemiología de la mutación de EGFR
Determinar la eficacia del Erlotinib en pacientes con y sin la mutación de EGFR
Distribución Según Sexo
Frecuencia Porcentaje
Mujer 64 51.2
Hombre 61 48.8
Total 125 100.0
Distribución Según Estadio Clínico
Frecuencia Porcentaje
IV 102 81.6
III B 8 6.4
IIIA 5 4.0
II 7 5.6
I 3 2.4
Total 125 100.0
Distribución Según Estado Funcional
ECOG Frecuencia Porcentaje Porcentaje Válido
0 7 5.6 6.4
1 83 66.4 75.5
2 14 11.2 12.7
3 6 4.8 5.5
Total 110 88.0 100.0
NE 15 12.0
125 100.0
Distribución Según Hábito De Tabaquismo
Hábito Frecuencia Porcentaje
No Fumador 65 52.0
Ex Fumador 36 28.8
Fumador Activo 21 16.8
Se Desconoce 3 2.4
Total 125 100.0
Distribución Según Histología
Histología Frecuencia Porcentaje
Adenocarcinoma 116 92.8
Adenoescamoso 2 1.6
Escamoso 2 1.6
NOS 3 2.4
Células Pequeñas 1 0.8
Carcinoma Neuroendocrino De Células Grandes
1 0.8
Total 125 100.0
Distribución Según La Mutación
Estado de Mutación
Frecuencia Porcentaje
Mutado 31 24.8
No Mutado 87 69.6
No Evaluable 7 5.6
Total 125 100.0
26.3
Distribución Según Tipo De Mutación
MutaciónSensible Frecuencia Porcentaje
Exon 19 18 58.0Exon 21 9 29.0
Compleja2
exon 21 L858 R + exon 20 S768I 6.6
Mutación Resistente
Frecuencia Porcentaje
Exon 20 1 3.2Exon 18 1 3.2
Total 31 100
Características clínico patológicas de los pacientes con mutación de EGFR
Sexo Frecuencia Porcentaje
Mujer 18 58.1
Hombre 13 41.9
TabaquismoNo Fumador 22 71.0
Ex Fumador 6 19.4
Fumador Activo 3 9.7
Histología
Adenocarcinoma 28 90.3
Escamoso 1 3.2
NOS 2 6.5
Respuestas A La Primera Línea En Pacientes Con La Mutación De EGFR
Primera Línea Número de Pacientes
Respuestas al Tratamiento N (%)
Erlotinib 23 ParcialEnfermedad estable Progresión No evaluado
12 (70.5)3 (17.6)2 (11.7)6
Quimioterapia * 5 Parcial Enfermedad estable ProgresiónNo evaluado
2 (50)02 (50)1
Total 28
*Carbo/Paclitaxel, Carbo /Pemetrexed , Pemetrexed , Cisplatino/Vinorelvina
Mediana De Supervivencia Libre De Progresión En Pacientes Con Mutación De EGFR En Primera Línea De Tratamiento
17.34 meses ( IC 95 % 8.5-26.2 )
PFS En Pacientes Con Mutación De EGFR Según Tipo Tratamiento De Primera Línea
QT 16.49 meses (IC 95 % 10.7-22.2)
2.99 meses (IC 95 % 0.96-3.1)
Sig.Log Rank (Mantel-Cox)
.811
Supervivencia Global De Pacientes Con La Mutación De EGR
26.4 meses (IC 95 % 4.2 -48.5)
Supervivencia Global
Mutado 26.4 meses (IC 95 % 4.2 -48.5)No Mutado 20.9 meses (IC 95 % 11.4-30.3 )
Sig.Log Rank (Mantel-Cox)
.696
Respuestas A Erlotinib En Pacientes EGFR No Mutados En Segunda O Mas Líneas
Respuesta Frecuencia (%)
Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión No evaluado
6 (35.3 )2 ( 11.8)9 (52.9)3…………..
•Retrospectivo •Limitación para el acceso a todos los expedientes (N=177)•Falta de consignación de datos relevantes (ej. respuestas radiológicas)
Limitaciones
Conclusiones
La mutación del EGFR tiene una prevalencia del 26.4 %
LA PFS de los pacientes con mutación del EGFR con Erlotinib en primera línea es 16.49 meses (superior a
los estudios fase III) y OS 26.4 meses
Erlotinib demostró actividad en pacientes no mutados en segundas o mas líneas de tratamiento