ESCUELA POLITÉCNICA NACIONAL
FACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA Y AGROINDUSTRIA
UTILIZACIÓN DE LA RADIACIÓN DE MICROONDA PARA LA SÍNTESIS DE 4 COMPUESTOS QUINOLÍNICOS
PROYECTO PREVIO A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE INGENIERA QUÍMICA
TATIANA SALOMÉ NOBOA GALLEGOS [email protected]
DIRECTOR: ING. FLORINELLA MUÑOZ BISESTI Ph. D. [email protected]
Quito, noviembre 2013
© Escuela Politécnica Nacional (2013) Reservados todos los derechos de reproducción
DECLARACIÓN
Yo Tatiana Salomé Noboa Gallegos, declaro que el trabajo aquí descrito es de mi
autoría; que no ha sido previamente presentado para ningún grado o calificación
profesional; y, que he (hemos) consultado las referencias bibliográficas que se
incluyen en este documento.
La Escuela Politécnica Nacional puede hacer uso de los derechos
correspondientes a este trabajo, según lo establecido por la Ley de Propiedad
Intelectual, por su Reglamento y por la normativa institucional vigente.
_________________________________ Tatiana Salomé Noboa Gallegos
CERTIFICACIÓN
Certifico que el presente trabajo fue desarrollado por Tatiana Salomé Noboa
Gallegos, bajo mi supervisión.
__________________________ Ing. Florinella Muñoz Bisesti Ph. D.
DIRECTOR DE PROYECTO
AGRADECIMIENTOS
A mis padres por todo su apoyo a lo largo de mi vida….
A la Ing. Florinella Muñoz Bisesti Ph. D. por todo su apoyo y confianza brindada
para la elaboración de este proyecto…
A mis hermanas mis mejores amigas….
A mis amigos viejos, amigos nuevos y amigos de toda la vida….
A mis tías que me han demostrado que no hay imposibles….
DEDICATORIA
A quien siempre ha estado a mi lado protegiéndome y siempre incondicional: Mi
Mamá
i
ÍNDICE DE CONTENIDOS
PÁGINA ABREVIATURAS xv GLOSARIO xvi RESUMEN xviii INTRODUCCIÓN xix 1. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 1 1.1. Compuestos quinolínicos 1
1.1.1. Estructura 1 1.1.2. Generalidades 1 1.1.3. Quinolina 2
1.1.3.1. Propiedades 3 1.1.3.2. Usos 3
1.1.4. Quinaldina 4 1.1.4.1. Propiedades 4 1.1.4.2. Usos 5
1.1.5. Ácido 2-fenilquinolin 4-carboxílico 5 1.1.5.1. Propiedades 6 1.1.5.2. Usos 6
1.1.6. 8-Hidroxiquinolina 6 1.1.6.1. Propiedades 7 1.1.6.2. Usos 7
1.2. Técnicas de síntesis de compuestos quinolínicos 8
1.2.1. Síntesis de Skraup 8 1.2.2. Síntesis de Doebner-Von Miller 9 1.2.3. Síntesis de Doebner 10 1.2.4. Hidroxilación heterocíclica 12
1.3. Síntesis orgánica de compuestos quinolínicos por microondas 13
1.3.1. Las microondas 13 1.3.2. Calentamiento por microondas 14 1.3.3. Las microondas y el calentamiento convencional 17 1.3.4. Ventajas de la radiación de microondas en las reacciones químicas 18 1.3.5. Estudios realizados acerca de la síntesis orgánica de compuestos
quinolínicos por microondas 19 1.4. Análisis por HPLC 20
1.4.1. Componentes de un sistema de HPLC 20 1.4.1.1. Sistemas de bombeo 20 1.4.1.2. Sistemas de inyección de muestra 21 1.4.1.3. Detectores 21 1.4.1.4. Columnas 21
ii
1.4.2. Tipos de HPLC 21 1.4.2.1. Cromatografía de fase normal 21 1.4.2.2. Cromatografía en fase reversa 22
1.4.3. Modos de elución en HPLC 22
2. PARTE EXPERIMENTAL 23 2.1. Materiales, reactivos y equipos 23
2.1.1. Materiales 23 2.1.2. Reactivos 23 2.1.3. Equipos 24
2.2. Caracterización del horno microondas 24 2.3. Caracterización de reactivos y productos por espectrofotometría UV-vis 26
2.3.1. Selección de los compuestos quinolínicos a sintetizar 26 2.3.2. Caracterización de reactivos y productos por espectrofotometría
UV-vis 27 2.4. Determinación de la metodología de síntesis por el método convencional 28
2.4.1. Determinación de las condiciones de operación para la síntesis por el método convencional 28
2.4.2. Determinación del diseño experimental para la síntesis por el método convencional 29
2.5. Determinación de la metodología de síntesis por radiación de microondas 30
2.5.1. Determinación de las condiciones de operación para la síntesis por radiación de microondas 30
2.5.2. Determinación de la utilidad del soporte sólido 31 2.5.3. Determinación de la mezcla reactiva para la síntesis de cada
compuesto quinolínico 32 2.5.4. Pruebas preliminares para la determinación de los límites de
operación de los factores del diseño experimental para la síntesis por microonda 33
2.5.5. Determinación del diseño experimental para la síntesis por radiación de microondas 33
2.6. Identificación y cuantificación por HPLC de los productos obtenidos 34
2.6.1. Preparación de muestras para el análisis por HPLC 34 2.6.2. Determinación de las condiciones para el análisis por HPLC 35 2.6.3. Identificación de los compuestos presentes en la mezcla reactiva de
cada reacción de síntesis 36 2.6.4. Construcción de las curvas de calibración para cada producto y
cuantificación de las muestras 37 2.6.5. Metodología para el análisis estadístico de datos 38
2.7. Análisis de costos 39
iii
2.7.1. Análisis de inversión 39 2.7.2. Análisis de costos directos e indirectos 39
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 41 3.1. Caracterización del horno microondas 41 3.2. Espectrofotometría UV-vis de reactivos y productos 42
3.2.1. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis de Quinolina 42
3.2.2. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis de Quinaldina 44
3.2.3. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis del Ácido 2-fenilquinolein 4-carboxílico 45
3.2.4. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis de 8-Hidroxiquinolina 46
3.3. Análisis HPLC de los productos obtenidos 47
3.3.1. Condiciones para el análisis por HPLC 47 3.3.2. Identificación de los compuestos presentes en la mezcla reactiva de
cada reacción de síntesis 49 3.3.3. Curvas de calibración de los productos 49
3.4. Resultados de la síntesis por radiación de microondas 51
3.4.1. Utilidad del soporte sólido 51 3.4.2. Pruebas preliminares y límites de operación para los factores del
diseño experimental 52 3.4.3. Diseño experimental para la síntesis por radiación de microondas 57
3.5. Síntesis por el método convencional 58 3.6. Resultados de las pruebas de síntesis de los compuestos quinolínicos 59
3.6.1. Síntesis de Quinolina 60 3.6.2. Síntesis de Quinaldina 63 3.6.3. Síntesis del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 68
3.7. Análisis de costos 75
3.7.1. Análisis de inversión 75 3.7.2. Análisis de costos directos e indirectos 76
4. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 81 4.1. Conclusiones 81 4.2. Recomendaciones 82 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 83
iv
ANEXOS 91
v
ÍNDICE DE TABLAS
PÁGINA Tabla 1.1. Principales propiedades físicas de la Quinolina 3 Tabla 1.2. Principales propiedades físicas de la Quinaldina 4 Tabla 1.3. Principales propiedades físicas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico 6 Tabla 1.4. Principales propiedades físicas de la 8-Hidroxiquinolina 7 Tabla 2.1. Concentración de las soluciones de reactivos y productos para el
análisis espectrofotométrico 27 Tabla 2.2. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por el
método convencional de los compuestos quinolínicos a 60 min de tiempo de calentamiento 30
Tabla 2.3. Mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina 32 Tabla 2.4. Composición de la mezcla reactiva para la síntesis de cada
compuesto quinolínico 32 Tabla 2.5. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por
microondas de los compuestos quinolínicos 34 Tabla 2.6. Factores de dilución para las muestras sintetizadas por el método
convencional 35 Tabla 2.7. Factores de dilución secundarios para las muestras sintetizadas
por microondas 35 Tabla 2.8. Combinaciones de fases móviles probadas para el análisis por
HPLC de cada compuesto quinolínico 36 Tabla 2.9. Concentración de las soluciones de los reactivos y productos
correspondientes a cada reacción de síntesis de los compuestos quinolínicos 37
Tabla 2.10. Rangos de concentración de las soluciones para la construcción
de las curvas de calibración 38 Tabla 2.11. Costos de equipos, insumos y reactivos 40 Tabla 3.1. Longitud de onda seleccionada para el análisis por HPLC de las
reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos 47
vi
Tabla 3.2. Condiciones de análisis de las mezclas reactivas de cada compuesto quinolínico por HPLC 48
Tabla 3.3. Tiempos de retención para cada uno de los reactivos y productos
que intervienen en las reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos 49
Tabla 3.4. CT de Quinolina a tiempos de irradiación variable y porcentaje
de catalizador de 25 % 52 Tabla 3.5. CT de Quinolina a porcentajes de catalizador variable y tiempo
de irradiación de 50 s 53 Tabla 3.6. CT de Quinaldina a tiempos de irradiación variable y porcentaje
de catalizador constante de 4 % 54 Tabla 3.7. CT de Quinaldina a porcentajes de catalizador variable y tiempo
de irradiación de 30 s 55 Tabla 3.8. CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a tiempos de
irradiación variable y la relación Anilina : Ácido pirúvico de (1:4) 56
Tabla 3.9. Límites de operación para los factores del diseño experimental
de la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos 57 Tabla 3.10. Niveles del diseño experimental para la síntesis por microondas
de los compuestos quinolínicos 58 Tabla 3.11. Niveles para el diseño experimental de la síntesis por el método
convencional de los compuestos quinolínicos, durante 60 min 59 Tabla 3.12. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinolina 60 Tabla 3.13. Análisis de varianza para la CT en la síntesis por microondas de
Quinolina 62 Tabla 3.14. Análisis de varianza para la VC en la síntesis por microondas de
Quinolina 63 Tabla 3.15. CT y VC para la síntesis por el método convencional de
Quinaldina para un tiempo de calentamiento de 60 min 64 Tabla 3.16. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinaldina 64 Tabla 3.17. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método
convencional de Quinaldina 65 Tabla 3.18. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de
Quinaldina 67
vii
Tabla 3.19. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de Quinaldina 68
Tabla 3.20. CT y VC para la síntesis por el método convencional de Ácido
2-fenilquinoleín 4-carboxílico para un tiempo de calentamiento de 60 min 68
Tabla 3.21. CT y VC para la síntesis por microondas de Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico 69 Tabla 3.22. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método
convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 70 Tabla 3.23. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 71 Tabla 3.24. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 73 Tabla 3.25. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto
quinolínico por microondas 73 Tabla 3.26. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto
quinolínico por el método convencional 74 Tabla 3.27. Análisis de inversión de los activos fijos necesarios para cada
método de síntesis 75 Tabla 3.28. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la
síntesis por el método convencional 76 Tabla 3.29. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la
síntesis por microondas 76 Tabla 3.30. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la
síntesis por microondas de Quinolina 77 Tabla 3.31. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la
síntesis convencional de Quinaldina 77 Tabla 3.32. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la
síntesis por microondas de Quinaldina 77 Tabla 3.33. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la
síntesis convencional de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 78 Tabla 3.34. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la
síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 78
viii
Tabla 3.35. Análisis de los costos por gramo de producto 80 Tabla A.II.1 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de
Quinolina para el tratamiento al 15% de catalizador 106 Tabla A.II.2 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de
Quinolina para el tratamiento al 20% de catalizador 107 Tabla A.II.3 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de
Quinolina para el tratamiento al 25% de catalizador 108 Tabla A.II.4 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de
Quinaldina para el tratamiento al 2% de catalizador 109 Tabla A.II.5 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de
Quinaldina para el tratamiento al 4% de catalizador 110 Tabla A.II.6 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de
Quinaldina para el tratamiento al 6% de catalizador 111 Tabla A.II.7 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método
convencional de Quinaldina para el tratamiento al 2% de catalizador 112
Tabla A.II.8 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método
convencional de Quinaldina para el tratamiento al 4% de catalizador 112
Tabla A.II.9 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método
convencional de Quinaldina para el tratamiento al 6% de catalizador 113
Tabla A.II.10 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas del
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:2) 114
Tabla A.II.11 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas del
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:4) 115
Tabla A.II.12 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método
convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:2) 116
Tabla A.II.13 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método
convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:4) 116
ix
ÍNDICE DE FIGURAS
PÁGINA
Figura 1.1. Estructura química de la Quinina 1 Figura 1.2. Estructura química del Naftaleno y la Quinolina 3 Figura 1.3. Estructura química de la Quinaldina 4 Figura 1.4. Estructura química del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 5 Figura 1.5. Complejo formado entre 8-Hidroxiquinolina y Magnesio 7 Figura 1.6. Síntesis de Skraup de la Quinolina 8 Figura 1.7. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinolina 9 Figura 1.8. Síntesis de Doebner-Von Miller de Quinaldina 10 Figura 1.9. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinaldina 10 Figura 1.10. Síntesis de Doebner del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 11 Figura 1.11. Mecanismo de reacción para la síntesis del Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico 11 Figura 1.12. Hidroxilación heterocíclica de la 8-Hidroxiquinolina 12 Figura 1.13. Mecanismo de reacción para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina 12 Figura 1.14. Espectro electromagnético 14 Figura 1.15. Distribución de dipolos antes (a) y después (b) de la aplicación
del campo eléctrico (Ē). 15 Figura 1.16. Tendencia de ε’ y ε’’ con la frecuencia y el tipo de onda. 16 Figura 1.17. Mecanismo de calentamiento convencional y por microondas 17 Figura 2.1. Trozos rectangulares de papel filtro impregnados con solución
de cloruro de cobalto (a) antes de radiación por microondas (b) después de radiación por microondas 25
Figura 2.2. Trozos circulares de papel filtro impregnados con solución de
cloruro de cobalto (a) antes de la irradiación (b) después de la irradiación 26
Figura 2.3. Sistema de reflujo con calentamiento directo 28
x
Figura 2.4. Distribución del equipo para la síntesis por microondas de Quinaldina 31
Figura 3.1. Curva de tendencia entre el tiempo de irradiación para el cambio
de color y el nivel de potencia del horno microondas 41 Figura 3.2. Zonas de mayor irradiación para el plato giratorio del horno
microondas 42 Figura 3.3. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de
Quinolina en función de la longitud de onda. 43 Figura 3.4. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de
Quinaldina en función de la longitud de onda. 44 Figura 3.5. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico en función de la longitud de onda 45
Figura 3.6. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de
8-Hidroxiquinolina en función de la longitud de onda. 46 Figura 3.7. Curva de calibración en HPLC para Quinolina 50 Figura 3.8. Curva de calibración en HPLC para Quinaldina 50 Figura 3.9. Curva de calibración en HPLC para Ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico 51 Figura 3.10. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de
Quinolina por microondas a un porcentaje de catalizador de 25 % 53
Figura 3.11. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de
Quinolina por microondas a un tiempo de irradiación de 50 s 54 Figura 3.12. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de
Quinaldina por microondas a un porcentaje de catalizador de 4% 55 Figura 3.13. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de
Quinaldina por microondas a un tiempo de irradiación de 30 s 55 Figura 3.14. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico por microondas a una relación entre Anilina : Ácido pirúvico de (1:4) 56
Figura 3.15. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y
porcentaje de catalizador para la CT en la síntesis por microondas de Quinolina 61
xi
Figura 3.16. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de catalizador para VC en la síntesis por microondas de Quinolina 63
Figura 3.17. Gráfico de interacción entre CT y VC para el Porcentaje de
Catalizador en la síntesis por el método convencional de Quinaldina 65
Figura 3.18. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y
porcentaje de catalizador para CT en la síntesis por microondas de Quinaldina 66
Figura 3.19. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y el
porcentaje de catalizador para VC en la síntesis en microondas de Quinaldina 67
Figura 3.20. Gráfico de interacción entre CT y VC para la relación reactivo
limitante : reactivo en exceso en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 70
Figura 3.21. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y la
relación reactivo limitante : reactivo en exceso para CT en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 71
Figura 3.22. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y la
relación reactivo limitante : reactivo en exceso para VC en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 72
Figura A.I.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la Síntesis de Quinolina a 100 % ACN como fase móvil 92 Figura A.I.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la Síntesis de Quinolina a 90 % ACN 10 % MeOH como fase móvil 93
Figura A.I.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinolina a 70 % ACN 30 % MeOH como fase móvil 93
Figura A.I.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% MeOH como fase móvil 94
Figura A.I.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinaldina a 50% ACN 50% MeOH como fase móvil 95
Figura A.I.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinaldina a 90% ACN 10% H2O como fase móvil 95
xii
Figura A.I.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinaldina a 75% ACN 25% H2O como fase móvil 96
Figura A.I.8 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 96 Figura A.I.9 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 97
Figura A.I.10 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a 60% ACN 40% MeOH como fase móvil 98
Figura A.I.11 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a 50% ACN 50% MeOH como fase móvil 98
Figura A.I.12 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de 8-Hidroxiquinolina a 50% ACN 50% MeOH como fase móvil 99
Figura A.I.13 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de 8-Hidroxiquinolina a 20% ACN 80% MeOH como fase móvil 100
Figura A.I.14 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de 8-Hidroxiquinolina a 80% ACN 20% MeOH como fase móvil 100
Figura A.II.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de
Quinolina 2,14 [ppm] a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 101 Figura A.II.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina
2,02 [ppm] a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 102 Figura A.II.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de
Nitrobenceno 1,83 [ppm] a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 102
Figura A.II.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de
Quinaldina 9,65 [ppm] a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 103 Figura A.II.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina
10,08 [ppm] a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 103 Figura A.II.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinolina a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 104
xiii
Figura A.II.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 104
Figura A.II.8 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para
la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 105
xiv
ÍNDICE DE ANEXOS
PÀGINA ANEXO I Descripción de las pruebas de determinación de las condiciones para el análisis por HPLC
92
ANEXO II Cromatogramas de análisis de las mezclas reactivas para la identificación de los compuestos
101
ANEXO III Resultados de la cuantificación de las réplicas de los compuestos sintetizados 106
xv
ABREVIATURAS
ACN: Acetonitrilo
ANOVA: Análisis de varianza
AFQC: Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
CT: Conversión Total
VC: Variación de la Conversión
HPLC: High Performance Liquid Chromatography (Cromatografía Líquida de
Alta Resolución)
MeOH: Metanol
UV-Vis: Ultravioleta y Visible
xvi
GLOSARIO
Absorbancia: Cantidad de luz absorbida por una muestra. Logaritmo de la
relación entre la potencia incidente en la muestra y la potencia que transmite la
muestra. (Skoog, Holler y Crouch, 2008, p. 336)
Alcaloides: Compuestos orgánicos heterocíclicos nitrogenados, se los encuentra
en la naturaleza como componentes de semillas, hojas y la corteza de plantas,
son compuestos de carácter alcalino y comúnmente poseen un sabor amargo.
(Ege, 2000, p. 1 104)
Alquitrán de hulla: Fase no acuosa del subproducto líquido destilado de la
fabricación de gas de carbón o coque por destilación seca. (Sociedad Española
de Ciencias Forestales, 2005, p. 55)
Aminas: Compuestos orgánicos derivados del amoniaco que resultan del
reemplazo de los hidrógenos por radicales alquilo (alquilaminas) o arilo
(arilaminas). (McMurry, 2008, p. 916)
Antiséptico: Sustancia que impide el crecimiento o destruye microorganismos
patógenos. (Tripathi, 2008, p. 486)
Antipirético: Fármaco que se usa para disminuir la fiebre. (Gennaro, 2003, p. 1
728)
Base de Schiff: Compuesto orgánico que posee en su estructura el agrupamiento
R2C=N-R’. (Beyer y Walter, 1987, p. 231)
Crotonaldehído: Compuesto químico líquido e incoloro de fórmula
CH3CH=CHCHO que posee un grupo metil (CH3) y otro formil (CHO) en su
estructura química. (Beyer y Walter, 1987, p. 226)
xvii
Elución isocrática: Procedimiento cromatográfico de elución efectuado con un
solo disolvente o a una combinación fija de disolventes. (Harris, 2001, p. 699)
Especie organometálica: Compuesto que posee enlaces entre átomos de
carbono y metales mediante enlaces covalentes. (Carriedo y San José, 1995, p. i)
Fluorescencia: Fenómeno producido por la absorción de fotones por las
moléculas y causa que se emita luz de menor energía y mayor longitud de onda.
(Freifelder, 2003, p. 459)
Gota: Enfermedad de las articulaciones producida por una alteración metabólica.
Causa la presencia de grandes cantidades de ácido úrico en la sangre. (Berg,
Stryer y Tymoczko, 2007, p. 726)
Malaria: Enfermedad parasitaria tropical provocada por la picadura del mosquito
Anopheles, debida a los parásitos del género Plasmodium. Causa escalofríos,
fiebre y debilidad. (Curtis, Barnes y Schnek, 2006, p. 363)
Piridina: Compuesto aromático heterocíclico análogo del benceno que posee
dentro de su anillo un átomo de nitrógeno. (McMurry, 2008, p. 949)
Prednisolona: Hormona sintética corticoide utilizada para combatir enfermedades
reumáticas, inflamatorias y alérgicas. (Olaeta y Cundín, 2011, p. 545)
Quinina: Alcaloide quinolínico natural de fórmula C20H24N2O2, efectivo contra la
malaria. Se los encuentra en plantas de la familia de las Rubiáceas como es el
caso del árbol de quina. (Fox y Whitesell, 2003, p. 98; Kouznetsov y Amado,
2008, p. 306)
xviii
RESUMEN
El propósito del presente estudio fue el desarrollo de la metodología de síntesis
por microondas para cuatro compuestos quinolínicos; Quinolina, Quinaldina,
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico y 8-Hidroxiquinolina; a través de los
mecanismos de síntesis de Skraup, Doebner-Von Miller, Doebner e hidroxilación
heterocíclica, respectivamente.
Para el método de síntesis por microondas, se trabajó con un horno doméstico a
una potencia constante. Se compararon los resultados con el método de síntesis
convencional obtenidos en un equipo para reflujo a tiempos de calentamiento de
60 min.
Se analizaron las muestras por HPLC y se concluyó que en la síntesis por
microondas de Quinolina la Conversión Total (CT) fue del 30,47 ± 1,55 % para un
tiempo de irradiación de 50 s y un porcentaje de catalizador del 25 %; mientras
que, por el método convencional no se obtuvo conversión alguna.
Para el caso de la Quinaldina se alcanzó una CT del 12,84 ± 2,26 % por el
método convencional para un porcentaje de catalizador del 6 %; mientras que,
para la síntesis por microondas se obtuvo, a un tiempo de irradiación de 60 s y un
porcentaje de catalizador del 4 %, una CT del 20,18 ± 1,59 %.
En la síntesis convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se logró, a un
exceso de 1:4, una CT del 7,16 ± 0,06 %; mientras que, con el método de síntesis
por microondas se alcanzó una CT del 27,45 ± 0,56 %, en un tiempo de
irradiación de 90 s y una relación reactivo limitante : reactivo en exceso de 1:4.
Finalmente, se evaluó el beneficio económico del uso de la síntesis por
microondas en lugar del método de síntesis convencional mediante el análisis del
costo por gramo de la producción de cada compuesto quinolínico. Se obtuvo que
para la Quinaldina y el Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se reduce el costo por
gramo de USD 35,28 a USD 3,64 y USD 32,21 a USD 0,39, respectivamente.
xix
INTRODUCCIÓN
Existen varios tipos de reacción que se utilizan para la síntesis de compuestos
quinolínicos. La síntesis de Skraup permite la obtención de Quinolina a través de
la condensación de Anilina con Glicerina, por la acción del Ácido sulfúrico
concentrado. (Geissman, 1974, p. 811)
La síntesis de Doebner permite obtener Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, a
partir de Anilina, Benzaldehído y Ácido pirúvico; mientras que, la síntesis de
Doebner-Von Miller, por condensación de Anilina con Acetaldehído en presencia
de Ácido clorhídrico permite la obtención de Quinaldina. (Li, 2006, p. 206; Beyer y
Walter, 1987, p. 835)
Otra reacción de síntesis que permite la obtención del compuesto quinolínico, 8-
Hidroxiquinolina, es la hidroxilación heterocíclica de Quinolina. (Allinger, Cava, De
Jongh, Johnson, Lebel y Stevens, 1984, p. 1 098)
La síntesis de derivados quinolínicos por microondas no ha sido estudiada en el
Ecuador; sin embargo, a nivel internacional, se han desarrollado algunas
investigaciones. (Castillo, 2008, p. 1)
Se han realizado estudios de los efectos del tiempo de irradiación y la potencia
del microondas en la síntesis de tetrahidroquinolinas por vía de condensación de
tres componentes cuyos resultados han evidenciado incrementos en el
rendimiento y mayor eficacia en las reacciones químicas en un horno microondas
doméstico y en procesos ensayados en ausencia de solvente orgánico. (Castillo,
2008, p. 1)
Además de las investigaciones relacionadas con la síntesis de compuestos
quinolínicos en ausencia de solventes, se han desarrollado procesos muy
eficientes sobre un soporte sólido, a través de la reacción de síntesis de Doebner-
Von Miller en equipos de microondas especializados y adecuados para este tipo
de procesos. (Javad, Sayed y Sepehr, 2009, p. 481 - 484)
xx
Un ejemplo es la investigación realizada para la síntesis de Quinaldina y sus
derivados obtenidos como producto de la reacción de Doebner-Von Miller, en un
soporte sólido de alúmina impregnado con un ácido inorgánico como catalizador
de la reacción, cuyos resultados confirman los beneficios del calentamiento por
microondas sobre el tiempo de reacción y los rendimientos de los compuestos
sintetizados comparados con los métodos de síntesis convencionales. (Javad,
Sayed y Sepehr, 2009, p. 481 - 484)
Los procesos de síntesis de compuestos químicos por microondas presentan
grandes beneficios frente a los procesos de síntesis convencionales por
calentamiento. La síntesis por microondas ha permitido minimizar tiempos de
reacción y costos, además de incrementar la eficiencia y velocidad de una
reacción. (Loupy, 2002, p. 267)
Uno de los beneficios más relevantes de la síntesis por radiación de microondas,
en comparación con las técnicas convencionales, es que permite trabajar sin
adición de solventes, lo cual reduce los costos y la cantidad de desechos
producidos a lo largo de estos procesos. (Loupy, 2002, p. 267)
1
1. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
1.1. COMPUESTOS QUINOLÍNICOS
1.1.1. ESTRUCTURA
Los compuestos quinolínicos o alcaloides quinolínicos son compuestos orgánicos,
cuya estructura química tiene un núcleo de un heterociclo aromático bicíclico
llamado Quinolina, que contiene dentro de uno de sus anillos un átomo de
nitrógeno, en lugar de un átomo de carbono. (Primo, 1995, p. 874; Kouznetsov y
Amado, 2008, p. 306)
La estructura de los compuestos quinolínicos varía de acuerdo con los
sustituyentes ligados al núcleo de Quinolina. En la Figura 1.1 se muestra la
estructura química de la Quinina, el primer alcaloide quinolínico aislado de la
naturaleza y donde se ha resaltado el núcleo de Quinolina característico de este
tipo de compuestos. (Primo, 1995, p. 874; Kouznetsov y Amado, 2008, p. 306)
Quinina
Figura 1.1. Estructura química de la Quinina
(Primo, 1995, p. 875)
1.1.2. GENERALIDADES
Los compuestos quinolínicos existentes son de origen natural o sintético.
Comúnmente, se los encuentra en plantas de la familia de las Rubiáceas del
Núcleo de Quinolina
2
género Cinchona; como es el caso del árbol de quina, una especie productora de
Quinina, el primer compuesto aislado de esta especie en presentar actividad en
contra de la malaria. (Kouznetsov y Amado, 2008, p. 306)
Los compuestos quinolínicos tienen gran importancia en el campo farmacéutico.
Se han encontrado compuestos que actúan como antimaláricos, otros como
antimicrobianos o, en algunos casos, como antibacteriales. (Javad et al., 2009, p.
481)
Las propiedades farmacológicas de este tipo de compuestos contra la malaria han
hecho necesaria la búsqueda y desarrollo de nuevas metodologías de síntesis,
que permitan obtener alcaloides quinolínicos sintéticos, con modificaciones para
mejorar su mecanismo de acción sobre los organismos vivos. (Javad et al., 2009,
p. 481; Kouznetsov y Amado, 2008, p. 306; Meléndez – Gómez y Kouznetsov,
2005, p. 5)
1.1.3. QUINOLINA
La Quinolina, cuya fórmula química es C9H7N, es también llamada 1-Benzazina o
2,3-Benzopiridina, es el miembro más simple de los compuestos quinolínicos.
(ALDRICH, 2012)
Es un compuesto aromático heterocíclico de nitrógeno, que contiene un anillo
bencénico y otro piridínico fusionados en dos átomos de carbono adyacentes,
como se ilustra en la Figura 1.2. (ALDRICH, 2012; McMurry, 2008, p. 533;
Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202)
La Quinolina tiene la misma relación con respecto a la Piridina que el Naftaleno
con respecto al Benceno. La Quinolina se descubrió en 1834 como componente
del alquitrán de hulla, que es aún la fuente principal de Quinolina comercial y, poco
tiempo después, en 1842, al destilar Quinina. (Beyer y Walter, 1987, p. 835; Smith
y Cristol, 1970, p. 820)
3
Benceno
Piridina
Naftaleno
Quinolina
Figura 1.2. Estructura química del Naftaleno y la Quinolina
(Morrison y Boyd, 1998, pp. 476, 1 194)
1.1.3.1. Propiedades
La Quinolina es un líquido amarillo claro muy estable y de carácter básico. Sus
principales propiedades se detallan en la Tabla 1.1. (Gilchrist, 1995, p. 154)
Tabla 1.1. Principales propiedades físicas de la Quinolina
Propiedad Valor
Peso molecular 129,16 g/mol
Punto de ebullición 237 oC
Punto de fusión -17 a -13 oC
Densidad, 25 oC 1,093 g/mL
Presión de vapor, 20 oC 0,07 mmHg
Densidad relativa de vapor (aire = 1) 4,5
(ALDRICH, 2012)
1.1.3.2. Usos
La Quinolina se emplea tanto en la industria como en el laboratorio. En el sector
industrial, se la utiliza como materia prima para la obtención de colorantes,
productos químicos de agricultura y medicamentos contra la malaria. En los
laboratorios se usa la Quinolina como disolvente de alto punto de ebullición. Este
compuesto se emplea en metalurgia como catalizador o anticorrosivo. En otros
N
4
campos de aplicación también se utiliza como disolvente para resinas y terpenos.
(EPA, 2007; Gilchrist, 1995, p. 154)
1.1.4. QUINALDINA
La Quinaldina, C10H9N, llamada también 2-metilquinolina o α-metilquinolina, es un
compuesto aromático heterocíclico nitrogenado derivado de la Quinolina. Este
compuesto se diferencia de esta última, porque posee un grupo metilo enlazado al
carbono en la posición 2 de la Quinolina, como se muestra en la Figura 1.3.
(ALDRICH, 2012)
Figura 1.3. Estructura química de la Quinaldina
(ALDRICH, 2012)
1.1.4.1. Propiedades
La Quinaldina es un líquido café aceitoso con un olor picante. Para solubilizar esta
sustancia en agua, se requiere disolverla, al 20%, en acetona, alcohol etílico o
isopropanol. (Horn, Martin y Chotcowski, 1999, p. 11) Las principales propiedades
de este compuesto se detallan en la Tabla 1.2.
Tabla 1.2. Principales propiedades físicas de la Quinaldina
Propiedad Valor
Peso molecular 143,18 g/mol
Punto de ebullición 248 oC
Punto de fusión -9 a -3 oC
Densidad (25 oC) 1,058 g/mL
(ALDRICH, 2012)
1
2
3
7
6
5 4
8
5
1.1.4.2. Usos
La Quinaldina se emplea en la captura de peces por métodos químicos, puesto
que es un fuerte anestésico para estas especies. Esta sustancia se adiciona al
agua en concentraciones bajas, entre 5 y 10 ppm, para evitar el cambio de color y
la toxicidad; a estas concentraciones actúa rápidamente en los peces y estos
tardan poco tiempo en recuperarse de su efecto. (Horn et al., 1999, p. 11)
Se usa en la eutanasia de peces, las dosis varían de acuerdo con las especies, la
temperatura y la dureza del agua. El sistema nervioso central y sus núcleos
sensoriales son afectados directamente por la Quinaldina. (Horn et al., 1999, p. 11;
Close, 1986, p. 11)
1.1.5. ÁCIDO 2-FENILQUINOLIN 4-CARBOXÍLICO
En 1887, Doebner y Giesecke sintetizaron por primera vez el Ácido 2-fenilquinolin
4-carboxílico, también conocido como 2-Fenilquinolin 4-carboxilato o Cincofeno,
cuya fórmula química es C15H10NCOOH. (Shankerrao, Bodke y Mety, 2012, p. 2)
Es un compuesto heterocíclico nitrogenado de carácter aromático, derivado de la
Quinolina. Se diferencia de esta porque posee un grupo fenilo enlazado al carbono
en la posición 2 y un grupo carboxilo en la posición 4, como se muestra en la
Figura 1.4. (Merck, 2011)
Figura 1.4. Estructura química del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
(Merck, 2011)
1
2
3
7
6
5 4
8
6
1.1.5.1. Propiedades
El Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico es un producto sólido, cuyas propiedades
principales se detallan en la Tabla 1.3.
Tabla 1.3. Principales propiedades físicas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Propiedad Valor
Peso molecular 249,26 g/mol
Punto de ebullición 456,9 oC
Punto de fusión 214 a 215 oC
Punto de inflamación 230,1 oC
(ALDRICH, 2012; ChemNet, 2012)
1.1.5.2. Usos
El Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico es un fuerte agente antimicrobiano, al igual
que sus derivados. Este compuesto se usó desde 1911 en el tratamiento de la
gota; sin embargo, su uso cesó en 1930, debido a que se descubrió que podía
causar un serio daño hepático. En la actualidad es todavía usado, en combinación
con Prednisolona, para tratar artritis en animales. (Wadher, Karande, Borkar y
Yeole, 2009, p. 1; Cutrín, Nieto, Batalla, Casal, Pérez y Lorenzo, 1991)
1.1.6. 8-HIDROXIQUINOLINA
La 8-Hidroxiquinolina, de fórmula C9H6NOH, que se conoce también como 8-
quinolinol, quinolin 8-ol u oxina, es un compuesto orgánico derivado de la
Quinolina, ligado al carbón de la posición 8 de su estructura química posee un
grupo OH, como se muestra en la Figura 1.5. La presencia de los átomos de
nitrógeno y oxígeno facilita la formación de complejos con iones metálicos, como
se muestra en la Figura 1.5. (ALDRICH, 2012; Allinger et al., 1984, p. 1097; Skoog
y West, 2002, p. 165)
7
8-Hidroxiquinolina
Complejo 8-Hidroxiquinolina - Mg
Figura 1.5. Complejo formado entre 8-Hidroxiquinolina y Magnesio
(Skoog y West, 2002, p. 165)
1.1.6.1. Propiedades
La 8-Hidroxiquinolina es un polvo sólido cristalino de color blanco, insoluble en
agua, pero soluble en acetona, alcohol, benceno, cloroformo, ácidos y álcalis. Sus
principales propiedades se detallan en la Tabla 1.4. (ScienceLab L., 2012)
Tabla 1.4. Principales propiedades físicas de la 8-Hidroxiquinolina
Propiedad Valor
Peso molecular 145,16 g/mol
Punto de ebullición 267 ºC
Punto de fusión 72,5 a 74 ºC
Densidad relativa 1,040 kg/L
(ScienceLab L. , 2012; Merck, 2011)
1.1.6.2. Usos
La 8-Hidroxiquinolina se utiliza como precipitante en el análisis inorgánico de
Magnesio, Aluminio, Hierro, Galio e Indio, ya que forma quelatos insolubles con
estos iones metálicos. (Allinger et al., 1984, p. 1097; Pino y Pérez, 1983, p. 303)
Además, los derivados halogenados de este compuesto son amebicidas por lo que
se utilizan en medicina para el tratamiento de amebiasis intestinal. (Gómez,
Cortés, Cuervo y López, 2007, p. 44)
1
2
3
7
6
5 4
8
8
1.2. TÉCNICAS DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS QUINOLÍNICOS
1.2.1. SÍNTESIS DE SKRAUP
En la mayoría de los procesos de síntesis de quinolinas, el anillo heterocíclico se
forma por ciclación a partir de un compuesto que ya contiene el anillo bencénico.
(Geissman, 1974, p. 811)
En la reacción de síntesis de Skraup, una amina primaria aromática, con una de
las posiciones orto libre, se calienta con Glicerina, Ácido sulfúrico y un agente
oxidante, que puede ser Nitrobenceno. (Geissman, 1974, p. 811)
La síntesis de Skraup se produce en una serie de etapas sencillas. En la primera
etapa del mecanismo de reacción, el Ácido sulfúrico cataliza la deshidratación del
Glicerol y produce Acroleína. La Acroleína, por adición nucleofílica a la Anilina,
forma el β-Fenilamino propionaldehído. (Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202, 1 203)
El β-Fenilamino propionaldehído pasa a la etapa de cierre anular del anillo
aromático para producir la 1,2-Dihidroquinolina, que finalmente se aromatiza
después de la deshidrogenación, al reaccionar con Nitrobenceno. Se añade
Sulfato ferroso a la reacción para evitar que sea muy violenta. (Morrison y Boyd,
1998, p. 1 202, 1 203)
La reacción de síntesis de Skraup de la Quinolina y el mecanismo de reacción
para la obtención de este compuesto se presentan en las Figuras 1.6 y Figura 1.7,
respectivamente.
Anilina Glicerol Nitrobenceno Quinolina Nitrobenceno Agua
Figura 1.6. Síntesis de Skraup de la Quinolina
(Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202, 1 203)
9
Glicerol Acroleína
Anilina Acroleína β-Fenilamino propionaldehído
1,2–Dihidroquinolina
1,2–Dihidroquinolina Quinolina
Figura 1.7. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinolina
(Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202, 1 203)
1.2.2. SÍNTESIS DE DOEBNER-VON MILLER
La síntesis de Doebner-Von Miller es similar a la síntesis de Skraup. En este caso
se produce la condensación de una amina aromática con un aldehído alifático, en
presencia de un ácido inorgánico. (Geissman, 1974, p. 811)
10
Para la síntesis de la Quinaldina, se prepara in situ, por condensación aldólica,
Aldehído crotónico a partir de Acetaldehído. El Aldehído crotónico se condensa
con la Anilina y, debido a la presencia de Ácido clorhídrico concentrado, se
produce un cierre de anillo que origina la 2-Metil, 1,2-Dihidroquinolina, que se
oxida a Quinaldina o 2-Metil-quinolina, en presencia de aire, como agente de
deshidrogenación. La síntesis de Doebner-Von Miller de Quinaldina y el
mecanismo de reacción se muestran en las Figuras 1.8 y Figura 1.9. (Beyer y
Walter, 1987, p. 835; Geissman, 1974, p. 812; Javad et al., 2009, p. 3)
Anilina Acetaldehído Quinaldina
Figura 1.8. Síntesis de Doebner-Von Miller de Quinaldina
(Javad et al., 2009, p. 3)
Figura 1.9. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinaldina (Geissman, 1974, p. 811; Klages, 2006, p. 1 074; Javad et al., 2009, p. 3)
1.2.3. SÍNTESIS DE DOEBNER
Es una reacción de acoplamiento de tres componentes: Anilina, Ácido pirúvico y
un Aldehído para obtener un Ácido quinolínico 4-carboxílico. La síntesis del Ácido
HCl -H2O
Aire
11
2-fenilquinoleín 4-carboxílico requiere la reacción de Anilina, Ácido pirúvico y
Benzaldehído, como se presenta en la Figura 1.10, y sigue el mecanismo de
reacción que se describe en la Figura 1.11. (Li, 2006, p. 206)
Anilina Benzaldehído Ácido pirúvico Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Figura 1.10. Síntesis de Doebner del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
(Li, 2006, p. 206)
Figura 1.11. Mecanismo de reacción para la síntesis del Ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico (Li, 2006, p. 206)
Aire
12
1.2.4. HIDROXILACIÓN HETEROCÍCLICA
La hidroxilación heterocíclica es un proceso químico por el cual se introduce un
grupo hidroxilo a un compuesto aromático heterocíclico. (Allinger et al., 1984, p. 1
098)
En la Quinolina, la hidroxilación heterocíclica se da en dos etapas. La primera
ocurre cuando este compuesto reacciona con Ácido sulfúrico para formar Sulfato
de Quinolina mientras que en la segunda etapa el Sulfato de Quinolina; obtenido
de la primera etapa, se calienta con Hidróxido de sodio para producir 8-
Hidroxiquinolina. La reacción para la hidroxilación heterocíclica de la 8-
Hidroxiquinolina y el mecanismo de reacción para la obtención de este compuesto
se presentan en las Figuras 1.12 y Figura 1.13. (Allinger et al., 1984, p. 1 098)
Quinolina 8-Hidroxiquinolina
Figura 1.12. Hidroxilación heterocíclica de la Quinolina
(Allinger et al., 1984, p. 1 098)
Figura 1.13. Mecanismo de reacción para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina
(Allinger et al., 1984, p. 1 098)
H2SO4
220 o
C
NaOH
calor
13
1.3. SÍNTESIS ORGÁNICA DE COMPUESTOS QUINOLÍNICOS POR
MICROONDAS
La química orgánica asistida por microondas tardó muchos años en convertirse en
una herramienta de la investigación química. El primer horno microondas
doméstico salió al mercado en 1955 y las primeras investigaciones de química
orgánica por microondas datan de 1986, año en el que se dieron las publicaciones
de R. Gedye y R. J. Giguere, quienes trabajaron con una serie de reacciones
químicas que se efectuaron en pocos minutos dentro de reactores cerrados, en un
horno microondas doméstico. (Loupy, 2002, p. XIX)
El uso de reactores cerrados para la síntesis por microondas causó problemas,
principalmente explosiones debidas a la sobrepresión generada en su interior. Sin
embargo, en Francia desde 1987 se desarrollaron procesos de síntesis por
microondas en reactores abiertos, así como reacciones en condiciones libres de
solvente, procesos más seguros para prevenir inconvenientes. (Loupy, 2002, p.
XIX)
Las ventajas principales del uso de esta tecnología son el ahorro en tiempo y el
aumento en el rendimiento de las reacciones químicas, con menor producción de
desechos y contaminación, principales objetivos de la Química Verde. (Álvarez,
2006, p. 1; Loupy, 2002, p. XIX)
1.3.1. LAS MICROONDAS
Las microondas son radiaciones electromagnéticas con componentes eléctricos y
magnéticos, tienen frecuencias entre 300 y 300 000 MHz, corresponden a
longitudes de onda entre 1 m y 1 mm y están ubicadas en el espectro
electromagnético entre la radiación infrarroja y las radio frecuencias, como se
muestra en la Figura 1.14. Las microondas en esta región del espectro
electromagnético producen la rotación molecular, que permite el calentamiento por
14
microondas de las sustancias. (Kappe, Stadler y Dallinger, 2012, p. 9, Taylor y
Francis Group, 2012, p. 2)
Figura 1.14. Espectro electromagnético
(Taylor y Francis Group, 2012, p. 2)
1.3.2. CALENTAMIENTO POR MICROONDAS
Esta forma de calentamiento es resultado de la interacción de las sustancias con
las microondas y depende de la capacidad que tienen para transformar en calor la
energía electromagnética, que absorben en este proceso. Los materiales
dieléctricos se calientan debido a que absorben las microondas; mientras que, los
materiales conductores y aislantes no lo hacen, debido a que las reflejan o son
transparentes a las mismas. (Loupy, 2002, p. 4; Kappe et al., 2012, pp. 11-12, 17-
18)
El calentamiento por microondas en las sustancias varía de acuerdo con el
momento dipolar, el ángulo de pérdida o a la presencia de iones. El componente
eléctrico de las microondas permite el calentamiento por dos mecanismos: la
Radiación Radio
Actividad química
Frecuencia (Hz)
Longitud de onda
Escala aproximada
Microondas
Organismo Unicelular
Rayos X y Rayos Gamma
UV Visible Infrarrojo
Ionización molecular Vibraciones Moleculares
Rotaciones Moleculares
Moléculas Átomos Edificios Arboles
Excitación de electrones de la capa
de valencia
Ruptura de enlaces
Palma humana (2,45 GHz 12,25 cm)
15
polarización dipolar y la conducción iónica. (Kappe et al., 2012, p. 11; Lidstrom,
Tierney, Wathey y Westman, 2001, p. 9 227)
El calentamiento, por polarización dipolar, se genera en las sustancias cuyas
moléculas poseen momentos dipolares. Sustancias como el agua, cuyo momento
dipolar es de gran magnitud, se calientan fácilmente; mientras que, sustancias
como el dioxano, cuyo momento dipolar es muy pequeño, no lo hacen; es decir,
que mientras mayor es el momento dipolar de la sustancia mayor es la
temperatura que se obtiene. (Lidstrom, Tierney, Wathey y Westman, 2001, p. 9
227)
En ausencia de un campo eléctrico aplicado, los momentos dipolares se
encuentran orientados en un perfecto equilibrio; en el cual, por cada uno que
apunta en una dirección, existe otro que apunta en la dirección opuesta, como se
muestra en la Figura 1.15 (a). (Loupy, 2002, p. 6)
(a)
(b)
Figura 1.15. Distribución de dipolos antes (a) y después (b) de la aplicación del campo
eléctrico (Ē). (Loupy, 2002, p. 6)
Cuando actúan sobre ellos las microondas, los dipolos rotan y tienden a alinearse
en la dirección del campo eléctrico, hasta alcanzar un nuevo equilibrio, como se
muestra en la Figura 1.15 (b), finalmente, como resultado del reordenamiento de
los dipolos, se pierde energía en forma de calor debido a la fricción molecular y se
produce el calentamiento. (Loupy, 2002, p. 6)
En sustancias con momentos dipolares similares, el ángulo de pérdida propio de
cada una de ellas define los resultados del calentamiento por microondas. La
16
tangente del ángulo de pérdida o factor de pérdida (tan δ = ε’’/ ε’) relaciona las
constantes dieléctricas ε’’ y ε’, que miden la capacidad de convertir la energía
absorbida en calor y de almacenar la energía potencial eléctrica obtenida del
campo eléctrico aplicado. Mientras mayor sea el valor para este factor de pérdida
mayor es el acoplamiento entre las microondas y las sustancias y por ende mayor
la temperatura final resultante. En la Figura 1.16 se muestra la tendencia de ε’ y ε’’
con la frecuencia y el tipo de onda. (Lidstrom, Tierney, Wathey y Westman, 2001,
p. 9 228, Kingston y Jassie, 1988, p. 8)
Figura 1.16. Tendencia de ε’ y ε’’ con la frecuencia y el tipo de onda. (Kingston y Jassie, 1988, p. 8)
El segundo mecanismo de calentamiento se debe a la conducción iónica y se
efectúa si las sustancias poseen iones en solución. Al comparar el calentamiento
por microondas del agua común y del agua destilada se obtiene como resultado
una mayor temperatura en el agua común, por la presencia de iones en solución,
que por influencia del campo eléctrico producido por acción de las microondas
tienden a moverse e incrementar las colisiones para convertir la energía cinética
en calor. (Lidstrom, Tierney, Wathey y Westman, 2001, p. 9 227)
17
1.3.3. LAS MICROONDAS Y EL CALENTAMIENTO CONVENCIONAL
El calentamiento convencional es un método lento e ineficiente de transferencia de
energía, que depende de las corrientes de convección y la conductividad de los
materiales. En una reacción química, el calor se transmite, en un inicio, por las
paredes del recipiente para, finalmente, llegar al disolvente y a los reactivos. Por
esto, la temperatura del recipiente de reacción es mucho mayor que la de la
mezcla reactiva, como se muestra en la Figura 1.17 (a). (Kappe et al., 2012, p. 19;
Aradilla, Oliver y Estrany, 2009, p. 55)
Por el contrario, la radiación de microondas produce un calentamiento interno
eficiente. La energía de las microondas actúa directamente sobre las moléculas
presentes en la mezcla reactiva. Los reactores empleados están diseñados con
materiales transparentes a las microondas, como cuarzo o teflón. La radiación
pasa por las paredes y produce un gradiente de temperatura invertido comparado
con el que produce el calentamiento convencional, como se muestra en la Figura
1.17 (b). Si la cavidad del horno microondas está bien diseñada el calentamiento
es homogéneo. (Kappe et al., 2012, p. 19; Aradilla et al., 2009, p. 55)
Figura 1.17. Mecanismo de calentamiento convencional y por microondas
(Aradilla et al., 2009, p. 56)
(a)
(b)
18
La energía, que suministran las microondas, permite superar la energía de
activación de una reacción y completarla con rapidez. Por medio de este
mecanismo de calentamiento se obtienen rendimientos más altos respecto a los
que se obtienen en los métodos convencionales, debido al aumento del
movimiento y el número de colisiones entre moléculas. (Aradilla et al., 2009, p. 55)
1.3.4. VENTAJAS DE LA RADIACIÓN DE MICROONDAS EN LAS
REACCIONES QUÍMICAS
El uso de la radiación de microondas en las reacciones químicas brinda una serie
de ventajas prácticas, sobre el calentamiento convencional, que se resumen en la
lista a continuación:
Calentamiento selectivo de las sustancias, sean estas solventes, catalizadores
o reactivos. La diferencia entre los momentos dipolares de las moléculas causa
que unas se calienten en mayor magnitud que otras, lo cual logra una reacción
más selectiva y evita la descomposición de los compuestos térmicamente
inestables. (De la Hoz, Díaz-Ortiz y Moreno, 2005, p. 176)
Aumento en la velocidad de reacción como producto del aumento rápido de
temperatura y la cinética de la reacción. Las sustancias polares pueden
sobrecalentarse y superar rápidamente su temperatura de ebullición en
reactores cerrados; mientras que, las sustancias con grandes factores de
pérdida pueden alcanzar fácilmente temperaturas de alrededor de 200 oC.
Estas temperaturas no se podrían lograr en el calentamiento convencional.
(Aradilla et al., 2009, p. 57; Kappe, 2004, p. 6 253)
Aumento en el rendimiento de la reacción. Se reducen las reacciones
secundarias. El campo eléctrico que se produce por la radiación de microondas
influye directamente sobre los compuestos intermediarios polares y en la
estabilización de estados de transición polares para favorecerlos. (De la Hoz,
Díaz-Ortiz y Moreno, 2005, p. 176)
19
Disminución de los desechos. La síntesis por radiación de microondas puede
llevarse a cabo con mayor eficiencia en ausencia de solvente sobre un soporte
sólido. Al utilizar solventes en los procesos de síntesis se obtienen gran
cantidad de desechos. (Aradilla et al., 2009, p. 57)
1.3.5. ESTUDIOS REALIZADOS ACERCA DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA DE
COMPUESTOS QUINOLÍNICOS POR MICROONDAS
La síntesis de derivados quinolínicos con el uso de radiación de microondas no ha
sido estudiada en el Ecuador; sin embargo, a nivel internacional, se han
desarrollado algunas investigaciones que utilizan diferentes mecanismos de
reacción. Se han realizado estudios para la síntesis de tetrahidroquinolinas por vía
de condensación de tres componentes, en un horno microondas doméstico con
variaciones en el tiempo de irradiación y potencia, en un proceso en ausencia de
un solvente orgánico, que produjo incremento en el rendimiento y mayor eficacia
en las reacciones químicas. (Castillo, 2008, p. 1)
Además de las investigaciones relacionadas con la síntesis de compuestos
quinolínicos en ausencia de solventes, se han desarrollado procesos muy
eficientes para la síntesis por microondas de Quinaldina y sus derivados a través
de la reacción de Doebner-Von Miller, en equipos de microondas especializados y
adecuados para este tipo de procesos, con un soporte sólido de alúmina
impregnado con un ácido inorgánico como catalizador de la reacción, los
resultados obtenidos confirman los beneficios del calentamiento por radiación de
microondas sobre el tiempo de reacción y los rendimientos de los compuestos
sintetizados, comparados con los métodos de síntesis convencionales (Javad et al,
2009, pp. 481 - 484).
Song, Cho, Park y Kwon (2002) estudiaron para la 2,4-Difenilquinolina, mediante
la reacción de Friedländer, la influencia de la variación de la concentración del
catalizador, Difenilfosfato, en la síntesis por microondas del compuesto quinolínico.
El estudio se realizó en un microondas doméstico y se demostró que no existía
20
efecto de la variación de difenilfosfato, como catalizador, en el rendimiento de la
reacción; mientras que, en ausencia de este, el rendimiento era muy bajo. (pp. 255
- 256)
Para la síntesis de derivados quinolínicos por la reacción de Friedländer; Muscia,
Bollini, Carnevale, Bruno y Asís (2006) estudiaron la influencia del tiempo de
reacción en un horno microondas doméstico. La investigación se realizó en
presencia de Ácido clorhídrico como catalizador. Como resultado se obtuvieron
tiempos a los cuales las reacciones se completaron entre 1,5 y 12,0 min y se
observó que a mayor tiempo de reacción no existió efecto alguno sobre el
rendimiento de la misma. (pp. 8 811 - 8 812)
1.4. ANÁLISIS POR HPLC
La cromatografía líquida de alta resolución o HPLC mejora la eficacia de la
separación de los compuestos en la columna y en la resolución de los picos
detectados. Esta técnica requiere de una presión elevada que force el paso del
disolvente, portador del soluto, por una columna que contiene partículas muy finas,
de alrededor de 3-10 µm. En la actualidad para incrementar la resolución,
velocidad y sensibilidad en HPLC se han introducido instrumentos que bombean la
fase móvil a presiones del orden de 15 000 o 100 000 psi (Harris, 2001, pp. 608-
609; Skoog, Holler y Nieman, 2001, pp. 785, 786).
1.4.1. COMPONENTES DE UN SISTEMA DE HPLC
1.4.1.1. Sistemas de bombeo
Los sistemas de bombeo de HPLC se construyen de materiales resistentes a la
corrosión; estos sistemas son capaces de producir presiones sobre los 6 000 psi y
generar un flujo sin pulsaciones, con caudales entre 0,1 y 10,0 mL/min. (Skoog et
al., 2001, p. 790)
21
1.4.1.2. Sistemas de inyección de muestra
Los sistemas de inyección para HPLC trabajan normalmente en un rango de 5 a
500 µL. Permiten la reproducibilidad en la inyección de las muestras sin
despresurizar el sistema. (Skoog et al., 2001, pp. 791-792)
1.4.1.3. Detectores
Los detectores usados en HPLC se basan en la medida de propiedades como el
índice de refracción, constante dieléctrica, densidad, absorbancia en el UV o
fluorescencia de la muestra analizada. (Skoog et al, 2001, p. 794)
1.4.1.4. Columnas
Las columnas para HPLC; generalmente, están construidas de acero inoxidable,
con longitudes de 5 a 30 cm y diámetros internos de 1 a 5 mm. En su interior
albergan un relleno de partículas porosas esféricas, con diámetros entre 3 y 10
µm. (Harris, 2001, p. 610; Skoog et al, 2001, pp. 787, 793)
El relleno de las columnas pueden ser sílice, alúmina, resina sintética o resina de
intercambio iónico. La eficacia de una columna es mayor a un menor tamaño de
partícula de relleno, ya que existe mayor área superficial, la cual está en el orden
de centenares de m2/g. (Harris, 2001, p. 610; Skoog et al, 2001, pp. 787, 793)
1.4.2. TIPOS DE HPLC
1.4.2.1. Cromatografía de fase normal
En este tipo de cromatografía la fase estacionaria es polar; mientras que, la fase
móvil tiene polaridad baja o media y puede contener hexano, tolueno, isopropanol,
22
entre otros. En este proceso de separación, los compuestos no polares salen de la
columna en primer lugar; mientras que, los compuestos polares quedan retenidos
por más tiempo. (Harris, 2001, p. 614; Primo, 1995, p. 1 228)
1.4.2.2. Cromatografía en fase reversa
En la cromatografía en fase reversa se utiliza una fase estacionaria o fase fija
sólida no polar y una fase móvil polar, que puede contener agua, metanol,
acetonitrilo, entre otros. Con esta combinación entre fase fija y móvil, se logra lo
opuesto que con la cromatografía en fase normal; es decir, los compuestos no
polares quedan retenidos en la columna; mientras que, los compuestos polares
salen con mayor rapidez. (Harris, 2001, p. 614; Primo, 1995, p. 1 228)
1.4.3. MODOS DE ELUCIÓN EN HPLC
Existen en HPLC dos modos básicos de elución: isocrático y gradiente. En el
primero de ellos la composición de la fase móvil es fija; mientras que, en el modo
gradiente se tiene una mezcla de dos disolventes y la composición de la fase móvil
cambia durante la separación, debido al aumento de uno de ellos, en un gradiente
continuo. (Harris, 2001, p. 614)
23
2. PARTE EXPERIMENTAL
2.1. MATERIALES, REACTIVOS Y EQUIPOS
2.1.1. MATERIALES
Para el desarrollo de la presente investigación se utilizaron los siguientes
materiales:
Celdas de cuarzo para espectrofotometría de 3 mL y camino óptico de 1 cm
Matraces volumétricos de 10, 25, 50, 250 y 500 mL
Puntas plásticas para micropipeta
Reactor de teflón con cierre hermético, SAVILLEX de 60 mL
Vasos de precipitación de 50, 100 y 500 mL
Columna Agilent HPLC-Columns, ZORBAX Eclipse Plus C18 Analytical 4,6 150
mm, 5 µm
Filtros preparativos, Millipore Millex – HV Hydrophilic PVDF, con un tamaño de
poro de 0,45 µm
Viales ámbar con tapa metálica de 2 mL
Papel filtro
Micropipeta, BOECO, rango de operación: 100 µL – 1 000 µL
2.1.2. REACTIVOS
Acetaldehído, 99%, BDH
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, 99%, ALDRICH
Ácido clorhídrico, 37,7%, BDH
Ácido pirúvico, 98%, ALDRICH
Acido sulfúrico, 95,3%, BDH
Agua grado HPLC
Anilina, 98,5%, BDH
24
Benzaldehído, 100%, BDH
Cloruro de cobalto, 100%, ALDRICH
Etanol absoluto, ALDRICH
Glicerina, 98%, BDH
Hidróxido de sodio, 98%, ALDRICH
8-Hidroxiquinolina, 100%, BDH
Metanol grado HPLC, ALDRICH
Nitrobenceno, 95%, BDH
Quinaldina, 95%, ALDRICH
Quinolina, 98%, ALDRICH
Sulfato ferroso, 95%, Judex
2.1.3. EQUIPOS
Balanza analítica, CITIZEN, con una escala de operación mínima de 10 mg y
máxima de 220 g (d = 0,1 mg; e = 1 mg)
Equipo para reflujo, MRC, modelo K_1/6; provisto de 6 balones de 250 mL, 6
cuerpos extractores de 125 mL y 6 refrigerantes modelo Dimroth (espiral
externo y recto central), 3 300 W (10 niveles de potencia), 230 AC y 50 Hz.
Material de vidrio, ILMABOR con uniones esmeriladas
Espectrofotómetro UV-Vis HITACHI, modelo U-1 900
Horno convencional de microondas, PANASONIC. Modelo: NN-ST978S.
Rango de operación: 120 W – 1 200 W (10 niveles), 60 Hz, 120 V y 12,7 A
Equipo de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), AGILENT, código
L1120, con detector UV-Vis y FLD-VWD
2.2. CARACTERIZACIÓN DEL HORNO MICROONDAS
Para la caracterización del horno microondas se utilizaron fragmentos de papel
filtro impregnados con una solución acuosa de 50 g/L de Cloruro de cobalto. Se
cortaron en el laboratorio varios trozos rectangulares de papel filtro del largo
25
correspondiente al diámetro del plato circular giratorio del horno microondas y de
ancho de 14 cm. Se redondearon sus extremos, como se muestra en la Figura 2.1
(a). Se impregnaron los fragmentos de papel filtro con la solución acuosa de
Cloruro de cobalto, de manera homogénea, y se dejaron en reposo por un tiempo
de 2 min.
Los trozos de papel filtro impregnados con la solución, fueron sometidos a la
radiación de microondas el tiempo necesario para que el color del papel cambiara
de rosa a azul, como se puede observar en la Figura 2.1 (b). Este ensayo se
realizó a cada nivel de potencia del horno microondas (Potencias 1 - 10).
(a)
(b)
Figura 2.1. Trozos rectangulares de papel filtro impregnados con solución de cloruro de
cobalto (a) antes de la irradiación por microondas (b) después de la irradiación por microondas
Se construyó la curva tiempo de irradiación en función de la potencia y se
determinó la potencia a la cual se requería el menor tiempo de irradiación, la
misma que fue utilizada en todo el proceso de experimentación.
Se determinaron, además, las zonas de mayor irradiación en el plato giratorio,
para lo cual se cortó un trozo de papel filtro de igual forma y medidas del plato
circular giratorio del horno microondas, como se muestra en la Figura 2.2 (a).
El papel filtro fue impregnado con la solución acuosa de Cloruro de cobalto, de
manera homogénea, y se dejó en reposo por 2 min; luego fue sometido a la
radiación de microondas el tiempo necesario para que el color del papel cambiara
de rosa a azul, como se puede observar en la Figura 2.2 (b).
26
(a)
(b)
Figura 2.2. Trozos circulares de papel filtro impregnados con solución de cloruro de
cobalto (a) antes de la irradiación (b) después de la irradiación
2.3. CARACTERIZACIÓN DE REACTIVOS Y PRODUCTOS POR
ESPECTROFOTOMETRÍA UV-VIS
2.3.1. SELECCIÓN DE LOS COMPUESTOS QUINOLÍNICOS A SINTETIZAR
Se seleccionaron 4 compuestos quinolínicos que se pudieran caracterizar por
espectrofotometría UV-VIS e identificar mediante HPLC: Quinolina, Quinaldina,
Ácido 2-fenilquinolein 4-carboxílico y 8-Hidroxiquinolina.
Para obtener el compuesto quinolínico base, Quinolina, se utilizó la reacción de
síntesis de Skraup entre Anilina, Glicerina y Nitrobenceno, con Ácido sulfúrico
como catalizador. (Morrison y Boyd, 1998, pp. 1 202, 1 203)
La reacción de síntesis que se eligió para la Quinaldina fue la de Doebner-Von
Miller, a partir de Anilina y Acetaldehído, en presencia de Ácido clorhídrico como
catalizador. (Javad et al., 2009, p. 3)
La reacción de síntesis de Doebner se seleccionó para obtener el Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico, mediante la reacción de Anilina, Ácido pirúvico y
Benzaldehído. (Li, 2006, p. 206)
27
Para obtener la 8-Hidroxiquinolina se realizó la hidroxilación heterocíclica de la
quinolina en presencia de Ácido sulfúrico e Hidróxido de sodio. (Allinger et al.,
1984, p. 1 098)
2.3.2. CARACTERIZACIÓN DE REACTIVOS Y PRODUCTOS POR
ESPECTROFOTOMETRÍA UV-VIS
Debido a la presencia de grupos cromóforos, tanto en los reactivos necesarios
para la síntesis como en los compuestos quinolínicos obtenidos como productos,
estas sustancias se caracterizaron por espectrofotometría UV-VIS, y se definieron
las longitudes de onda del análisis por HPLC, para la cuantificación de los
productos sintetizados en cada mezcla reactiva (mezcla de reactivos y productos
que intervienen en la síntesis de cada compuesto quinolínico, medida a lo largo
del proceso de síntesis, desde el tiempo de irradiación cero).
Se prepararon soluciones diluidas en etanol absoluto, tanto de los reactivos como
de los productos de las reacciones de síntesis, en las concentraciones que se
detallan en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1. Concentración de las soluciones de reactivos y productos para el análisis espectrofotométrico
Compuesto quinolínico a sintetizar Compuesto Concentración de la solución
[ppm] [µM]
Quinolina
Quinolina 1,71 13,24
Anilina 4,03 43,27
Nitrobenceno 0,60 4,87
Quinaldina Quinaldina 1,61 11,24
Anilina 4,03 43,27
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 1,01 4,05
Benzaldehído 4,18 39,43
Anilina 4,03 43,27
8-Hidroxiquinolina 8-Hidroxiquinolina 4,08 28,11
Quinolina 1,71 13,24
28
Con cada solución se realizó un barrido en la zona del UV desde 190 a 400 nm, en
un espectrofotómetro, para obtener los espectros de absorbancia en función de la
longitud de onda de cada compuesto. Se superpusieron los espectros de los
reactivos y los productos correspondientes a cada reacción de síntesis y se
seleccionó la longitud de onda para el análisis de las mezclas reactivas por HPLC.
2.4. DETERMINACIÓN DE LA METODOLOGÍA DE SÍNTESIS POR
EL MÉTODO CONVENCIONAL
2.4.1. DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES DE OPERACIÓN PARA LA
SÍNTESIS POR EL MÉTODO CONVENCIONAL
Para la síntesis convencional, se instaló un sistema de reflujo con calentamiento
directo, como se muestra en la Figura 2.3. Se utilizó etanol absoluto como
solvente. Sobre él se adicionó la mezcla reactiva correspondiente a cada reacción,
en las cantidades que se muestran en la Tabla 2.4.
1. Núcleos de ebullición
2. Balón
3. Brazo para ascenso del vapor
4. Solvente más mezcla reactiva
5. Solvente más mezcla reactiva
6. Entrada del sifón
7. Descarga del sifón
8. Adaptador
9. Refrigerante (condensador)
10. Entrada del agua de refrigeración
11. Salida del agua de refrigeración
12. Camisa de calentamiento
12
Figura 2.3. Sistema de reflujo con calentamiento directo
29
La carga total se homogeneizó y se sometió a calentamiento con reflujo por 60
min. Existen estudios para la síntesis de quinolinas que determinan que para
tiempos de calentamiento mayores no se produce un cambio significativo en el
rendimiento de la reacción. (Prola, Buriol, Frizzo, Caleffi, Marzari, Moreira,
Bonacorso, Zanatta y Martins; 2012; p. 1 666)
2.4.2. DETERMINACIÓN DEL DISEÑO EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS
POR EL MÉTODO CONVENCIONAL
Para la síntesis convencional de los compuestos quinolínicos se determinó un
diseño experimental unifactorial, para un tiempo de calentamiento fijo de 60 min.
El factor del diseño experimental para las reacciones que se desarrollaron en
presencia de un catalizador fue la cantidad de catalizador; mientras que para las
reacciones que no requirieron presencia de catalizador, el factor del diseño
experimental fue la relación entre el reactivo limitante y el reactivo en exceso.
Las variables de salida respuesta del experimento para todos los casos, se
establecieron como: la CT y la VC. La CT expresa el porcentaje de la cantidad real
de producto obtenida después del calentamiento respecto a la cantidad teórica de
producto calculada para una conversión del 100 %; mientras que, la VC expresa,
en porcentaje, la relación entre la diferencia de la cantidad de producto obtenida
antes y después del calentamiento y la cantidad teórica de producto calculada
para una conversión del 100 %, las mismas que se establecieron de acuerdo con
las ecuaciones 1 y 2.
[1]
[2]
La Tabla 2.2 muestra los parámetros para el diseño experimental de los
compuestos quinolínicos. Se detalla el número de niveles establecidos para los
30
factores y el número de tratamientos, para cada uno de los cuales se efectuaron 3
réplicas.
Tabla 2.2. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por el método convencional de los compuestos quinolínicos a 60 min de tiempo de calentamiento
Producto Factor Número de
Niveles Número de
Tratamientos
Quinolina Porcentaje de catalizador
(Ácido sulfúrico) 3 3
Quinaldina Porcentaje de catalizador
(Ácido clorhídrico) 3 3
Ácido 2-fenilquinoleín
4-carboxílico
Reactivo limitante : Reactivo en exceso
(Anilina : Ácido pirúvico) 2 2
8-Hidroxiquinolina Reactivo limitante : Reactivo en exceso
(Quinolina : Hidróxido de sodio) 2 2
Los valores de los niveles determinados para cada uno de los factores del diseño
experimental, para la síntesis por el método convencional, fueron los mismos que
se establecieron, como se explica en el apartado 2.5, para el diseño experimental
de la síntesis por radiación de microondas. Trabajar con niveles similares para los
factores del diseño experimental permite tener las mismas condiciones y realizar
comparaciones entre estos dos métodos de síntesis.
2.5. DETERMINACIÓN DE LA METODOLOGÍA DE SÍNTESIS POR
RADIACIÓN DE MICROONDAS
2.5.1. DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES DE OPERACIÓN PARA LA
SÍNTESIS POR RADIACIÓN DE MICROONDAS
Para la síntesis por microondas se trabajó en un horno microondas doméstico
PANASONIC, con una potencia entre 120 y 1 200 W, además de reactores de
teflón, con cierre hermético. Se colocó en los reactores la mezcla reactiva
correspondiente a cada prueba de síntesis, se homogeneizó la mezcla y se cerró
el reactor. Se trabajó sin solventes. El reactor con la mezcla reactiva se sometió a
31
calentamiento por microondas. Se montó el equipo dentro del horno microondas
para la irradiación, como se observa en la Figura 2.4, junto con un vaso de
precipitación de 1 000 mL con 900 mL de agua, a temperatura ambiente, como
medida de seguridad.
1. Vaso de precipitación 2. Agua 3. Mezcla reactiva 4. Reactor de teflón 5. Plato giratorio 6. Interior del horno
microondas
Figura 2.4. Distribución del equipo para la síntesis por microondas de Quinaldina
2.5.2. DETERMINACIÓN DE LA UTILIDAD DEL SOPORTE SÓLIDO
La síntesis por radiación de microondas para compuestos quinolínicos recomienda
el uso de sílice como soporte sólido (Loupy, 2002, p. 271). Para determinar el
efecto del uso de sílice en la reacción de síntesis de Quinolina que es el
compuesto quinolínico base, se prepararon dos reactores con la misma mezcla
reactiva y se añadió únicamente a uno de ellos, sílice en un 10% de la carga total
como soporte sólido.
Las mezclas reactivas para la síntesis de Quinolina a través de la reacción de
síntesis de Skraup (Figura 1.6), se prepararon por combinación de Anilina,
Glicerina, Nitrobenceno y Ácido sulfúrico en las cantidades que se muestran en la
Tabla 2.3. Estas cantidades se calcularon con base en la cantidad de Anilina como
reactivo limitante (Gilman, 1950, p. 464). Finalmente, las mezclas reactivas se
homogeneizaron, se sellaron los reactores y se sometieron a un tiempo de
irradiación de 120 s, para comparar la CT alcanzada en el reactor, con y sin el uso
de un soporte sólido.
1
2
3
4 5
6
32
Tabla 2.3. Mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina
No. Reactivo Limitante Reactivos Catalizador
Compuesto [mL] [mol] Compuesto [mL] [mol] Compuesto [mL] [mol]
1 Anilina 2,7 0,0292
Glicerina
Nitrobenceno
8,6
(1:4)
1,8
(2:1)
0,1153
0,0167
Ácido sulfúrico
2,0 (21%)
0,0357
2.5.3. DETERMINACIÓN DE LA MEZCLA REACTIVA PARA LA SÍNTESIS
DE CADA COMPUESTO QUINOLÍNICO
Para establecer la mezcla reactiva para cada proceso de síntesis se determinó, en
todos los casos, la relación entre el reactivo limitante y el reactivo en exceso de
1:4 (Gilman, 1950, p. 464). La Tabla 2.4 muestra las cantidades de los reactivos
para las mezclas en la síntesis de los compuestos quinolínicos.
Tabla 2.4. Composición de la mezcla reactiva para la síntesis de cada compuesto quinolínico
No. Producto Reactivo Limitante Reactivos en exceso Catalizador
Compuesto Compuesto [mL] [mol] Compuesto [mL] [mol] Compuesto
1 Quinolina Anilina 1 0,0108
Glicerina
Nitrobenceno
3,2 (1:4)
0,7 (2:1)
0,0429
0,0065
Ácido sulfúrico
2 Quinaldina Anilina 1 0,0108 Acetaldehído 4,9
(1:4) 0,0860
Ácido clorhídrico
3 Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico
Anilina 1 0,0108
Benzaldehído
Ácido pirúvico
4,4 (1:4)
1,5* (1:1)
3,1* (1:4)
0,0435
0,0212
0,0437
-
4 8-Hidroxiquinolina Quinolina 2 0,0169
Ácido sulfúrico
Hidróxido de sodio
3,7 (1:4)
5,4 [g]
(1:4)
0,0661
0,1336
-
* Se probaron dos niveles de exceso de Ácido pirúvico en la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.
33
2.5.4. PRUEBAS PRELIMINARES PARA LA DETERMINACIÓN DE LOS
LÍMITES DE OPERACIÓN DE LOS FACTORES DEL DISEÑO
EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS POR MICROONDA
Las pruebas preliminares de síntesis por microondas se desarrollaron para
determinar los límites de operación de los factores del diseño experimental. Los
límites máximos se establecieron de acuerdo a las limitaciones de los reactores
utilizados, para evitar la elevada presión en los mismos y que estos se hinchen, o
las muestras se calcinen. Los límites mínimos se establecieron de manera que se
pudiera obtener una conversión detectable de producto.
Para la síntesis de Quinolina y Quinaldina, compuestos 1 y 2 de la Tabla 2.4, que
requieren catalizador, se realizó la primera prueba con un porcentaje de
catalizador constante, con tiempos de irradiación variables y la segunda prueba a
un tiempo de irradiación fijo, con porcentajes de catalizador variables. Se analizó
la CT, se construyeron las curvas de CT, en función del porcentaje de catalizador y
CT en función del tiempo de irradiación. Se fijaron los límites de operación para el
porcentaje de catalizador y para el tiempo de irradiación, definidos como factores
del diseño experimental.
Para la síntesis del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, compuesto 3 de la Tabla
2.4, que no requiere catalizador, se realizó una prueba con una relación entre
Anilina : Ácido pirúvico de 1:4 y tiempos de irradiación variables. Se analizó la CT,
se construyó la curva de CT en función del tiempo de irradiación y se establecieron
los límites de operación para este factor del diseño experimental.
2.5.5. DETERMINACIÓN DEL DISEÑO EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS
POR RADIACIÓN DE MICROONDAS
Para la síntesis por radiación de microondas de los compuestos quinolínicos, se
determinó un diseño experimental multifactorial. Para todos los casos se
seleccionó, como primer factor, el tiempo de irradiación; mientras que, el segundo
factor se escogió entre la cantidad de catalizador y la relación reactivo limitante :
34
reactivo en exceso, de acuerdo con el mecanismo de síntesis seleccionado para
cada compuesto quinolínico. Finalmente, al igual que en el diseño experimental
para la síntesis convencional, las variables de salida del experimento, para todos
los casos, se establecieron como la CT y la VC.
La Tabla 2.5 muestra los parámetros del diseño experimental para la síntesis por
microondas de los compuestos quinolínicos. Se presenta el número de niveles de
los factores y el número de tratamientos, para los que se efectuaron 3 réplicas.
Tabla 2.5. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos
Producto Factores Número de
Niveles Número de
Tratamientos
Quinolina
Porcentaje de catalizador
(Ácido sulfúrico) 3
9
Tiempo de irradiación 3
Quinaldina
Porcentaje de catalizador
(Ácido clorhídrico) 3
9
Tiempo de irradiación 3
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Reactivo limitante : Reactivo en exceso
(Anilina : Ácido pirúvico) 2
6
Tiempo de irradiación 3
8-Hidroxiquinolina
Reactivo limitante : Reactivo en exceso
(Quinolina : Hidróxido de sodio) 2
6
Tiempo de irradiación 3
2.6. IDENTIFICACIÓN Y CUANTIFICACIÓN POR HPLC DE LOS
PRODUCTOS OBTENIDOS
2.6.1. PREPARACIÓN DE MUESTRAS PARA EL ANÁLISIS POR HPLC
Se tomaron muestras de las mezclas reactivas, antes y después del calentamiento
para cada prueba de síntesis realizada, tanto para el método convencional como
para el método por irradiación de microondas. Se diluyeron las muestras en
35
MeOH, grado HPLC, y se filtraron a un poro de 0,45 μm. Para la preparación de
las muestras obtenidas de la síntesis convencional, se tomó una alícuota de 1 mL
y se diluyó con los factores de dilución indicados en la Tabla 2.6.
Tabla 2.6. Factores de dilución para las muestras sintetizadas por el método convencional
Muestra Factor de dilución
Quinolina 100
Quinaldina 100
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 250
8-Hidroxiquinolina 250
Para las pruebas de síntesis por microondas, se tomó un peso de mezcla reactiva
entre 0,05 y 0,20 g; se efectuó una dilución primaria con MeOH grado HPLC a 25
mL y a partir de ella se realizó una dilución secundaria con el factor de dilución
indicado en la Tabla 2.7.
Tabla 2.7. Factores de dilución secundarios para las muestras sintetizadas por microondas
Muestra Factor de dilución secundaria
Quinolina 10
Quinaldina 50
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 10
8-Hidroxiquinolina 10
Las muestras diluidas y filtradas se colocaron en viales ámbar de 1,8 mL, que se
sellaron y analizaron en el equipo HPLC.
2.6.2. DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES PARA EL ANÁLISIS POR
HPLC
Las mezclas reactivas para la síntesis de cada compuesto quinolínico, que se
prepararon como se describió en el apartado 2.6.1, se analizaron por HPLC a
diferentes concentraciones de fase móvil. Para las fases móviles se utilizaron
combinaciones como ACN:agua y ACN:MeOH en las proporciones que se
36
muestran en la Tabla 2.8 tal y como se describe en el Anexo I hasta obtener la
separación entre los picos detectados en la muestra.
Tabla 2.8. Combinaciones de fases móviles probadas para el análisis por HPLC de cada compuesto quinolínico
Compuesto quinolínico a sintetizar Fase Móvil
Quinolina
100 % ACN
90 % ACN 10 % MeOH
70 % ACN 30 % MeOH
Quinaldina
60 % ACN 40 % MeOH
50 % ACN 50 % MeOH
90 % ACN 10 % H2O
75 % ACN 25 % H2O
60 % ACN 40 % H2O
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
70 % ACN 30 % MeOH
60 % ACN 40 % MeOH
50 % ACN 50 % MeOH
8-Hidroxiquinolina
80 % ACN 20 % MeOH
50 % ACN 50 % MeOH
20 % ACN 80 % MeOH
Para el análisis por HPLC se trabajó a una temperatura de columna de 25oC y un
flujo de fase móvil de 1 mL/min en una columna ZORBAX Eclipse Plus C18
Analytical, de 4,6 150 mm y diámetro de partícula dP = 5 μm.
El volumen de inyección de muestra se fijó en 5 μL y la longitud de onda para el
análisis de cada compuesto por HPLC se seleccionó de las pruebas realizadas
como se describió en el apartado 2.3.2.
2.6.3. IDENTIFICACIÓN DE LOS COMPUESTOS PRESENTES EN LA
MEZCLA REACTIVA DE CADA REACCIÓN DE SÍNTESIS
Se prepararon soluciones diluidas de los reactivos y productos puros que
intervienen en las reacciones de síntesis de cada uno de los compuestos
quinolínicos, en las concentraciones que se muestran en la Tabla 2.9. Se
analizaron por HPLC cada una de las soluciones preparadas y se determinó el
37
tiempo de retención para cada compuesto puro, a las condiciones de análisis para
cada mezcla reactiva que se establecieron como resultado de las pruebas
realizadas, como se explicó en el apartado 2.6.2. Una vez determinado el tiempo
de retención para los compuestos puros, se identificó cada uno de los picos
detectados en las mezclas reactivas.
A las mezclas reactivas diluidas se añadieron una a una las soluciones de los
compuestos puros de los reactivos y productos de cada reacción de síntesis. Se
evaluó la variación de los picos de los cromatogramas resultantes después de la
adición de cada solución de compuesto puro realizada.
Finalmente se determinó el tiempo de retención de los reactivos y productos
dentro de la mezcla reactiva.
Tabla 2.9. Concentración de las soluciones de los reactivos y productos correspondientes a cada reacción de síntesis de los compuestos quinolínicos
Compuesto quinolínico a sintetizar Compuesto Concentración de la solución
[ppm] [µM]
Quinolina
Quinolina 2,14 16,57
Anilina 2,02 21,69
Nitrobenceno 1,83 14,86
Quinaldina Quinaldina 9,65 67,40
Anilina 10,08 108,24
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 10,00 40,12
Benzaldehído 10,50 99,06
Anilina 10,10 108,45
8-Hidroxiquinolina 8-Hidroxiquinolina 102,00 702,67
Quinolina 44,00 340,66
2.6.4. CONSTRUCCIÓN DE LAS CURVAS DE CALIBRACIÓN PARA CADA
PRODUCTO Y CUANTIFICACIÓN DE LAS MUESTRAS
Para la construcción de las curvas de calibración de cada compuesto quinolínico
se prepararon varias diluciones en el rango de concentraciones que se presentan
38
en la Tabla 2.10. Se analizó cada una de ellas por HPLC a las condiciones
determinadas para cada mezcla reactiva, que fueron resultado de las pruebas
realizadas como se describió en el apartado 2.6.2.
Tabla 2.10. Rangos de concentración de las soluciones para la construcción de las curvas de calibración
Producto Rango de Concentración
[ppm] [µM]
Quinolina 2,14 – 34,28 16,57 – 265,41
Quinaldina 1,61 – 9,65 11,24 – 67,40
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 2,56 – 20,48 10,27 – 82,16
8-Hidroxiquinolina NA NA
Se construyeron las curvas de calibración correspondientes a cada compuesto
quinolínico y se determinó la relación lineal del área detectada de los picos
presentes en el cromatograma del análisis HPLC a cada concentración de la
dilución analizada de cada compuesto quinolínico.
La cuantificación de la concentración de los productos sintetizados en la mezcla
reactiva se realizó mediante la comparación de las áreas de los picos de los
cromatogramas obtenidos del análisis de las mezclas reactivas, con las áreas de
las curvas de calibración construidas.
2.6.5. METODOLOGÍA PARA EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE DATOS
Con ayuda del programa STATGRAPHICS Centurion XVI Versión 16.1.15, se
construyeron las gráficas de interacción entre los factores analizados del diseño
experimental, para cada reacción de síntesis de los compuestos quinolínicos.
Se realizó un análisis de varianza (ANOVA) y se evaluó el efecto individual de los
factores del diseño experimental, el efecto de la interacción entre los factores y el
tratamiento más adecuado de los factores para obtener la mayor conversión de
39
producto, en el proceso de síntesis de los compuestos quinolínicos tanto para la
síntesis por el método convencional como por microondas.
2.7. ANÁLISIS DE COSTOS
2.7.1. ANÁLISIS DE INVERSIÓN
Se desarrolló un análisis de inversión de los activos fijos necesarios para la
ejecución del proyecto tanto por el método de síntesis convencional como por
microondas. Dado que el equipo de laboratorio utilizado en la síntesis
convencional permite la operación con 6 cargas simultáneas en reflujo, se
consideró la operación del mismo número de cargas en el análisis de la inversión
necesaria del equipo para la síntesis en el horno microondas doméstico.
2.7.2. ANÁLISIS DE COSTOS DIRECTOS E INDIRECTOS
Se calculó el número de cargas diarias posibles para cada método de síntesis, se
consideró un tiempo aproximado de preparación de la muestra de 20 min y
tiempos de reacción de 60 min y 2 min tanto en el método convencional como por
radiación de microondas, respectivamente.
Se realizó un análisis de costos mensual para 8 h al día y 20 días al mes. Se
consideraron los costos en la síntesis de cada compuesto quinolínico requeridos
en cada método de síntesis ya sea convencional o por microondas.
Los datos de los costos de los equipos, insumos y reactivos directos e indirectos
que se utilizaron en los cálculos correspondientes se resumen en la Tabla 2.11.
Finalmente, se calculó la cantidad de dinero necesaria para costear el proceso de
producción mensual de cada compuesto y el costo por cada gramo de producto
obtenido.
40
Tabla 2.11. Costos de equipos, insumos y reactivos
No. Ítem Costo Unitario
USD
1 Equipo de extracción Soxhlet, modelo K_1/6 completo 2 561,00
2 Horno Microondas Doméstico 1200 [W], marca Panasonic 256,00
3 Reactor de Teflón con tapa y juego de llaves, marca SAVILLEX 71,04
4 Etanol Absoluto P.A. ACS, marca MERCK, 1L 22,40
5 Electricidad , en Quito D.M., 1 [kW-h] 0,07
6 Agua potable en Quito D.M. con servicios, 1 metro cúbico 0,50
7 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,80
8 Glicerina, 98,0%, 1L, Sigma ALDRICH 115,88
9 Nitrobenceno, 99%, 1L, Sigma ALDRICH 59,80
10 Ácido sulfúrico, 95,3% 1L 30,76
11 Acetaldehído, 99%, 1L, Sigma ALDRICH 205,50
12 Ácido clorhídrico, 37,7% 1L, Sigma ALDRICH 103,40
13 Benzaldehído, 100%, 1L, Merck 37,85
14 Ácido pirúvico, 98,0%, 1 g, Sigma ALDRICH 3,17
(ESPECTROCROM, 2010; Escuela Politécnica Nacional, 2011; Savillex Corporation, 2009; Empresa Eléctrica Quito S.A., 2005; MIDUVI, 2009, p. 8-9)
41
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
3.1. CARACTERIZACIÓN DEL HORNO MICROONDAS
La Figura 3.1 muestra la curva de tendencia entre el tiempo de irradiación
necesario para el cambio de color del papel impregnado con solución de cloruro
de cobalto y el nivel de potencia seleccionado para cada prueba de irradiación en
el horno microondas.
Figura 3.1. Curva de tendencia entre el tiempo de irradiación para el cambio de color y el
nivel de potencia del horno microondas
Se observó que a potencias altas, fueran necesarios menores tiempos de
irradiación para lograr el cambio de color en el papel. Además, para la potencia 9
se encontró el menor tiempo de irradiación, como se muestra en la Figura 3.1. Se
determinó la potencia 9 como la potencia a la cual el horno microondas doméstico
entrega la máxima energía y se seleccionó como la potencia de trabajo para los
procesos de síntesis por microondas de los cuatro compuestos quinolínicos.
Se determinó como zona de mayor irradiación en el plato giratorio a la banda entre
los radios correspondientes a 8,5 cm y 14,2 cm, además de la zona central
comprendida dentro de un radio de 5,3 cm, como se muestra en la Figura 3.2.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Tie
mp
o d
e Ir
rad
iaci
ón
[s]
Nivel de Potencia
Potencia de Trabajo
42
Figura 3.2. Zonas de mayor irradiación para el plato giratorio del horno microondas
3.2. ESPECTROFOTOMETRÍA UV-VIS DE REACTIVOS Y
PRODUCTOS
Los 4 compuestos quinolínicos y los reactivos utilizados en la síntesis de los
mismos, se caracterizaron por espectrofotometría UV-VIS para determinar la
longitud de onda más adecuada en el análisis de las mezclas reactivas por HPLC.
3.2.1. ESPECTROFOTOMETRÍA DE REACTIVOS Y PRODUCTOS PARA LA
REACCIÓN DE SÍNTESIS DE QUINOLINA
En la Figura 3.3, se observan los espectros superpuestos de los reactivos y
productos de la reacción de síntesis de Quinolina.
La zona de mayor absorbancia de estos compuestos se encuentra entre 190 y 260
nm. La solución de Nitrobenceno presentó la mayor absorbancia a 225 nm, a
43
pesar de tener la menor concentración de las tres soluciones analizadas. La
solución de Anilina presentó dos puntos de mayor absorbancia en esta zona, pero
de menor intensidad, en comparación con el pico que presentó el Nitrobenceno: el
primero a 205 nm y el segundo a 235 nm.
La solución de Quinolina, al igual que la Anilina, presentó dos picos de mayor
absorbancia en esta zona, pero de menor intensidad en comparación con el pico
que presentó el Nitrobenceno: el primero a 205 nm y el segundo a 225 nm.
Figura 3.3. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de Quinolina en
función de la longitud de onda
Puesto que la absorbancia de la solución de Nitrobenceno fue siempre mayor que
la de la solución de Quinolina, se escogió la longitud de onda de 225 nm, para el
análisis por HPLC.
El punto está marcado con rojo, en la Figura 3.3, donde se presentó la mayor
absorbancia de la solución de Quinolina a la más baja absorbancia posible de la
solución de Anilina. Esta longitud de onda permitió cuantificar el producto de la
reacción de síntesis, que para este caso es la Quinolina, dentro de la mezcla
reactiva que se analizó por HLPC.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
190 210 230 250 270 290 310 330 350
Ab
sorb
anci
a
λ [nm]
4,87 [µM] Nitrobenceno 43,27 [µM] Anilina 13,24 [µM] Quinolina
(225 [nm]; 0,4)
44
3.2.2. ESPECTROFOTOMETRÍA DE REACTIVOS Y PRODUCTOS PARA LA
REACCIÓN DE SÍNTESIS DE QUINALDINA
La Figura 3.4 muestra los espectros superpuestos de las soluciones de Anilina y
Quinaldina que son el reactivo y el producto para esta reacción de síntesis de este
compuesto quinolínico.
Figura 3.4. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de Quinaldina en
función de la longitud de onda
Para la cuantificación de la Quinaldina, producto de la reacción de síntesis, dentro
de las mezclas reactivas, se seleccionó la longitud de onda de 225 nm para el
análisis por HPLC, como se observa en la Figura 3.4, con un punto resaltado en
rojo.
La Quinaldina y Anilina presentaron absorbancia entre 190 y 260 nm. La solución
de Anilina presentó dos picos de mayor absorbancia en esta zona: el primero a
205 nm y el segundo a 235 nm.
La solución de Quinaldina, al igual que la de Anilina, presentó dos picos de mayor
absorbancia en esta zona: el primero a 205 nm y el segundo a 225 nm.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
190 210 230 250 270 290 310 330 350
Ab
sorb
anci
a
λ [nm]
43,27 [µM] Anilina 11,24 [µM] Quinaldina
(225 [nm]; 0,3)
45
3.2.3. ESPECTROFOTOMETRÍA DE REACTIVOS Y PRODUCTOS PARA LA
REACCIÓN DE SÍNTESIS DEL ÁCIDO 2-FENILQUINOLEIN 4-
CARBOXÍLICO
En la Figura 3.5 se observan los espectros superpuestos de los reactivos y
productos para la reacción de síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.
Figura 3.5. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico en función de la longitud de onda
Los reactivos y productos de la reacción de síntesis de ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico presentaron como la zona de mayor absorbancia el rango entre los 190
y 275 nm del espectro de absorción.
En esta zona las tres soluciones mostraron dos picos de mayor absorbancia. La
solución de Benzaldehído presentó el primer pico a 205 nm y el segundo a 245
nm, la solución de Anilina presentó el primer pico a 205 nm y el segundo a 235 nm
y la solución de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, al igual que para las otras dos
soluciones, presentó dos picos de mayor absorbancia, pero de baja intensidad en
comparación con los picos de las otras soluciones: el primero se presentó a 205
nm y el segundo a 260 nm.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
190 210 230 250 270 290 310 330 350
Ab
sorb
anci
a
λ [nm]
39,43 [µM] Benzaldehido 4,05 [µM] AFQC 43,27 [µM] Anilina
(260 [nm]; 0,2)
46
La absorbancia de las soluciones de Benzaldehído y Anilina hasta los 250 nm son
más altas que la del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, por lo que se escogió
como longitud de onda para el análisis y cuantificación de este compuesto
quinolínico por HPLC, 260 nm, que corresponde al punto resaltado en rojo. En
este punto la absorbancia de la solución de ácido es mayor que la de la solución
de Anilina como se observa en la Figura 3.5.
3.2.4. ESPECTROFOTOMETRÍA DE REACTIVOS Y PRODUCTOS PARA LA
REACCIÓN DE SÍNTESIS DE 8-HIDROXIQUINOLINA
En la Figura 3.6 se observan los espectros de absorción de las soluciones de
Quinolina y 8-Hidroxiquinolina, reactivo y producto para la reacción de síntesis.
Figura 3.6. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de 8-
Hidroxiquinolina en función de la longitud de onda
La absorbancia de la solución de 8-Hidroxiquinolina en el segundo pico fue mayor
que la absorbancia de la Quinolina, por lo que se escogió como longitud de onda
para el análisis por HPLC de este compuesto, 240 nm, que corresponde al punto
resaltado en rojo que se muestra en la Figura 3.6.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
190 210 230 250 270 290 310 330 350 370 390
Ab
sorb
anci
a
λ [nm]
28,11 [µM] 8-Hidroxiquinolina 13,24 [µM] Quinolina
(240 [nm]; 1,2)
47
Las dos soluciones presentaron dos picos de mayor absorbancia en la zona entre
190 y 260 nm del espectro de absorción. La solución de 8-Hidroxiquinolina
presentó el primer pico a 210 nm y el segundo, de mayor absorbancia, a 240 nm.
La solución de Quinolina, al igual que la de 8-Hidroxiquinolina presentó dos picos:
el primero a 205 nm y el segundo a 225 nm, estos picos presentaron menor
intensidad en comparación con los picos de la 8-Hidroxiquinolina.
En la Tabla 3.1, se muestran las longitudes de onda seleccionadas para el análisis
por HPLC de los compuestos quinolínicos a sintetizar.
Tabla 3.1. Longitud de onda seleccionada para el análisis por HPLC de las reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos
No. Compuesto quinolínico a sintetizar λ [nm]
1 Quinolina 225
2 Quinaldina 225
3 Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 260
4 8-Hidroxiquinolina 240
3.3. ANÁLISIS HPLC DE LOS PRODUCTOS OBTENIDOS
3.3.1. CONDICIONES PARA EL ANÁLISIS POR HPLC
El tipo de HPLC utilizado para el análisis de los compuestos quinolínicos fue la
cromatografía en fase reversa. Se usaron combinaciones de fase móvil polares de
ACN:agua y ACN:MeOH y una fase fija no polar. Los compuestos no polares
quedan retenidos en la columna; mientras que, los compuestos polares salen con
mayor rapidez. (Harris, 2001, p. 614; Primo, 1995, p. 1 228)
Las condiciones de análisis por HPLC se determinaron después de probar las
combinaciones de fase móvil entre ACN:agua y ACN:MeOH, que se detallaron en
la Tabla 2.8 del apartado 2.6.2, hasta lograr la separación de los picos presentes
en las mezclas reactivas correspondientes a la síntesis de cada compuesto, como
se describe en el ANEXO I.
48
En la Tabla 3.2, se muestran los resultados de las proporciones de fase móvil
determinadas para cada mezcla reactiva de la síntesis de los compuestos
quinolínicos, después de las pruebas realizadas, a las condiciones de análisis por
HPLC, definidas en el apartado 2.6.2.
Tabla 3.2. Condiciones de análisis de las mezclas reactivas de cada compuesto quinolínico por HPLC
Producto Columna [nm] Flujo
[mL/min] Inyección
[μL]
Temperatura de Columna
[°C] Fase Móvil
Quinolina
ZORBAX Eclipse Plus
C18 Analytical
dP = 5 [μm]
4,6 150 [mm]
225
1,0 5 25
ACN : MeOH
(70:30)
Quinaldina
225 ACN : agua
(60:40)
Ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico 260
ACN : MeOH
(50:50)
8-Hidroxiquinolina 240 NA*
*NA: No aplica
Para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina no se logró la separación de los picos
presentes en la mezcla reactiva, se detectó únicamente un solo pico como lo
muestran los cromatogramas en el ANEXO I.
En el análisis por HPLC, de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina, no se
lograron separar los picos de Nitrobenceno y de este compuesto presentes en la
muestra, como se observa en los cromatogramas del ANEXO II. Por lo cual se
resolvió no añadir Nitrobenceno a la mezcla reactiva para evitar interferencias en
la cuantificación de este compuesto quinolínico.
El mecanismo descrito en la Figura 1.7 del numeral 1.2.1 muestra que el
Nitrobenceno actúa, al final de la reacción de síntesis de Quinolina como un
agente de deshidrogenación de la 1,2 dihidroquinolina que es un compuesto muy
similar a la Quinolina, que presentó el mismo tiempo de retención que la Quinolina
en el análisis por HLPC lo que permitió la cuantificación de este compuesto
quinolínico.
49
3.3.2. IDENTIFICACIÓN DE LOS COMPUESTOS PRESENTES EN LA
MEZCLA REACTIVA DE CADA REACCIÓN DE SÍNTESIS
Se identificaron los picos detectados en las mezclas reactivas de la síntesis de
cada compuesto quinolínico, de acuerdo con los tiempos de retención que
presentaban los reactivos y productos después en el análisis por HPLC. La Tabla
3.3 muestra los tiempos de retención determinados para los compuestos puros y
en la mezcla reactiva, después de las pruebas realizadas, como se describe en el
apartado 2.6.3. El detalle de las pruebas se presenta en el ANEXO II.
Tabla 3.3. Tiempos de retención para cada uno de los reactivos y productos que intervienen en las reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos
Compuesto quinolínico a sintetizar
Compuesto Tiempo de retención
[min]
Tiempo de retención en la mezcla reactiva
[min]
Quinolina
Quinolina 1,78 1,77
Anilina 1,55 1,56
Nitrobenceno 1,76 1,77
Quinaldina Quinaldina 2,84 3,59
Anilina 2,18 2,19
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
1,12 1,12
Benzaldehído 1,64 1,66
Anilina 1,58 1,58
En la Tabla 3.3 se observa que los tiempos de retención determinados para los
compuestos puros y en la mezcla reactiva no presentaron variación, a excepción
de la Quinaldina que cuando se analizó pura presentó un tiempo de retención de
2,84 min y cuando fue parte de la mezcla reactiva de 3,59 min.
3.3.3. CURVAS DE CALIBRACIÓN DE LOS PRODUCTOS
Una vez definido el tiempo de retención de los compuestos en el análisis HPLC, se
construyeron las curvas de calibración para los compuestos quinolínicos, como se
detalló en el apartado 2.6.4. En las Figura 3.7, Figura 3.8 y Figura 3.9 se muestran
50
las curvas de calibración, para los compuestos quinolínicos producidos. La
tendencia entre la concentración del compuesto analizado por HPLC y el área
determinada para los picos de los cromatogramas es lineal. La ecuación de la
recta y el coeficiente de dispersión (R2) se muestran en cada una de ellas.
Figura 3.7. Curva de calibración en HPLC para Quinolina
(70% ACN 30% MeOH y λ=225 nm)
Figura 3.8. Curva de calibración en HPLC para Quinaldina
(60% ACN 40% agua y λ=225)
A = 1,6E+11C + 6,3E+5R² = 0,999
0,0E+0
5,0E+6
1,0E+7
1,5E+7
2,0E+7
2,5E+7
3,0E+7
3,5E+7
4,0E+7
4,5E+7
5,0E+7
0,0E+0 5,0E-5 1,0E-4 1,5E-4 2,0E-4 2,5E-4 3,0E-4
Áre
a
Concentración [M]
A = 1,6E+11C - 7,0E+4R² = 0,999
-2,0E+6
0,0E+0
2,0E+6
4,0E+6
6,0E+6
8,0E+6
1,0E+7
1,2E+7
0,0E+0 1,0E-5 2,0E-5 3,0E-5 4,0E-5 5,0E-5 6,0E-5 7,0E-5 8,0E-5
Áre
a
Concentración [M]
51
Figura 3.9. Curva de calibración en HPLC para Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
(50% ACN 50% MeOH y λ=260)
3.4. RESULTADOS DE LA SÍNTESIS POR RADIACIÓN DE
MICROONDAS
La CT de los compuestos quinolínicos para las pruebas de síntesis, se calculó con
base en las curvas de calibración presentadas en el apartado 3.3.3.
3.4.1. UTILIDAD DEL SOPORTE SÓLIDO
El efecto de la sílice como soporte sólido en la reacción de síntesis de Quinolina,
se evaluó, de acuerdo con la CT obtenida, después de las pruebas realizadas,
como se describió en el apartado 2.5.2.
En la síntesis de Quinolina para el reactor sin sílice la CT fue de 4,00 %; mientras
que, en el reactor con sílice la CT fue de 3,83 %, se observó que para cargas
reactivas iguales en la síntesis por microondas de Quinolina, sometidas a un
mismo tiempo de irradiación, el suprimir el uso de sílice como soporte sólido, no
A = 1,0E+6C + 1,2E+5R² = 0,999
0,0E+0
5,0E+6
1,0E+7
1,5E+7
2,0E+7
2,5E+7
0,0E+0 1,0E-5 2,0E-5 3,0E-5 4,0E-5 5,0E-5 6,0E-5 7,0E-5 8,0E-5 9,0E-5
Áre
a
Concentración [M]
52
causó variaciones en la CT obtenida, por lo que se no se usó sílice como soporte
sólido en las reacciones de síntesis por microondas ensayadas.
3.4.2. PRUEBAS PRELIMINARES Y LÍMITES DE OPERACIÓN PARA LOS
FACTORES DEL DISEÑO EXPERIMENTAL
En las pruebas preliminares, descritas en el apartado 2.5.4, se observó que existe
un límite máximo de operación para cada factor, debido a las limitaciones del
equipo, puesto que los reactores se hinchan a causa del aumento de vapores a lo
largo de la síntesis. Además del límite máximo, se estableció un límite mínimo de
operación, que permita obtener una conversión detectable de producto.
En la Tabla 3.4 se presentan los resultados de las pruebas preliminares de síntesis
para Quinolina, realizadas a un porcentaje de catalizador constante de 25% y
tiempos de irradiación variables entre 0 y 50 s. La curva de CT en función del
tiempo de irradiación se muestra en la Figura 3.10.
En la Figura 3.10, se observa que a un porcentaje de Ácido sulfúrico de 25 %, a
mayor tiempo de irradiación se obtiene una mayor CT de Quinolina. El tiempo de
irradiación máximo fue de 50 s, mientras que, el tiempo de irradiación mínimo para
iniciar la conversión de Quinolina fue de 30 s, por lo que se decidió realizar la
segunda prueba a niveles inferiores de catalizador y a un tiempo máximo de
irradiación de 50 s. No se trabajó con tiempos mayores de irradiación porque los
vapores producidos durante la reacción hinchaban el reactor.
Tabla 3.4. CT de Quinolina a tiempos de irradiación variable y porcentaje de catalizador de 25 %
Tiempo de Irradiación
[s] CT %
0 0,00
15 0,00
30 0,31
45 11,05
50 28,69
53
Figura 3.10. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de Quinolina por
microondas a un porcentaje de catalizador de 25 %
En la Tabla 3.5, se presentan los resultados de la segunda prueba realizada a un
tiempo de irradiación constante de 50 s y porcentajes de catalizador variables de 0
a 25 %.
La curva de CT en función del porcentaje de catalizador, construida con base en
los resultados se muestra en la Figura 3.11.
Los resultados de la segunda prueba indican que a porcentajes inferiores de
catalizador disminuye la conversión de producto. Se obtuvo la conversión
significativa de producto entre un porcentaje de catalizador mínimo y máximo de
15% y 25%, respectivamente.
Tabla 3.5. CT de Quinolina a porcentajes de catalizador variable y tiempo de irradiación de 50 s
Catalizador
%
CT
%
0 0,00
15 2,14
20 6,36
25 32,43
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
0 10 20 30 40 50 60
Co
nv
ersi
ón
To
tal [
%]
Tiempo [s]
54
Figura 3.11. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de Quinolina por
microondas a un tiempo de irradiación de 50 s
Las Tabla 3.6 y Tabla 3.7 presentan los resultados de las pruebas de síntesis para
Quinaldina. Las curvas de CT, en función del tiempo de irradiación, y CT, en
función del porcentaje de catalizador, se muestran en las Figura 3.12 y Figura
3.13.
Tabla 3.6. CT de Quinaldina a tiempos de irradiación variable y porcentaje de catalizador constante de 4 %
Tiempo de Irradiación
[s]
CT
%
0 1,9
30 10,5
60 18,7
90 27,9
En la Figura 3.12 se observa que, a un porcentaje de catalizador constante de 4
%, la CT de Quinaldina tuvo una relación lineal con el tiempo de irradiación. Se
estableció un tiempo de irradiación máximo de 90 s y uno mínimo de 30 s. Puesto
que en el desarrollo de esta reacción se presentaron vapores que hincharon el
reactor, se resolvió hacer la segunda prueba con porcentajes de catalizador
variable, a un tiempo de irradiación de 30 s. Se trabajó hasta un porcentaje de
catalizador de 8 %, pero se obtuvo gran cantidad de vapores, por lo que se fijó un
porcentaje máximo de catalizador de 6 % y uno mínimo 2 %.
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20 25 30
Co
nv
ersi
ón
To
tal [
%]
Catalizador [%]
55
Figura 3.12. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de Quinaldina por
microondas a un porcentaje de catalizador de 4%
Tabla 3.7. CT de Quinaldina a porcentajes de catalizador variable y tiempo de irradiación de 30 s
Catalizador
%
CT
%
2 8,8
6 21,4
8 25,8
Figura 3.13. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de Quinaldina por
microondas a un tiempo de irradiación de 30 s
CT = 0,2878t + 1,7988R² = 0,9995
0
5
10
15
20
25
30
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Co
nv
ersi
ón
To
tal [
%]
Tiempo de irradiación [s]
0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Co
nv
ersi
ón
To
tal [
%]
Catalizador [%]
56
En la Tabla 3.8, se presentan los resultados de las pruebas preliminares de
síntesis para el Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. La curva de CT en función del
tiempo de irradiación se muestra en la Figura 3.14.
Tabla 3.8. CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a tiempos de irradiación variable y la relación Anilina : Ácido pirúvico de (1:4)
Tiempo de irradiación
[s]
CT
%
0 14,14
30 24,62
60 25,05
90 27,57
En la Figura 3.14 se observa, que con una relación Anilina : Ácido pirúvico de 1:4,
a mayor tiempo de irradiación se obtuvo mayor CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico. Se escogió como tiempo de irradiación máximo 90 s y como tiempo de
irradiación mínimo 30 s para evaluar el efecto del Ácido pirúvico en exceso.
Figura 3.14. CT en función del tiempo de irradiación en la síntesis de Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico por microondas a una relación Anilina:Ácido pirúvico de (1:4)
Se estableció como límite máximo, la relación Anilina : Ácido pirúvico de 1:4 y
como límite mínimo la relación 1:2, para las reacciones de síntesis de Quinolina y
Quinaldina.
0
5
10
15
20
25
30
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Co
nv
ersi
ón
To
tal [
%]
Tiempo [s]
57
La Tabla 3.9 resume los límites de operación para los factores del diseño
experimental establecido para la síntesis por microondas de cada compuesto
quinolínico.
Tabla 3.9. Límites de operación para los factores del diseño experimental de la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos
Producto Factor Límites
Mínimo Máximo
Quinolina
Tiempo de Irradiación
[s] 30 50
Porcentaje de catalizador
% 15 25
Quinaldina
Tiempo de Irradiación
[s] 30 90
Porcentaje de catalizador
% 2 6
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Tiempo de Irradiación
[s] 30 90
Reactivo Limitante : Reactivo en exceso
Anilina : Ácido pirúvico 1:2 1:4
3.4.3. DISEÑO EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS POR RADIACIÓN DE
MICROONDAS
Con base en los resultados de las pruebas preliminares para los límites máximos y
mínimos de los factores del diseño experimental de la síntesis por microondas
detallados en el numeral 3.4.2, se establecieron los niveles para el diseño
experimental multifactorial de la síntesis por microondas de los compuestos
quinolínicos, valores que se presentan en la Tabla 3.10.
Se efectuaron 3 réplicas para cada tratamiento a las mismas condiciones, tanto
para el tiempo de irradiación como para el porcentaje de catalizador o la relación
reactivo limitante : exceso de reactivo, de acuerdo con el diseño experimental
determinado para la síntesis por microondas de cada uno de los compuestos
quinolínicos.
58
Tabla 3.10. Niveles del diseño experimental para la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos
Producto Factores Límites
Niveles Mínimo Máximo
Quinolina
Tiempo de irradiación 30 50
30 s
40 s
50 s
Porcentaje de catalizador
(Ácido sulfúrico) 15 25
15 %
20 %
25 %
Quinaldina
Tiempo de irradiación 30 90
30 s
60 s
90 s
Porcentaje de catalizador
(Ácido clorhídrico) 2 6
2 %
4 %
6 %
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Tiempo de irradiación 30 90
30 s
60 s
90 s
Reactivo Limitante : Reactivo en exceso
(Anilina : Ácido pirúvico) 1:2 1:4
1:2
1:4
3.5. SÍNTESIS POR EL MÉTODO CONVENCIONAL
Para la síntesis convencional de los compuestos quinolínicos, se establecieron los
mismos niveles que para el diseño experimental de la síntesis por microondas; es
por esto que los valores para los niveles del diseño experimental unifactorial
seleccionado para la síntesis convencional se basaron en los límites de operación
determinados en las pruebas preliminares realizadas para la síntesis por
microondas de los compuestos quinolínicos, las mismas que se describieron en el
numeral 3.4.2.
La Tabla 3.11 muestra los valores para los niveles del diseño unifactorial
establecido para la síntesis por el método convencional.
59
Tabla 3.11. Niveles para el diseño experimental de la síntesis por el método convencional de los compuestos quinolínicos, durante 60 min
Producto Factor Límites
Niveles Mínimo Máximo
Quinolina Porcentaje de Catalizador
(Ácido sulfúrico) 15 25
15%
20%
25%
Quinaldina Porcentaje de Catalizador
(Ácido clorhídrico) 2 6
2%
4%
6%
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Reactivo Limitante : Reactivo en Exceso
(Anilina : Ácido pirúvico) 1:2 1:4
1:2
1:4
Para cada tratamiento se efectuaron 3 réplicas a las mismas condiciones para un
tiempo de calentamiento de 60 min y cada uno de los niveles determinados para el
porcentaje de catalizador o la relación entre el reactivo limitante y el reactivo en
exceso, de acuerdo con el diseño experimental para la síntesis por el método
convencional de cada compuesto quinolínico.
3.6. RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE SÍNTESIS DE LOS
COMPUESTOS QUINOLÍNICOS
Con base en las curvas de calibración construidas mediante el análisis HPLC para
los productos, como se detalló en el apartado 3.3.3, se cuantificó la CT y la VC de
las mezclas reactivas sometidas a la síntesis por el método convencional y por
microondas. Los resultados que se presentan a continuación, incluyen el valor de
la desviación estándar, el coeficiente de error y el análisis estadístico de datos,
calculado con base en los datos para las 3 réplicas, de cada tratamiento, que se
detallan en el ANEXO III.
El coeficiente de error (ε) permite comparar el grado de variación entre los datos
obtenidos para las réplicas de cada tratamiento y se calcula como el porcentaje de
la desviación estándar respecto a la media (desviación estándar × 100 % /
promedio). (Guisande, 2006, p. 25)
60
3.6.1. SÍNTESIS DE QUINOLINA
El análisis de las mezclas reactivas de la síntesis de Quinolina, por el método
convencional, dio como resultado que no existió conversión después del tiempo de
calentamiento; por lo que no se presentaron datos para las variables CT y VC.
Esto puede ser resultado de que las pruebas de síntesis convencional se
trabajaron en presencia de etanol como solvente, lo que determina que sea un
método menos eficiente frente a la síntesis por radiación de microondas.
Otro factor que influye en la CT de las reacciones de síntesis es la temperatura, en
la síntesis por radiación de microondas se alcanza fácilmente temperaturas de
alrededor de 200 oC, temperatura que no se podrían lograr en el calentamiento
convencional. (Aradilla et al., 2009, p. 57; Kappe, 2004, p. 6 253)
Los resultados de la síntesis por microondas de Quinolina, se muestran en la
Tabla 3.12 para las variables CT y VC para cada uno de los tratamientos del
diseño experimental multifactorial establecido.
Tabla 3.12. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinolina
Variables
Factores CT
%
VC
%
Porcentaje de
Tiempo de Catalizador
irradiación %
[s]
15 20 25 15 20 25
30 ND ND 1,10 ± 0,20
ε = 18% ND ND
1,10 ± 0,20
ε = 18%
40 ND 3,46 ± 0,87
ε = 25%
12,79 ± 1,77
ε = 14%
0,00 ± 0,00
ε = 0%
3,46 ± 0,87
ε = 25%
12,79 ± 1,77
ε = 14%
50 2,79 ± 0,84
ε = 30%
23,83 ± 1,29
ε = 5%
30,47 ± 1,55
ε = 5%
2,79 ± 0,84
ε = 30%
23,83 ± 1,29
ε = 5%
30,47 ± 1,55
ε = 5%
*ND: No detectable
Los valores para VC y CT de Quinolina son iguales para el método de síntesis por
microondas debido a que no existe conversión inicial de Quinolina como se explica
en el ANEXO III.
61
En la Tabla 3.13 se muestran los resultados del ANOVA para la CT de la síntesis
por microondas de Quinolina; la contribución de cada factor y el efecto de la
interacción de los dos factores se midió de acuerdo con el valor para la Razón-F
que se calculó, el ANOVA considera que a mayor magnitud para el valor de la
Razón-F existe mayor contribución del factor analizado ya que este mide la
variabilidad total del factor.
Se determinó que en la síntesis por microondas de Quinolina, el efecto del tiempo
de irradiación fue mayor que el efecto del porcentaje de catalizador, mientras que,
el efecto de la interacción de los dos factores fue significativo, pero con menor
incidencia sobre la síntesis ya que el valor para la Razón-F calculado para la
interacción de los factores presentó el menor valor. Los valores-P prueban la
significancia estadística de cada uno de los factores. Puesto que los 3 valores-P
son menores que 0,05, el tiempo de irradiación y el porcentaje de catalizador
tienen un efecto estadísticamente significativo sobre la CT de Quinolina en la
síntesis por microondas con un 95,0 % de nivel de confianza.
En la Figura 3.15 se presenta el gráfico de interacción entre el tiempo de
irradiación y el porcentaje de catalizador para la CT en la síntesis por microondas
de Quinolina. Se observa que el tratamiento más adecuado para la síntesis por
microondas se dio a un tiempo de irradiación de 50 s y con un porcentaje de
catalizador del 25 % debido a que se obtiene la CT mayor de Quinolina.
Figura 3.15. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de
catalizador para la CT en la síntesis por microondas de Quinolina
Tiempo de Irradiación
-1
9
19
29
39
Co
nve
rsió
n T
ota
l
30 40 50
Porcentaje de Catalizador152025
Porcentaje de Catalizador
%
[s]
62
Tabla 3.13. Análisis de varianza para la CT en la síntesis por microondas de Quinolina
Fuente Suma de
Cuadrados Gl
Cuadrado Medio
Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
A:Tiempo de Irradiación 1 677,59 2 838,80 862,38 0,00
B:Porcentaje de Catalizador 873,54 2 436,77 449,05 0,00
INTERACCIONES
AB 645,04 4 161,26 165,79 0,00
RESIDUOS 17,51 18 0,97
TOTAL (CORREGIDO) 3 213,69 26
Para la VC en la síntesis por microondas de Quinolina, se muestran en la Tabla
3.14 los resultados del ANOVA; de acuerdo con el valor para la Razón-F, se
determinó que el efecto del tiempo de irradiación fue mayor con respecto al efecto
del porcentaje de catalizador sobre esta variable. El efecto de la interacción de los
factores en la VC fue significativo pero no tuvo la misma incidencia que el efecto
independiente de cada factor.
Además dentro del nivel de confianza del 95,0 % se determinó que los efectos de
cada factor, así como la interacción de los mismos, son estadísticamente
significativos sobre la VC de Quinolina en la síntesis por microondas.
Algunos estudios han demostrado que no existe efecto de la variación del
porcentaje de catalizador, en el rendimiento de la reacción para la síntesis de
compuestos quinolínicos, sin embargo para el caso de la Quinolina del presente
estudio se tiene que existe un efecto estadísticamente significatico del porcentaje
de catalizador en la síntesis. (Song, Cho, Park y Kwon, 2002, pp. 255-256)
En el gráfico de interacción entre el tiempo de irradiación y el porcentaje de
catalizador que se presenta en la Figura 3.16 se puede observar que, el mayor
valor para la VC de Quinolina a un tiempo de irradiación de 50 s y un porcentaje
de catalizador del 25 % por lo que se determinó esta combinación de factores
como la más adecuada para este proceso ya que se obtiene la mayor VC.
63
Figura 3.16. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de catalizador para VC en la síntesis por microondas de Quinolina
Tabla 3.14. Análisis de varianza para la VC en la síntesis por microondas de Quinolina
Fuente Suma de
Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
A:Tiempo de Irradiación 1 677,59 2 838,80 862,38 0,00
B:Porcentaje de Catalizador
873,54 2 436,77 449,05 0,00
INTERACCIONES
AB 645,04 4 161,26 165,79 0,00
RESIDUOS 17,51 18 0,97
TOTAL (CORREGIDO)
3 213,69 26
3.6.2. SÍNTESIS DE QUINALDINA
En la Tabla 3.15 se presentan los valores calculados para las variables CT y VC
de las pruebas para el diseño unifactorial establecido en la síntesis por el método
convencional de Quinaldina a un tiempo de calentamiento de 60 min.
Los resultados de las pruebas de síntesis por microondas para la Quinaldina se
resumen en la Tabla 3.16 donde se muestran los valores calculados para las
variables CT y VC para los tratamientos del diseño experimental multifactorial
correspondiente.
Tiempo de Irradiación
-1
9
19
29
39
Var
iaci
ón
de
la C
on
vers
ión
30 40 50
Porcentaje de Catalizador152025
Porcentaje de Catalizador
%
[s]
64
Tabla 3.15. CT y VC para la síntesis por el método convencional de Quinaldina para un tiempo de calentamiento de 60 min
Factor Variables
Porcentaje de Catalizador
%
CT
%
VC
%
2 6,70 ± 0,55
ε = 8%
4,80 ± 0,55
ε = 11%
4 9,45 ± 0,54
ε = 6%
8,14 ± 0,54
ε = 7%
6 12,84 ± 2,26
ε = 18%
11,41 ± 2,26
ε = 20%
Tabla 3.16. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinaldina
Factores CT
%
VC
%
Porcentaje de
Tiempo de Catalizador
irradiación %
[s]
2 4 6 2 4 6
30 1,04 ± 0,01
ε = 1%
9,71 ± 0,66
ε = 7%
9,81 ± 0,38
ε = 4%
0,67 ± 0,01
ε = 2%
6,16 ± 0,66
ε = 11%
8,19 ± 0,38
ε = 5%
60 7,38 ± 1,75
ε = 24%
20,18 ± 1,59
ε = 8%
16,16 ± 0,32
ε = 2%
7,00 ± 1,75
ε = 25%
16,63 ± 1,59
ε = 10%
14,53 ± 0,32
ε = 2%
90 9,88 ± 1,49
ε = 15%
19,12 ± 1,21
ε = 6%
15,52 ± 2,44
ε = 16%
9,50 ± 1,49
ε = 16%
15,57 ± 1,21
ε = 8%
13,90 ± 2,44
ε = 18%
Al comparar los resultados para las variables CT y VC para cada tratamiento a un
mismo porcentaje de catalizador, para la síntesis por el método convencional de la
Tabla 3.15 como para la síntesis por microondas de la Tabla 3.16, se observa que
los valores de las variables en la síntesis por microondas son mayores.
El análisis estadístico de los datos del diseño experimental unifactorial de la
síntesis por el método convencional de Quinaldina se efectuó a un 95,0 % de nivel
de confianza. Se determinó que el factor cantidad de catalizador tiene un efecto
estadísticamente significativo debido a que el valor-P que se calculó fue menor a
0,05 como se muestra en la Tabla 3.17.
Del análisis del gráfico entre CT y VC que se presenta en la Figura 3.17 se
determinó que el tratamiento más adecuado para la síntesis por el método
65
convencional se alcanzó a un porcentaje de catalizador del 6 % debido a que se
obtuvo el mayor valor para CT y VC de Quinaldina.
Figura 3.17. Gráfico de Interacción entre CT y VC para el Porcentaje de Catalizador en la
síntesis por el método convencional de Quinaldina
Tabla 3.17. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método convencional de Quinaldina
Fuente Suma de
Cuadrados Gl
Cuadrado Medio
Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
Porcentaje de Catalizador
56,63 2 28,32 14,92 0,0047
Intra grupos 11,39 6 1,89
Total (Corr.) 68,02 8
Para la síntesis por microondas de Quinaldina el análisis estadístico determinó que
el efecto de los dos factores, porcentaje de catalizador y tiempo de irradiación, así
como el efecto de la interacción de los mismos fue significativo, sin embargo el
efecto del porcentaje de catalizador fue mayor que el efecto del tiempo de
irradiación como se puede observar al comparar los resultados presentados en la
Tabla 3.18 del ANOVA para la Razón-F y los valores-P, que miden la contribución
y la significancia estadística de cada uno de los factores respectivamente a un
95,0% de nivel de confianza.
Porcentaje de Catalizador
4,7
6,7
8,7
10,7
12,7
14,7
Co
nvers
ión
2 4 6
VariablesConversión Total %Var. Conversión %
%
%
66
Se estableció el tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas a un
tiempo de irradiación de 60 s y un porcentaje de catalizador del 4 % debido a que
se obtuvo el mayor valor para la Conversión de Quinaldina. La Figura 3.18
presenta el gráfico de interacción entre el tiempo de irradiación y el porcentaje de
catalizador para la CT donde, se puede observar el comportamiento de esta
variable para cada uno de los tratamientos del diseño experimental multifactorial.
Para la síntesis de Quinaldina por microondas los estudios demuestran que se han
logrado desarrollar procesos muy eficientes a través del mecanismo de Doebner-
Von Miller en equipos de microondas especializados para este tipo de procesos,
obteniéndose una CT del 88 % para un tiempo de irradiación de 7 min (Javad et al,
2009, pp. 481 - 484).
Estos valores se pueden comparar con los resultados obtenidos en esta
investigación para la síntesis por microondas de Quinaldina, los cuales arrojan que
en un horno microondas convencional para un tiempo de calentamiento de 60 s y
un porcentaje de catalizador del 4 % se obtiene una CT del 20,18 %. Como se
observa la CT obtenida en esta investigación es menor a la CT obtenida en los
estudios presentados por Javad debido a que el tiempo de irradiación es menor,
ya que el uso de un horno microondas doméstico limita las condiciones operativas
para la síntesis por microondas debido a que por seguridad se requiere trabajar a
tiempos cortos de irradiación.
Figura 3.18. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de
catalizador para CT en la síntesis por microondas de Quinaldina
Tiempo de Irradiación
0
4
8
12
16
20
24
Co
nve
rsió
n T
ota
l
30 60 90
Porcentaje de Catalizador246
Porcentaje de Catalizador
%
[s]
67
Tabla 3.18. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de Quinaldina
Fuente Suma de
Cuadrados Gl
Cuadrado Medio
Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
A:Tiempo de Irradiación 370,43 2 185,22 104,58 0,00
B:Porcentaje de Catalizador 512,36 2 256,18 144,64 0,00
INTERACCIONES
AB 26,85 4 6,71 3,79 0,02
RESIDUOS 31,88 18 1,77
TOTAL (CORREGIDO) 941,52 26
Para el caso de la variable VC, la Tabla 3.19 muestra los resultados de la Razón-F
y valores-P del ANOVA para la síntesis por microondas de Quinaldina, con base
en los cuales se determinó que el efecto del tiempo de irradiación es mayor que el
efecto del porcentaje de catalizador y que la interacción de los dos factores es
significativa, pero causa un efecto menor en comparación con el efecto individual
de cada factor.
En la Figura 3.19 se presenta el gráfico de interacción entre el tiempo de
irradiación y el porcentaje de catalizador para la VC en la síntesis por microondas
de Quinaldina. Se observa que el tratamiento más adecuado para la síntesis por
microondas se logra a un tiempo de irradiación de 60 s y un porcentaje de
catalizador del 4 % ya que se obtuvo el mayor valor para VC de Quinaldina.
Figura 3.19. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y el porcentaje de
catalizador para VC en la síntesis en microondas de Quinaldina
Gráfico de Interacciones
Tiempo de Irradiación
0
3
6
9
12
15
18
Var
iaci
ón
de
la C
on
vers
ión
30 60 90
Porcentaje de Catalizador246
Porcentaje de Catalizador
%
[s]
68
Tabla 3.19. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de Quinaldina
Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
A:Tiempo de Irradiación 369,96 2 184,98 104,18 0,00
B:Porcentaje de Catalizador 276,83 2 138,42 77,95 0,00
INTERACCIONES
AB 26,82 4 6,70 3,78 0,02
RESIDUOS 31,96 18 1,78
TOTAL (CORREGIDO) 705,56 26
Se compararon los resultados de las Tabla 3.18 y Tabla 3.19 del ANOVA para la
CT y la VC, para evaluar la influencia de la conversión inicial de Quinaldina sobre
los efectos de cada factor y se determinó que sobre la CT, el mayor efecto
presentó el porcentaje de catalizador mientras que para la VC lo hace el tiempo de
irradiación, de los resultados se determina que el porcentaje de catalizador influye
directamente sobre la conversión inicial, debido a que causa un aumento en la CT,
mientras que el tiempo de irradiación tiene el mayor efecto sobre el proceso de
síntesis por microondas.
3.6.3. SÍNTESIS DEL ÁCIDO 2-FENILQUINOLEÍN 4-CARBOXÍLICO
Los valores determinados para la CT como para la VC para la síntesis de Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico por el método convencional se muestran en la Tabla
3.20; se presentan para cada uno de los niveles del diseño unifactorial respectivo.
Tabla 3.20. CT y VC para la síntesis por el método convencional de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para un tiempo de calentamiento de 60 min
Factor Variables
Reactivo Limitante : Reactivo en exceso
Anilina : Ácido pirúvico
CT
%
VC
%
(1:2) 4,80 ± 0,22
ε = 5%
2,53 ± 0,22
ε = 9%
(1:4) 7,16 ± 0,06
ε = 1%
4,78 ± 0,06
ε = 1%
69
Para la síntesis por microondas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se detallan
en la Tabla 3.21 los resultados para las variables CT y VC del diseño multifactorial
respectivo.
Los resultados de la Tabla 3.20 calculados para las variables CT y VC, obtenidos
para los tratamientos de la síntesis por el método convencional, muestran que
para una misma relación entre el reactivo limitante y el reactivo en exceso los
valores para estas variables en la síntesis por microondas son siempre más altos
como se observa en la Tabla 3.21.
Tabla 3.21. CT y VC para la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Factores CT
%
VC
%
Exceso de
Tiempo de Reactivo
irradiación %
[s]
(1:2) (1:4) (1:2) (1:4)
30 13,21 ± 0,38
ε = 3%
24,51 ± 1,04
ε = 4%
4,87 ± 0,38
ε = 8%
10,43 ± 1,04
ε = 10%
60 19,91 ± 0,40
ε = 2%
24,94 ± 0,35
ε = 1%
11,57 ± 0,40
ε = 3%
10,86 ± 0,35
ε = 3%
90 18,35 ± 0,25
ε = 1%
27,45 ± 0,56
ε = 2%
10,01 ± 0,25
ε = 2%
13,37 ± 0,56
ε = 4%
El análisis estadístico de datos presentado en la Tabla 3.22 muestra los resultados
del ANOVA para las variables CT y VC del diseño experimental para la síntesis por
el método convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.
Los resultados mostraron que el efecto de la relación entre el reactivo limitante y el
reactivo en exceso fue significativo ya que el valor-P calculado fue menor que
0,05, sin embargo presentó un valor bajo para la Razón-F.
El tratamiento más adecuado para la síntesis por el método convencional del
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se dio a una relación entre Anilina : Ácido
pirúvico de (1:4) debido a que se obtiene el mayor valor para CT y VC tal y como
se puede observar en la Figura 3.20.
70
Figura 3.20. Gráfico de Interacción entre CT y VC para la relación reactivo limitante :
reactivo en exceso en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Tabla 3.22. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Fuente Suma de
Cuadrados Gl
Cuadrado Medio
Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
Reactivo Limitante : Reactivo en exceso 8,38 1 8,38 309,53 0,00
Intra grupos 0,11 4 0,03
Total (Corr.) 8,49 5
El ANOVA para la CT en la síntesis por microondas del Ácido 2- fenilquinoleín 4-
carboxílico determinó que el efecto del tiempo de irradiación es menor que el
efecto de la relación reactivo limitante y reactivo en exceso, y que el efecto de la
interacción de los dos factores es significativo; sin embargo presentó el menor
valor para la Razón-F, la Tabla 3.23 muestra los resultados.
Los valores-P prueban la significancia estadística de cada uno de los factores.
Puesto que los 3 valores-P son menores que 0,05, el tiempo de irradiación y la
relación reactivo limitante : reactivo en exceso, tienen un efecto estadísticamente
significativo sobre la CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico en la síntesis por
microondas con un 95,0% de nivel de confianza.
La Figura 3.21 presenta los resultados del gráfico de interacción entre el tiempo de
irradiación y la relación reactivo limitante : reactivo en exceso para la CT en la
síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. Se observó que el
Exceso de Reactivo
0
1
2
3
4
5
6
7
8C
on
vers
ión
2 4
%Conversión Total %Var. Conversión %
VariablesConversión Total %
%
71
tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas se dio a un tiempo de
irradiación de 90 s y una relación reactivo limitante : reactivo en exceso de (1:4)
debido a que se obtiene el mayor valor para la CT.
Figura 3.21. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y la relación reactivo
limitante : reactivo en exceso para CT en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Tabla 3.23. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
A:Tiempo de Irradiación 58,45 2 29,23 93,13 0,00
B: Reactivo limitante : Reactivo en exceso
323,17 1 323,17 1029,80 0,00
INTERACCIONES
AB 30,43 2 15,21 48,48 0,00
RESIDUOS 3,76 12 0,31
TOTAL (CORREGIDO) 415,82 17
La Tabla 3.24 muestra los resultados del ANOVA para la VC en la síntesis por
microondas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. El valor para la Razón-F que
se calculó mide la contribución de cada factor y el efecto de la interacción de los
dos factores en la reacción. Se determinó que el efecto del tiempo de irradiación
fue ligeramente mayor que el efecto de la relación reactivo limitante : reactivo en
exceso, mientras que el efecto de la interacción de los dos factores fue
significativo pero presentó el menor valor para la Razón-F. Los valores-P prueban
Gráfico de Interacciones
Tiempo de Irradiación
13
16
19
22
25
28
Co
nvers
ión
To
tal
30 60 90
Exceso de Reactivo24%
[s]
72
la significancia estadística de cada uno de los factores. Puesto que los 3 valores-
P son menores que 0,05, el tiempo de irradiación y la relación reactivo limitante :
reactivo en exceso, tienen un efecto estadísticamente significativo sobre la VC de
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico en la síntesis por microondas con un 95,0 %
de nivel de confianza.
En la Figura 3.22 se presenta el gráfico de interacción entre el tiempo de
irradiación y la relación reactivo limitante : reactivo en exceso, para la VC en la
síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. Se observa que el
tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas se logra a un tiempo de
irradiación de 90 s y una relación Anilina : Ácido pirúvico de (1:4) debido a que se
obtiene el mayor valor para la CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.
Se compararon los resultados de las Tabla 3.23 y Tabla 3.24 del ANOVA para la
CT y la VC, para evaluar la influencia de la Conversión inicial de Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico sobre los efectos de cada factor, se determinó que
sobre la CT el mayor efecto presentó la relación entre el reactivo limitante y
reactivo en exceso, mientras que para la VC lo hace el tiempo de irradiación, de
los resultados se determina que la relación entre reactivo limitante y reactivo en
exceso influye directamente sobre la conversión inicial, debido a que causa un
aumento en la CT; mientras que el tiempo de irradiación tiene el mayor efecto
sobre el proceso de síntesis por microondas.
Figura 3.22. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y la relación reactivo
limitante : reactivo en exceso para VC en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Gráfico de Interacciones
Tiempo de Irradiación
4,8
6,8
8,8
10,8
12,8
14,8
Var
iaci
ón
de
la C
on
vers
ión
30 60 90
Exceso de Reactivo24
%
[s]
73
Tabla 3.24. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Fuente Suma de
Cuadrados Gl
Cuadrado Medio
Razón-F Valor-P
EFECTOS PRINCIPALES
A:Tiempo de Irradiación 58,45 2 29,23 93,13 0,00
B:Reactivo limitante : Reactivo en exceso
33,65 1 33,65 107,22 0,00
INTERACCIONES
AB 30,43 2 15,21 48,48 0,00
RESIDUOS 3,77 12 0,31
TOTAL (CORREGIDO)
126,29 17
Del análisis estadístico para cada compuesto, se presentan en la Tabla 3.25, los
tratamientos más adecuados para maximizar la CT y la VC, tanto para la síntesis
por microondas como para la síntesis por el método convencional de los
compuestos quinolínicos.
Tabla 3.25. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto quinolínico por microondas
Producto
Síntesis por Microondas
Factores
Variables
CT
%
VC
%
Quinolina
Tiempo de Irradiación
[s] 50
30,47 ± 1,55
ε = 5% 30,47 ± 1,55
ε = 5% Porcentaje de catalizador
% 25
Quinaldina
Tiempo de Irradiación
[s] 60
20,18 ± 1,59
ε = 8% 16,63 ± 1,59
ε = 10% Porcentaje de catalizador
% 4
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Tiempo de Irradiación
[s] 90
27,45 ± 0,56
ε = 2% 13,37 ± 0,56
ε = 4% Reactivo limitante : Reactivo en exceso
(Anilina : Ácido pirúvico) 1:4
74
Del análisis estadístico para cada compuesto, se presentan en la Tabla 3.26, los
tratamientos más adecuados para maximizar la CT y la VC, tanto para la síntesis
por el método convencional de los compuestos quinolínicos.
Tabla 3.26. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto quinolínico por el método convencional
Producto
Síntesis por el Método Convencional
Factores
Variables
CT
%
VC
%
Quinolina
Tiempo de Calentamiento
[min] 60
0 0 Porcentaje de catalizador
% 25
Quinaldina
Tiempo de Calentamiento
[min] 60
12,84 ± 2,26
ε = 18% 11,41 ± 2,26
ε = 20% Porcentaje de catalizador
% 6
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Tiempo de Calentamiento
[min] 60
7,16 ± 0,06
ε = 1% 4,78 ± 0,06
ε = 1% Reactivo limitante : Reactivo en exceso
(Anilina : Ácido pirúvico) 1:4
Para las variables CT y VC de cada producto, se obtienen valores superiores por
el método de síntesis por microondas, respecto a los conseguidos a través de la
síntesis por el método de síntesis convencional; para tiempos más cortos de
calentamiento.
Estos resultados confirman los beneficios que se obtienen con el calentamiento
por radiación de microondas sobre el tiempo de reacción y los rendimientos de los
compuestos quinolínicos sintetizados comparados con los métodos de síntesis
convencionales.
El aumento en el rendimiento de la reacción es efecto de la reducción de las
reacciones secundarias. (Javad et al, 2009, pp. 481 – 484; De la Hoz, Díaz-Ortiz y
Moreno, 2005, p. 176)
75
3.7. ANÁLISIS DE COSTOS
Para el análisis de costos de la producción de cada compuesto quinolínico se
consideró la CT obtenida para los tratamientos más adecuados determinados para
cada compuesto quinolínico, los cuales se mostraron en las Tabla 3.25 y Tabla
3.26.
3.7.1. ANÁLISIS DE INVERSIÓN
En la Tabla 3.27 se muestran los resultados del análisis de inversión de los activos
fijos necesarios para el método de síntesis convencional y el método de síntesis
por microondas.
Tabla 3.27. Análisis de inversión de los activos fijos necesarios para cada método de síntesis
Inversión Inicial
Síntesis por el Método Convencional Síntesis por Microondas
Equipos Costo
Unitario
USD Unidades
Costo Total
USD Equipos
Costo Unitario
USD Unidades
Costo Total
USD
Equipo de extracción
Soxhlet, modelo K_1/6 completo
2 561,00 1 2 561,00
Horno Microondas
Convencional 1200
[W], marca Panasonic
256,00 6 1 536,00
Reactor de Teflón con
tapa y juego de llaves,
marca SAVILLEX
71,04 6 426,24
Costo Total de Inversión 2 561,00 Costo Total de Inversión 1 962,24
De la Tabla 3.27 se deduce que el costo total de inversión del equipamiento
necesario para el método de síntesis por microondas es menor que el costo total
de inversión requerido para la síntesis por el método convencional y representa el
76,62 % con respecto a este valor.
76
3.7.2. ANÁLISIS DE COSTOS DIRECTOS E INDIRECTOS
En la Tabla 3.28 y Tabla 3.29 se muestran los resultados del análisis para los
costos indirectos de los insumos necesarios para la operación de cada método de
síntesis, sea este convencional o por microondas.
Tabla 3.28. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la síntesis por el método convencional
Costos Indirectos
Síntesis por el Método Convencional
No.
Insumos Costo
USD Consumo por
Carga Número de Cargas/Mes
Costo Total
USD
1 Etanol Absoluto P.A.
ACS, marca MERCK, 1L 22,40 0,14
720
2 257,92
2 Electricidad, en Quito D.M., 1 [kW-h] 0,07 1,00 51,12
3 Agua potable en Quito D.M. con
servicios, 1 metro cúbico 0,50 5,47 1 970,08
Total Costos Indirectos 4 279,12
Tabla 3.29. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la síntesis por
microondas
Costos Indirectos
Síntesis por Microondas
No.
Insumos Costo
USD Consumo por
Carga Número de Cargas/Mes
Costo Total
USD
1 Electricidad, en Quito D.M., 1 [kW-h] 0,07 0,03 2 880 6,82
Total Costos Indirectos 6,82
Como resultados de las Tabla 3.28 y Tabla 3.29 se tiene que los costos indirectos
necesarios para la operación del método de síntesis por microondas son muy
bajos con respecto a los costos totales indirectos necesarios para la operación del
método de síntesis convencional y representan el 0,30 % de este valor. En las
Tabla 3.30, Tabla 3.31, Tabla 3.32, Tabla 3.33 y Tabla 3.34 se muestran los
resultados del análisis de costos directos de materia prima para la síntesis por el
77
método convencional y por microondas de Quinolina, Quinaldina y Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico.
Tabla 3.30. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis por microondas de Quinolina
No.
Materia Prima Costo
USD Consumo por
Carga
Número de Cargas
/Mes
Costo Total
USD
1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,8
0 1,00
2 880
310,46
2 Glicerina, 98,0%, 1L, Sigma
ALDRICH 115,8
8 3,20 1 067,95
3 Nitrobenceno, 99%, 1L, Sigma
ALDRICH 59,80 0,70 120,56
4 Ácido sulfúrico, 95,3% 1L 30,76 0,75 66,44
Total Costos Directos para la síntesis de Quinolina 1 565,41
Tabla 3.31. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis convencional de Quinaldina
No.
Materia Prima Costo USD
Consumo por Carga
Número de Cargas
/Mes
Costo Total
USD
1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,80 1,00
720
77,62
2 Acetaldehído, 99%, 1L, Sigma
ALDRICH 205,50 4,90 725,00
3 Ácido clorhídrico, 37,7% 1L, Sigma
ALDRICH 103,40 0,53 39,46
Total Costos Directos 842,08
Tabla 3.32. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis por microondas de Quinaldina
No.
Materia Prima Costo
USD Consumo por
Carga
Número de Cargas
/Mes
Costo Total
USD
1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma
ALDRICH 107,80 1,00
2 880
310,46
2 Acetaldehído, 99%, 1L, Sigma
ALDRICH 205,50 4,90 2 900,02
3 Ácido clorhídrico, 37,7% 1L,
Sigma ALDRICH 103,40 0,35 104,23
Total Costos Directos 3 314,71
78
Tabla 3.33. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis convencional de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
No.
Materia Prima Costo USD
Consumo por Carga
Número de Cargas
/Mes
Costo Total
USD
1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,80 1,00
720
77,62
2 Benzaldehído, 100%, 1L, Merck 37,85 4,40 119,91
3 Ácido pirúvico, 98,0%, 1 g, Sigma
ALDRICH 3,168 3,10 7,07
Total Costos Directos 204,60
Tabla 3.34. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
No.
Materia Prima Costo
USD Consumo por
Carga
Número de Cargas
/Mes
Costo Total
USD
1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma
ALDRICH 107,80 1,00
2880
310,46
2 Benzaldehído, 100%, 1L, Merck 37,85 4,40 479,64
3 Ácido pirúvico, 98,0%, 1 g, Sigma
ALDRICH 3,168 3,10 28,28
Total Costos Directos 818,38
Se observa en las Tabla 3.30, Tabla 3.31, Tabla 3.32, Tabla 3.33 y Tabla 3.34 que
los costos totales directos necesarios para el método de síntesis por microondas
son mayores con respecto a los costos totales directos necesarios el método de
síntesis convencional. Este rubro corresponde únicamente al costo de materia
prima y para el método de síntesis por microondas es alto, ya que se pueden
realizar mensualmente un número mayor de cargas debido a que el método
requiere un menor tiempo de reacción.
La Tabla 3.35 muestra que para los procesos de síntesis convencional se tienen
costos mensuales altos a tasas de producción bajas debido a los bajos
rendimientos obtenidos para la CT. Por lo tanto, en los procesos de síntesis
convencional, los costos por gramo de producto son superiores a los costos por
gramo de producto obtenidos para la síntesis por microondas que demanda un
79
menor costo mensual y genera una tasa de producción más alta. Estos costos se
pueden comparar con los costos por gramo de producto fijados en el mercado
para la distribución de los mismos; así se tiene para la Quinolina, Quinaldina, y
Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico los valores de 0,89, 0,41 y 5,95 USD/g,
respectivamente.
80
Tab
la 3
.35.
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lisi
s de
los
cost
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pro
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men
sual
de
cada
com
pues
to.
81
4. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
4.1. CONCLUSIONES
1. El horno microondas doméstico utilizado en el desarrollo del presente
estudio entrega la máxima energía a la potencia 9, que es la potencia más
adecuada para los procesos de síntesis por microondas de los cuatro
compuestos quinolínicos.
2. Para la síntesis de Quinolina por el método convencional, en presencia de
solvente, no se encontró un tratamiento adecuado para obtener conversión
del producto.
3. El tratamiento más adecuado para la síntesis de Quinolina, por microondas,
se alcanzó a un tiempo de irradiación de 50 s y un porcentaje de Ácido
sulfúrico como catalizador del 25%, con una CT del 30,47 ± 1,55 % y una VC
de 30,47 ± 1,55 %.
4. El tratamiento más adecuado para la síntesis de Quinaldina, por el método
convencional para un tiempo de calentamiento de 60 min, se alcanzó a un
porcentaje de Ácido clorhídrico como catalizador del 6 % para una CT del
12,84 ± 2,26 % y una VC de 11,41 ± 2,26 %.
5. El tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas de Quinaldina
se dio a un tiempo de irradiación de 60 s y un porcentaje de Ácido clorhídrico
como catalizador del 4% para una CT del 20,18 ± 1,59 % y una VC de 16,63
± 1,59 %.
6. El tratamiento más adecuado para la síntesis convencional de Ácido 2-
fenilquinoleín y 4-carboxílico por el método convencional para un tiempo de
calentamiento de 60 min se alcanzó con un exceso de Ácido pirúvico 1:4
para una CT del 7,16 ± 0,06 % y una VC de 4,78 ± 0,06 %.
82
7. El tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas de Ácido 2-
fenilquinoleín y 4-carboxílico se alcanzó a un tiempo de irradiación de 90 s y
un porcentaje de exceso de Ácido pirúvico 1:4 para una CT del 27,45 ± 0,56
% y una VC de 13,37 ± 0,56 %.
8. El uso de la metodología de síntesis por microondas permitió la obtención de
Quinolina a un costo por gramo de producto de USD 1,28.
9. La metodología de síntesis por microondas en lugar de la metodología de
síntesis convencional produjo una disminución en el costo por gramo de
Quinaldina de USD 35,28 a USD 3,64.
10. La aplicación de la metodología de síntesis por microondas en lugar de la
metodología de síntesis convencional para la obtención de Ácido 2-
fenilquinoleín 4-carboxílico produjo una disminución en el costo por gramo
de producto de USD 32,21 a USD 0,39.
4.2. RECOMENDACIONES
1. Evaluar la influencia de la potencia del microondas sobre la conversión
alcanzada, en las reacciones de síntesis por microondas.
2. Utilizar equipos con alivios de presión, que permitan trabajar con tiempos de
irradiación más prolongados.
3. Realizar pruebas comparativas entre la síntesis de compuestos por
microondas desarrollada en un equipo especializado monomodo y la síntesis
de compuestos en un horno microondas doméstico convencional.
4. Elaborar pruebas comparativas para la síntesis de compuestos por
microondas en presencia de un soporte sólido neutro y un soporte sólido
ácido para los productos que requieran de un catalizador ácido.
83
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91
ANEXOS
1. 92
ANEXO I
1. DESCRIPCIÓN DE LAS PRUEBAS PARA LA DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES PARA EL ANÁLISIS POR HPLC
1.1. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina
Para determinar las concentraciones del análisis HPLC de las mezclas reactivas
para la síntesis de Quinolina se trabajó con una combinación de fases móviles de
ACN y MeOH, se varío la proporción de estos solventes desde un 100 % de ACN
a 70 % ACN 30 % MeOH en la fase móvil hasta lograr la separación de los picos
detectados. En los cromatogramas de las Figuras A.I.1, A.I.2 y A.I.3 se muestran
en orden secuencial los resultados de los cromatogramas para cada una de las
combinaciones de fase móvil probadas hasta lograr la separación de los picos de
la mezcla reactiva a una concentración de fase móvil de 70 % ACN 30 % MeOH
como se muestra en la Figura A.I.3.
Figura A.1.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 100 % ACN
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6
mA
U
0
100
200
300
400
500
600
mA
U
0
100
200
300
400
500
600VWD: Signal A, 225 nmQN2 filt100 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.8p4QN2 filt100 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.8p4
1. 93
Figura A.1.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 90 % ACN 10 % MeOH
Figura A.1.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 70 % ACN 30 % MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6
mA
U
0
20
40
60
80
100
120
140
mA
U
0
20
40
60
80
100
120
140
VWD: Signal A, 225 nmQN2 filt90 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83QN2 filt90 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83.dat
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6
mA
U
0
20
40
60
80
100
120
140
mA
U
0
20
40
60
80
100
120
140
VWD: Signal A, 225 nmQN2 filtrada landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83QN2 filtrada landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83.dat
1. 94
1.2. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinaldina
Al igual que en análisis HPLC de las mezclas reactivas para la síntesis de
Quinolina se trabajó con una combinación de fases móviles de ACN y MeOH para
las mezclas reactivas de la síntesis de Quinaldina, sin embargo no se lograron
separar los picos presentes en la mezcla reactiva por lo que se cambió la
composición de la fase móvil a ACN y Agua, se varío la proporción de estos
solventes desde un 90 % de ACN y 10 % Agua a 60 % de ACN y 40 % Agua en
la fase móvil hasta lograr la separación de los picos detectados. En los
cromatogramas de las Figuras A.I.6, A.I.7 y A.I.8 muestran en orden secuencial
los resultados de los cromatogramas para cada una de las combinaciones de fase
móvil probadas hasta lograr la separación de los picos de la mezcla reactiva a una
concentración de fase móvil de 60 % de ACN y 40 % Agua como se muestra en
la Figura A.I.8.
Figura A.1.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
U
0
50
100
150
200
250
300
mA
U
0
50
100
150
200
250
300VWD: Signal A, 225 nmQD1 Rx02 p60ACN 1,1 minQD1 Rx02 p60ACN 1,1 min-Rep1
1. 95
Figura A.1.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 50% ACN 50% MeOH
Figura A.1.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis
de Quinaldina que utiliza como fase móvil 90% ACN 10% H2O
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
U
0
50
100
150
200
250
300
mA
U
0
50
100
150
200
250
300VWD: Signal A, 225 nmQD1 Rx02 p160ACN 1,1 minQD1 Rx02 p150ACN 1,1 min-Rep1
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
U
0
50
100
150
200
250
300
mA
U
0
50
100
150
200
250
300VWD: Signal A, 225 nmQD1 F1 Rx02 p190ACN 10H2O 1,1 minQD1 F1 Rx02 p190ACN 10H2O 1,1 min-Rep1
1. 96
Figura A.1.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 75% ACN 25% H2O
Figura A.1.8 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
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300VWD: Signal A, 225 nmQD1 F1 Rx02 p175ACN 25H2O 1,1 minQD1 F1 Rx02 p175ACN 25H2O 1,1 min-Rep1
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
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200
250
300VWD: Signal A, 225 nmQD1 F1 Rx02 p160ACN 40H2O 1,1 minQD1 F1 Rx02 p160ACN 40H2O 1,1 min-Rep1
1. 97
1.3. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico
Como se muestra en detalle en las Figuras A.I.9, A.I.10 y A.I.11 en el análisis
HPLC de las mezclas reactivas para la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-
carboxílico se trabajó con una combinación de fases móviles de ACN y MeOH en
proporciones desde 70 % de ACN y 30 % MeOH hasta 50 % de ACN y 50 %
MeOH hasta lograr la separación de los picos de la mezcla reactiva a una
concentración de fase móvil de 50 % de ACN y 50 % MeOH como se muestra en
la Figura A.I.11.
Figura A.1.9 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico que utiliza como fase móvil 70% ACN 30%
MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
mA
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350VWD: Signal A, 260 nmAQ 400 80s 70ACN 30 MetOH
1. 98
Figura A.1.10 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico que utiliza como fase móvil 60% ACN 40%
MeOH
Figura A.1.11 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico que utiliza como fase móvil 50% ACN 50%
MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
mA
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350VWD: Signal A, 260 nmAQ 400 80s 60ACN 30 MetOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
mA
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200
VWD: Signal A, 260 nmAQ 200 80s 50ACN 30 MetOH1
1. 99
1.4. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina
En las Figuras A.I.12, A.I.13 y A.I.14 se presentan los cromatogramas de las
pruebas realizadas para la mezcla reactiva de la síntesis de 8-hidroxiquinolina con
una combinación de fases móviles de ACN y MeOH en proporciones desde 50 %
de ACN y 50 % MeOH hasta 80 % de ACN y 20 % MeOH sin embargo como se
puede observar no se logró la separación de los picos presentes en la mezcla
reactiva.
Figura A.1.12 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de 8-Hidroxiquinolina que utiliza como fase móvil 50% ACN 50% MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
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450VWD: Signal A, 240 nmHQ CS 30s 50ACN 50MetOH2+QN+HQ
1. 100
Figura A.1.13 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de 8-Hidroxiquinolina que utiliza como fase móvil 20% ACN 80% MeOH
Figura A.1.14 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de 8-Hidroxiquinolina que utiliza como fase móvil 80% ACN 20% MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
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VWD: Signal A, 240 nmHQ CS 30s 20ACN 80MetOH2+QN+HQ
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
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VWD: Signal A, 240 nmHQ CS 30s 80ACN 20MetOH2+QN+HQ
1. 101
ANEXO II
2. CROMATOGRAMAS DEL ANÁLISIS DE LAS MEZCLAS REACTIVAS PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS
COMPUESTOS
Para identificar los picos presentes en las mezclas reactivas de cada uno de los
compuestos quinolínicos sintetizados se determinaron los tiempos de retención de
los compuestos puros y los tiempos de retención de los compuestos en la mezcla
reactiva tal y como se detalla a continuación.
2.1. Cromatogramas de los compuesto puros
A las condiciones determinadas para el análisis HPLC de las mezclas reaactivas
de cada uno de los compuestos quinolínicos, se analizaron cada uno de los
compuestos puros que intervienen en la reaccción de síntesis para determinar el
tiempo de retención de cada reactivo y producto.
2.1.1. Síntesis de Quinolina
Figura A.2.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Quinolina 2,14 [ppm] que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
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70VWD: Signal A, 225 nmQN 70ACN 30MetOH 2,14ppm
1. 102
Figura A.2.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina 2,02 [ppm] que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH
Figura A.2.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Nitrobenceno 1,83 [ppm] que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
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70VWD: Signal A, 225 nmAnilina 2,015ppm ACN MetOHAnilina 2,015ppm ACN MetOH-Rep2
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
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700
800VWD: Signal A, 225 nmNitrobenceno 1,83 ppm ACN MetOHNitrobenceno 1,83 ppm ACN MetOH-Rep1
1. 103
2.1.2. Síntesis de Quinaldina
Figura A.2.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Quinaldina 9,65 [ppm] que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O
Figura A.2.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina 10,08 [ppm] que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
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300VWD: Signal A, 225 nmQD 60 ACN 40H2O 9,65ppm p11QD 60 ACN 40H2O 9,65ppm p11-Rep2
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
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250
300VWD: Signal A, 225 nmAN 10,076ppmp1 60ACN40H2OAN 10,076ppmp1 60ACN40H2O-Rep2
1. 104
2.2. Cromatogramas para la determinación del tiempo de retención de cada compuesto en la mezcla reactiva
2.2.1. Síntesis de Quinolina
Figura A.2.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH
2.2.2. Síntesis de Quinaldina
Figura A.2.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis
de Quinaldina que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0
mA
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100VWD: Signal A, 225 nmQN1filtrada landa 225 +0.12QN3.42+.1Q1028+0.1AN2.015+NB0.06+1.83QN1filtrada landa 225 +0.12QN3.42+.1Q1028+0.1AN2.015+NB0.06+1.83.dat
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
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100VWD: Signal A, 225 nmQD1 F1 Rx03 p460ACN 40H2O 1,1 min12+0,2QD9,65+0,13AN10,076QD1 F1 Rx03 p460ACN 40H2O 1,1 min12+0,2QD9,65+0,13AN10,076.dat
Anilina Quinolina
Nitrobenceno
Anilina Quinaldina
1. 105
Figura A.2.8 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O
Minutes
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
mA
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160
180
VWD: Signal A, 260 nmAQ 200 80s 50ACN 30 MetOH3+AN
1.
10
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