Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen sintesia
Jakintza-arloa: Kimika
Egilea: SONIA ARRASATE GIL Urtea: 2003 Zuzendariak: ESTHER LETE EXPOSITO, NURIA SOTOMAYOR ANDUIZA Unibertsitatea: UPV/EHU ISBN: 978-84-8438-102-0
Hitzaurrea Doktore-Tesi hau, kimikari organiko batek farmako berrien ikerkuntzan egin dezakeen ekarpena da. Osasun arloan, kimika, sendagaien bilakaerako oinarria da. Era horretan, industria farmazeutikoaren inguruko ikerkuntzan aurki ditzakegun garaipen aipagarrien artean honako hauek ditugu: infekzio-gaixotasun askoren kontrola hasieran sulfofarmakoak erabiliz eta geroxeago beste eratako antibiotikoak erabiliz, minbizi mota batzuen kimioterapian lortutako aurrerapena, diabetearen kontrola edo mina arintzeko analgesikoak eta abar. Hala, Kimika arloan gertatzen diren zientzia aurrerapenengatik, bizi-itxaropena gero eta altuagoa da. Naturak erraz sintetizatzen ditu azido nukleikoak, karbohidratoak, proteinak eta landareen bigarren mailako metabolismotik sortzen diren produktu naturalak. Gainera, bizidunetan zehaztasun miresgarriaz erabiltzen ditu. Naturak eskaintzen dizkigun eta laborategian egiten den molekulen sintesiari, sintesi totala deritzogu. Naturan dauden molekula gehienak bata bestearekiko ispilu-irudiak dira. Molekula horiek kiralak dira eta horiei enantiomeroak deritzegu. Orokorrean, biologikoki eraginkorrak diren molekulen, hala nola, botiken, perfumeen, feromonen, uxagarrien, elikadura-gehigarrien, esentzien, gozagarrien eta abarren, bi enantiomeroetatik, soilik bat da interesgarria. Beraz, funtsezkoa da enantiomero bakarra sintetizatzea edo enantiomeria-gaindikin altuak ematen dituzten sintesiak egitea, hots, sintesi asimetrikoa burutzea. Hori da, hain zuzen ere, Doktorego-Tesi honetan lortu dugun helburua: sintesi asimetrikoa burutzeko bideak garatu ditugu, tartekari organolitikoak erabiliz karbono-karbono loturak estereoselektibitate altuaz lortu baititugu.
ZIENTZI FAKULTATEA
KIMIKA ORGANIKOA II SAILA
Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan. Aminen, aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen
sintesia
izena duen Txostena Zientzi Kimikotan Doktore-Maila eskuratzeko
Sonia Arrasate Gil
Leioa, 2003
Aurkibidea
AURKIBIDEA
1. KAPITULUA. SARRERA 1
1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK 1
2. KAPITULUA. AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA 17
2.1. ASPEKTU OROKORRAK 18
2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN
GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 33
2.2.1. Organolitikoen N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa. 34
2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen
N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 35
2.2.3. N-bentzilideno-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo
organolitikoen adizioa. 38
2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentzilideno-arilen, -bentzilen
eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa asimetrikoa. 40
2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean
gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko erreaktibo
organolitikoen adizio asimetrikoa. 41
2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN
SINTESI ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ. 47
2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo
organolitikoen N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 47
2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN
ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 49
2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren
gaineko adizio asimetrikoa. 49
I
Aurkibidea
2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren eta
N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 52
2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 52
2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko
adizio asimetrikoa. 57
2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA 58
3. KAPITULUA. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI
ASIMETRIKOA 65
3.1. ASPEKTU OROKORRAK 65
3.2. (–)-ESPARTEINAREN AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN
LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO
β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA 83
3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentzilideno-p-anisidinaren
gaineko adizio diastereoselektiboa. 84
3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentzilideno-p-anisidinaren
gaineko adizio enantioselektiboa 89
4. KAPITULUA. ENANTIOMERIKOKI PURUAK
DIREN TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN
SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA 99
4.1. ASPEKTU OROKORRAK 99
4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea 100
4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa 116
4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO
NUKLEOZALEA–N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA
METALAZIOA–PARHAM ZIKLAZIOA. 129
II
Aurkibidea
4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3- (3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]
sukzinimida eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren
sintesi enantioselektiboa. 130
4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea
Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 135
4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea
Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 144
5. KAPITULUA. ATAL ESPERIMENTALA 151
5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK 154
5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 156
5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa 156
5.2.1.1. 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren sintesia 156
5.2.1.2. (R)-2a (+)-(R)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 157
5.2.1.3. (R)-2b (+)-(R)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 159
5.2.1.4. (R)-2d (+)-(R)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 160
5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 161
5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 162
5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 163
5.2.2.1. 1b N-bentzilideno-2-metil-p-anisidinaren sintesia 163
5.2.2.2. 1c N-bentzilideno-1-naftalenaminaren sintesia 164
5.2.2.3. 1d N-bentzilideno-bentzilaminaren sintesia 165
5.2.2.4. 1e N-bentzilideno-p-toluensulfonamidaren sintesia 166
5.2.2.5. 1f N-bentzilideno-1-naftalenmetilaminaren sintesia 167
5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia 168
5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia 169
5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 170
5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 171
5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 173
III
Aurkibidea
5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren
gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 174
5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia 174
5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa. 175
5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia. 175
5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 175
5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa. 177
5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren sintesia. 177
5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-
anisidinaren sintesia 178
5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia 179
5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 180
5.3.1. Aitzindarien sintesia 180
5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia 180
5.3.1.2. 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroaren sintesia 181
5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa 182
5.3.2.1. 18a 1,2-difenil-etanolaren sintesia 182
5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia 183
5.3.2.3. 19a 1-fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia 184
5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 185
5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 186
5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA 187
5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia 187
5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia 188
5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL
KARBAMATOEN LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA 189
5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia 189
5.5.1.1. 26a 3,4-dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 189
5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 190
5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 191
5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia 193
IV
Aurkibidea
5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko
α-oxibentzil-litioen adizioa 194
5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia 194
28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 195
29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 196
5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia 196
28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 197
29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 198
5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia 199
28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 199
29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 200
5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-
N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 201
5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko
α-oxibentzil-litioen adizioa 202
5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 203
5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanolaren sintesia 203
5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204
5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-
N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204
5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa 205
5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-
V
Aurkibidea
N,N-(bentziloxikarbonil-p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)
-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 205
5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN
ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO
ZIKLAZIOA ETA N-FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA 206
5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]
sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa 206
5.6.1.1. 38 (S)-(+)-metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)
propanoatoaren sintesia 206
5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)
-1-propanolaren sintesia 208
5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)
-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia 209
5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)
-propan-2-aminaren sintesia 211
5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)
-prop-2-il] sukzinimidaren sintesia 212
(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)
-prop-2-ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa 212
5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]
sukzinimidaren sintesia 214
5.6.2. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 215
5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)
-prop-2-il]-4-oxopentanamidaren sintesia 215
5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-
1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 216
5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-
1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 218
5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-
1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia 220
ONDORIOAK 223
VI
1. Kapitulua Sarrera
1. KAPITULUA
SARRERA
1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK
1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK
Erreaktibo organolitikoak, kimika organiko sintetikoan dauden erabilera
anitzeko tartekariak dira.1 Hauek, elektroizale karbonatuekin erreakzionatzen dute
karbono-karbono loturak eratzeko, molekulan funtzionalitate berriak sartzea
ahalbidetzen dutelarik.
Erreaktibo organolitikoak prestatzeko metodo orokorrena, alkil haluroen eta litio
metalaren arteko erreakzioa da. Prozesu honetan elektroi bat askatzen da erradikal bat
eratzeko eta bigarren etapa batean, erredukzioa gertatu ondoren, eskuratu nahi den
anioia lortzen da. Litiazio erreduktiboa ere, erradikal aromatiko anionikoak eta karbono-
heteroatomo lotura egokia duten beste substratuak erabiliz egin daiteke. Haustura hau
1 a) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; 2. ed., Pergamon Press, Nueva York, 1990. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon, Exeter, 1995, lib. 11, orr. 2. c) Wakefield, B. J. Organolithium Methods, 2. ed., Academic Press, London, 1994. d) Hegedus, L.; Lipshutz, B.; Marshall, J.; Nakamura, E.; Negishi, E.; Reetz, M.; Semmelhack, M.; Smith, K.; Yamamoto, H. en Organometallics
1
S. Arrasate Doktorego-Tesia
jasan dezaketen konposatuen artean, eterrak, sulfuroak, fosfinak eta haluroak aurki
ditzakegu. Prozesua eragiten duten erredukzio-eragileei dagokienez, 4,4’-di-tert-
butilbifeniloa2 (DBB) eta 1-dimetilaminonaftalenoa3 (DMAN) dira, erradikal anioniko
aromatikoen aitzindari erabilienak. Konposatu aromatiko hauek litio metalaz tratatu
ondoren, litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluro (LDBB) eta litio 1-dimetilaminonaftalenuro
(LDMAN) erradikal-anioiak eratzen dute. Hauek, hautatutako substratua erreduzituz,
lortu nahi den eratorri organolitiko bihurtzen dute. Litiazio erreduktiboak dituen
abantailen artean garrantzitsuena da, molekulan beste funtzio-taldeak dituzten
substratuetan aplika daitekeela. Zentzu honetan aipatzekoa da, azkenengo urteotan Yus-
ek4 eta Cohen-ek5 garatutako lanak, non funtzionalizatutako konposatu organolitikoak
prestatzeko eta hauen erabilera sintetikoetarako bide egokia dela frogatzen den.
Haluro mota batzuen arteko akoplamendu-erreakzioak, aliliko eta bentziliko
bezalakoen arteko akoplamenduak, ez du ahalbidetzen konposatu organolitikoen lorpen
zuzena dagozkien haluroetatik abiatuta. Hau dela eta, orokorrean, era honetako
eratorriak, metal astunen (eztainu, merkurio, beruna etab.) eratorri organikoekin
burututako transmetalazio-erreakzioen6 bidez presta daitezke.
in Synthesis; Ed. Schlosser, M.; John Wiley & Sons, Chichester, 2002. e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon, Oxford, 2002. 2 a) Stork, G.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1565. b) Rychnovsky, S. D.; Daniel, E. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3011. c) Rychnovsky, S. D.; Plzak, K.; Pickering, D. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6799. d) Buckmelter, A. J.; Kim, A. I.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9386. 3 a) Cohen, T.; Matz, J. R. Synth. Commun. 1980, 10, 311. b) Cohen, T.; Matz, J. R.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6900. c) Cohen, T.; Lin, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1130. 4 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Alonso, F.; Yus, M. Rec. Res. Develop. Org. Chem. 1999, 3 (Pt. 1), 9. d) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. e) Yus, M. Synlett 2001, 8, 1197. 5 a) Cohen, T.; Guo, B. S. Tetrahedron 1986, 42, 2803. b) Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152. c) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 5657. d) Cohen, T.; Jeong, I. H.; Mudryk, B.; Bhupathy, M.; Awad, M. M. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 1528. e) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1866. f) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3478. 6 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) 1b eta 1d erref. b) Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2155. Geroko zenbait adibide kontsultatzeko, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.;
2
1. Kapitulua Sarrera
Bestalde, litio-halogeno edota litio-hidrogeno (metalazio zuzena) trukea
gertatzen direneko erreakzioak, konposatu aromatikoei dagozkien konposatu
organolitikoak sintetizatzeko erabilgarriak dira, alkil-litioetatik abiatuz. Izan ere, litio-
halogeno trukea gertatzen den erreakzioetan, oreka karga negatiboa hobeto egokitzen
duen konposatu organolitikorantz desplazatzen da. Litio-hidrogeno trukea gertatzen
denean aldiz, erreakzioan protoi transferentzia bat dagoenez, oreka azido ahulerantz
desplazatuta dago.
Izatez, Wittig-en7 eta Gilmann-en8 aurkikuntzak, hots, anisolaren litiazioa orto
gunean gertatzen dela, zuzendutako metalazioan1,9 oinarritzen den ordezkapen
aromatikozko kimika berriaren garapena ahalbidetu du. Prozedura hau ordezkapen
elektroizale aromatikoa burutzeko metodoen osagarria da, beste bide batzuetatik
abiatuta lortzeko zailak diren ordezkapen-patroien lorpena ahalbidetzen baitu.
Karboxilo, N,N-dialkilkarboxamida, epoxido eta aldimino bezalako talde elektroizaleak,
geldo mantentzen dira metalazio erreakzioen aurrean, baina geroko anelazio
prozesuetan parte hartzeko beste erreaktiboak dira. Honela, orto-litiazio–ziklazio izenaz
ezaguna den metodologia garatu da, zein karboziklo eta heteroziklo9,10 konposatuen
sintesirako hedatuta dagoen. Gainera, aipatzekoa da, litio-halogeno trukea, litio-
Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 7 Wittig, G.; Fuhrmann, G. Chem. Ber. 1940, 73, 1197. 8 Gilman, H.; Bebb, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 9 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306. c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S. Synthesis 1983, 957. d) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. e) Snieckus, V. Bull. Soc. Chim. France 1988, 67. f) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. g) ref. 6b. h) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975. 10 Adibide adierazgarrientzako, ikusi: karbozikloak: a) Sibi, M. P.; Dankwardt, J. W.; Snieckus, J. Org. Chem. 1986, 51, 273. b) Fu, J. M.; Zhao, B.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683. isokromanonak: c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S.; Kulkarni, B. K. Tetrahedron 1983, 39, 1975. tetrahidroisokinolinak: d) Lamas, C.; Castedo, L.; Domínguez, D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3865. dioxoindolak: e) Smith, K.; Pritchard, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 282. xantonak: f) Familoni, O. B.; Ionica, I.; Bower, J. F.; Snieckus, V. Synlett 1997, 1081. akridonak, oxindolak, dibentzo[b,f]azepinak: g) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, Synlett 1998, 419. laktonak: h) Mongin, F.; Trécourt, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483.
3
S. Arrasate Doktorego-Tesia
hidrogeno trukea baino askoz ere azkarragoa11 dela. Era honetan, zetona edo imida
bezalako talde erreaktiboen aurrean ere, litiazioak egin daitezke.12 Hori dela eta,
metalazio aromatikoari garrantzi handia eman zaio azkeneko urteotan, produktu natural
askoren sintesien etapa nagusia delarik.
Gure ikerkuntz-taldean erreaktibo organolitikoen prestakuntzan eta hauen
erabilera sintetikoetan oinarritutako ikerkuntz-ildoa aztertzen dugu. Zentzu honetan, N-
fenetilsukzinimiden litio-hidrogeno zein litio-halogeno trukearen bidezko metalazioa
aztertu dugu. Era honetan frogatu da, mota honetako substratuetan lehenago gertatzen
dela karboniloaren gaineko alkil-litioaren adizio nukleozalea, litio-hidrogeno edo litio-
bromo trukea baino, N-aziliminio ioien aitzindariak diren α-hidroxilaktamak eratuz.
Beraz, estrategia honek, 10b-alkil ordezkatutako pirroloisokinolonen sintesirako bide
berria garatzea ahalbidetu du. Hala eta guztiz ere, sukzinimida iodatuek litio-iodo trukea
jasaten dute imido taldearen aurrean eta sortutako aril-litioen molekulabarneko
zizklazioak ere, pirroloisokinolina hezurdura eratzea posible egiten du.
11 a) Beak, P.; Musick, T. J.; Chen, C.-W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3538. b) Gallager, D. J.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7984. c) Narasimhan, N. S.; Sunder, N. M.; Ammanamanchi, R.; Bonde, B. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4431. d) Beak, P.; Liu, C. Tetrahedron 1994, 50, 5999. 12 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Rec. Res. Devel. Org. Chem. 1999, 3 (Pt 2), 465. b) Ardeo, A.; Collado, M. I.; Osante, I.; Ruiz, J.; Sotomayor, N.; Lete, E. Targets in Heterocyclic Systems, Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, 5. lib., orr. 393. c) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 275.
4
1. Kapitulua Sarrera
N
X
CH3OH3CO OO
NCH3O
H3CO O
N
Li
CH3OH3CO OO
Bu
N O
Bu
H3CO
H3CO
N O
H3CO
H3CO
1. n-BuLi/-78oC2. TFA , i.t.
1. n-BuLi/-78oC2. H2O, i.t.
X = H, Br
X = I
1.1 Eskema
Beraz, metalazioaren eta karboniloaren gaineko adizio nukleozalearen arteko
lehia kontrolatzea lortu da. Era honetan, adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko
ziklazioa eta litiazioa−ziklazioa (edo Parham motako ziklazioa) segidak, heteroziklo
nitrogenodun mota ezberdinen13 (bentzo[a]kinolizidonak eta hauen 2-oxa analogoak,
isoindoloisokinolonak, dibentzo[a,h]kinolizidonak, tiazolo- eta oxazolo[4,3-
a]isokinolonak) sintesirako egokitu dira. Hauek, berez konposatu garrantzitsuak izateaz
aparte, farmakologikoki interesgarriak diren produktu naturalen sintesirako tartekariak
izan daitezke (1.1 Irudia).
13 a) Lete, E.; Egiarte, A.; Sotomayor, N.; Vicente, T.; Villa, M. J. Synlett, 1993, 41. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. c) Collado, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. d) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080.
5
S. Arrasate Doktorego-Tesia
O
N O
R
H3CO
H3CO
N O
R
H3CO
H3CON
H3CO
H3CO
O
O
NH3CO
H3CO
O
S
N O
R
H3CO
H3CON
H3CO
H3CO
OR
Bentzo[a]kinolizidona 2-oxabentzo[a]kinolizidona Isoindoloisokinolona
Dibentzo[a,h]kinolizidona Tiazolo[4,3-a]isokinolona Oxazolo[4,3-a]isokinolona
R R
R = alkiloa, OH
1.1 Irudia
Bestalde, litiazio erreduktiboan oinarritzen den metodologia, tioeterrei aplikatu
diegu, funtzionalizatutako erreaktibo organolitikoak prestatzeko; hala nola, 1,4-dianioi
baten baliokidea den 2-(3-litiopropil)-2-trimetilsilil-1,3-ditianoa.14 Erreaktibo honen
erabilerak, adizioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidan, C-10b gunean
funtzionalizatuta dauden eta Eritrina alkaloideen aitzindariak diren pirroloisokinolinona
α,β−asegabetuen prestaketa ahalbidetu du (1.2 Eskema).15
14 a) Manteca, I., Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7841. b) Manteca, I., Etxarri, B., Ardeo, A.; Arrasate, S., Osante, I.; Sotomayor, N., Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. 15 a) Tsuda, Y.; Sano, T. en The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology; Ed. Cordell, G. A.; Academic Press, San Diego, 1996, vol. 48, cap. 4, p. 249. b) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 341. c) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 367. d) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 247. e) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 341.
6
1. Kapitulua Sarrera
N O
H3CO
H3CO
S S
N O
H3CO
H3CO
S S
∆
N O
H3CO
H3CO O
HH
1. RLi, -78 oC
2. TBAF
RLi =S
SLiTMS
N
H3CO
H3CO O
HH S
SOH
TFA
, 1 mmHg
S
SSPhTMS
S
S TMSLi
SPhI
1.2 Eskema
Azkenaldian, konposatu mota hauen sintesi estereokontrolatuan jarri dugu
arreta. Zentzu honetan, hasierako imidan karbonil taldearekiko α posizioan gune
estereogeniko bat baldin badago, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioak eta Parham
ziklazioak diastereoselektiboki gertatzen direla frogatu dugu. Honela, alde batetik,
1,10b-cis eta 1,10b-trans tiazoloisokinolinonak16 lortzeko diastereokonplementarioak
diren bi bide garatu dira. Bestalde, 5,6-dihidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa
burutzeko metodoa egokitu da, non etapa nagusia N-aziliminio ioien bidezko ziklazio
bat den, 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldea laguntzaile kiral bezala erabiltzen delarik
16 Osante, I., Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267.
7
S. Arrasate Doktorego-Tesia
(1.3 Eskema).17 Nitrogenoarekiko α posizioan kokatuta dagoen gune estereogenikoak
ziklazio hauen estereoselektibitatean duen eragina aztertzeak, Doktorego-Tesi honen
atal bat osatzen du.
S
N O
H
H3CO
H3CO
R1 R2
S
N O
H
H3CO
H3CO
R1 R2
S
N OH3CO
R1 R2
H3CO
X
O
X = H
X = I
1S*,10bR*
N OH3CO O
H3CO
SH O
N O
R2
H3CO
H3CO
1. R2Li
2. TFA3. SmI2
R1 = OH
1. NaBH42. BF3 Et2O
1. t-BuLi2. NaBH4, TFA
R1
R1 = Bn, R2 = CH3R1 = CH3, R2 = HR1 = Bn, R2 = H
R2 = Me, Bu
4.∆, 1 mm Hg
S
N O
H
H3CO
H3CO
R1 R2
S
N O
H
H3CO
H3CO
R1 R2
S
N OH3CO
R1 R2
H3CO
X
O
X = H
X = I
N OH3CO O
H3CO
SH O
N O
R2
H3CO
H3CO
1. R2Li
2. TFA3. SmI2
R1 = OH
1. NaBH42. BF3 Et2O
1. t-BuLi2. NaBH4, TFA
R1
R1 = Bn, R2 = CH3R1 = CH3, R2 = HR1 = Bn, R2 = H
1S*,10bS*
es > %99
R2 = Me, Bu
4.∆, 1 mm Hg
1.3 Eskema
17 González-Temprano, I., Sotomayor, N., Lete, E. Synlett 2002, 593.
8
1. Kapitulua Sarrera
Horretaz aparte, erreaktibo organolitikoak tartekari garrantzitsuak izan daitezke
sintesi asimetrikoan eta horregatik hauen erabilerak zabalduz doaz. Izatez, estekatzaile
kiral bati konplexatutako erreaktibo organolitiko errazemikoaren adizioa iminen
gainean, nitrogenoarekiko α posizioan gune estereogeniko bat duten aminen sintesi
asimetrikoa burutzeko bide interesgarria da, ezaugarri hau, biologikoki eraginkorrak
diren konposatu ugarik erakusten duelarik. Era honetan, Doktorego-Tesi hau hasi
orduko, bihortzeko eta trihortzeko estekatzaile ezberdinak erabili ziren lotura bikoitzen
gaineko erreaktibo organolitikoen adizio enantioselektiboa eragiteko: O,O’-
dialkildihidrobentzoinak,18 fenilalanina eta fenilglizina18,19 edo (S)-prolina eta (S)-
valina20 bezalako aminoazido eratorrien β-aminoeterrak, (–)-esparteina21 eta
bis(oxazolidinak).21 Geroago, estekatzaile hauen erabilera zabaldu egin da22 eta beste
batzuen erabilera azaldu da, hala nola, bis(aziridinak)23 eta oxazolinen eratorriak.24
Erreakzioak estekatzaileen kantitate estekiometrikoak eta katalitikoak erabiliz egin dira,
iminen eta estekatzaileen egituren arabera enantioselektibitatearen aldaketak aztertu
direlarik. Era honetan, Tomioka-k eta Snieckus-ek prozedura honek sintesi asimetrikoan
duen garrantzia frogatu dute, β-laktamen25 eta tetrahidroisokinolinen,26 zein
18 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 19 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 20 Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. 21 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 22 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2891. b) Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158. c) Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875. 23 a) Anderson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Anderson, P. G.; Johanson, F.; Tanner, D. Tetrahedron 1998, 54, 11549. 24 a) Brózola, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4791. b) Zhang, X.; Lin, W.; Gong, L.; Mi, A.; Cui, X.; Jiang, Y.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1535. 25 a) Fujieda, H.; Kanai, M.; Kambara, T.; Iida, A.; Tomioka, K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060. b) Kambara, T.; Hussein, M. A.; Fujieda, H.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9055. c) Hussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219.
9
S. Arrasate Doktorego-Tesia
tetrahidroisokinolin-1-onen27 prestankuntzetan aplikatuz. β-Laktamen sintesia,
estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako ester baten enolatoaren eta N-bentziliden-p-
anisidinaren arteko kondentsazio asimetrikoa dela medio egin da (1.4 Eskema).
OLiOL*
LDA
L*:
OMeMeO
PhPh
NPMP
Ph
NO
Ph
PMP
%80, %87 es
1.4 Eskema
Tomioka-k26 (+)-salsolidina prestatzeko metodoa deskribatu du. Metodo hau,
MeLi-aren N-bentziliden-p-metoxinaftilaminaren gaineko adizio zeharo selektiboan,
ziklazioan eta N-naftalenilo taldearen ezabapen oxidatiboan datza (1.5 Eskema).
Prozedura hau, beste tetrahidroisokinolinei eta erlazionatutako alkaloide naturalei aplika
dakieke.
26 a) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 221. b) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 27 Derdan, V.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 2001, 66, 1992.
10
1. Kapitulua Sarrera
L*:
H3CO
H3CON
L*H3CO
H3CON
MeH
H3CO
O
Ph
Me2N
NH
H3CO
H3COCH3
(+)-salsolidina
MeLi
OCH3 OCH3
%99, es %93
1.5 Eskema
Snieckus-ek27 tetrahidroisokinolin-1-onen sintesia deskribatu du, albo-
metalazioa–(–)-esparteina aurrean gauzatutako iminen gaineko adizioa segidaz baliatuz,
non %81-ko soberakin enantiomerikoa erakusten duten 3-feniltetrahidroisokinolinonak
lortzen diren (1.6 Eskema).
CH3
N
OX
X = O, N-Me
n-BuLi/(-)-esparteina
NPh
Me
N
O
Ph
Me
%19-22, es %77-81
1.6 Eskema
Bestalde, (–)-esparteina oso erabilia izan da estekatzaile gisa alkil edo bentzil
anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Honela, (–)-esparteina
estekatzailearekin konplexatutako erreaktibo organolitikoak, β-aminoalkoholen
sintesietan erabili dira, desprotonazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatuz.
Hoppe-ek28 frogatu du, β edo γ posizioetan ordezkatzaile bezala heteroatomo bat duten
karbamato kiralak s-BuLi/TMEDA-z desprotonatzen direla, diastereotopikoak diren
11
S. Arrasate Doktorego-Tesia
protoi α-metilenikoen arteko selektibitatea handia delarik. s-BuLi/(–)-esparteina
erabiltzen bada, estereoselektibitate hau igo daiteke, horrela pro-S protoiak ateratzeko
lehentasuna erakusten baitu. Zentzu honetan, s-BuLi/(–)-esparteina-z burututako (R)-2-
(N,N-dibentzilamino)alkil karbamatoen desprotonazioa–ordezkapena segidak,
enantioselektibitate maila altuaz gertatzen da eta elektroizeleekin erreakzionatu
ondoren, dagozkien aminoalkoholak (es >%95) eratzen dira. Hidrolisiaren ondoren β-
aminoalkoholak eratzeko, erreaktibo organolitiko gisa, α−aminokarbanioiak ere erabil
daitezke aldehido edo zetona prokiralen gaineko adizio-erreakzioan. Honela, Beak-ek29
(–)-esparteinaren aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatu
du, β-aminoalkoholen sintesi asimetriko kontrolatua egiteko, N-Boc-N-(p-
metoxifenil)bentzilaminatik eta bentzaldehidotik hasita. Prozedura hau, elektroizale
bezala N-bentziliden-p-metoxianilina imina erabilita, diamina bizinalen sintesira
zabaldu da. Era berean, Martens-ek30 imina biziklikoen gaineko s-BuLi/(−)-esparteina
konplexuaz eratutako N-Boc-pirrolidin-2-litioaren erreakzioa aztertu du. Hala ere,
aipatzekoa da, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioien adizioaren bidezko β-
aminoalkoholen sintesi asimetrikoak deskribatzen dituen metodorik ez dagoela.
Batez ere, sintesi asimetrikorako bideak garatzea da Doktorego-Tesi honen
helburu orokorra, zeinetan, tartekari organolitikoak erabilita, karbono-karbono loturak
estereoselektibitate altuaz lor daitezkeen. Alde batetik, estekatzaile kiralen aurrean
gauzatutako iminen gaineko adizio asimetrikoetan oinarritzen diren aminen eta β-
aminoalkoholen sintesirako metodo berriak garatzea nahi da. Bestalde, N-aziliminio
ioien bidezko eta Parham ziklazio estereoselektiboetan oinarritzen diren heteroziklo
28 a) Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505. b) Guarnieri, W.; Grehl, M.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1734. c) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. d) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 1394. e) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1998, 1287. 29 Park, Y. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. 30 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301.
12
1. Kapitulua Sarrera
nitrogenodunak prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Honela, ikerkuntz-lan
honen helburu nagusiak ondoko hauek dira:
1. Estekatzaile kiralen bidez burututako iminen gaineko erreaktibo organolitikoen
adizio-erreakzioaren azterketa. Aminen sintesi asimetrikoa.
Azterketa honen bidez, enantiomerikoki aberastutako bentzilamina eta eratorriak
prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Hau, estekatzaile kiralen aurrean
gauzatutako imina prokiral ezberdinen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-
erreakzioetan oinarritutako metodoak erabiliz egingo da. Horretarako, imino taldearen
gaineko adizio prozesu hauetan, imina eta estekatzailearen egiturak erreaktibitatean eta
estereoselektibitatean duten eragina aztertzea beharrezkoa da (1.7 Eskema). Erreakzio
hauek, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin ondoren, nitrogenoarekiko α posizioan
gune estereogeniko bat edukiko zuketen aminak lortzeko baliagarriak izango litzateke.
R1 H
NR2
R3Li/L*
R1 R3
HNR2
R1 R3
HNR2
eta/edo
(R) (S)R1 = Ph, PhCH2CH2, 3,4-(OMe)2PhCH2R2 = 4-(OMe)Ph, 2-Me-4-(OMe)Ph, 1-naftil, Ts
L*: (−)-esparteina, bis(oxazolinak), efedrina eta eratorriak
R3 = Me, n-Bu, t-Bu
1.7 Eskema
13
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2. O-Bentzilkarbamatoen litiazio asimetrikoa−iminen gaineko adizioa segidaren
azterketa. β-aminoalkoholen sintesi asimetrikoa.
Hurrengo helburua, imina prokiralen gaineko, O-bentzil karbamatoen
desprotonazio asimetrikoaren bidez eratutako α-oxikarbanioien adizio-erreakzioa
aztertzea da. Era honetan, β-aminoalkoholak lortzen dira, bi gune estereogenikoen
estereokimika kontrolatzen delarik. Horretarako, zenbait estekatzaileen aurrean, 1.8
eskeman azaltzen diren substratuen portaera aztertuko da, enantiomeria-soberakina eta
etekin altuak lortzeko erreakzio-baldintzak bilatuko direlarik.
O NR32
R1
R2
OPhR1
R2
eta/edo
OCONR32
NHPMP
PhR1
R2
OCONR32
NHPMP
(1R,2R) (1S,2S)
a R1 = R2 = OCH3, R3 = iPrb R1 = R2 = H, R3 = iPrc R1 = OCH3, R2 = H, R3 = iPrd R1 = R2 = OCH3, R3 = Et
L*: (-)-esparteina, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta eratorriak
1. s-BuLi/L*
2.N
PMP
Ph H
1.8 Eskema
3. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen estereoselektibitatearen
azterketa. Enantiomerikoki puruak diren pirrolo[2,1-a]isokinolonen sintesia.
Azkenik, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen
diastereoselektibitatearen azterketa egingo dugu, pirroloisokinolonaren hezurdura
eraikitzeko. Nitrogenoarekiko α posizioan kokaturiko gune estereogeniko batek sortzen
14
1. Kapitulua Sarrera
duen indukzio asimetrikoaren azterketa egingo dugu, aitzindari bezala L-DOPA amina
kirala aukeratu dugularik (1.9 Eskema).
NH2
HO
HO
CO2H
X = H
NH3CO
OTBDPS
OOOCH3
X
1. RLi2. H2O
1. RLi2. Azidoa
N
H3CO
H3CO
OH
OR
R = alkilo
N
H3CO
H3CO
OH
OHO
X = I
1.9 Eskema
15
2. Kapitulua Aminak
2. KAPITULUA
AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA
2.1. ASPEKTU OROKORRAK
2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO
ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.
2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.
2.2.2. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-
anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.
2.2.3. N-Bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen
adizioa.
2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen
gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.
2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean gauzatutako N-
bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.
2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI
ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ.
2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3-
fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.
2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN ALKILAZIOAREN
BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.
2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko adizio
asimetrikoa.
2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N-(2,2-
dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa.
2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa.
2.4.2.2. Beltzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.
2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA
17
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.1. ASPEKTU OROKORRAK
Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko 1,2 adizio asimetrikoa,1 metodorik
garrantzitsuenetarikoa da nitrogeno atomoarekiko α posizioan gune estereogeniko
berria duten eta optikoki aktiboak diren aminak prestatzeko. Ezaugarri hau biologikoki
eraginkorrak diren konposatu anitzek erakusten dute. Gainera, mota honetako aminak
garrantzi handiko konposatuak dira, bai sintesi organikoan erakusten duten
erabilerengatik (erresoluzio-eragileak, laguntzaile kiralak edo konposatu natural eta
sintetiko asko prestatzeko tartekariak) eta bai euren propietate farmakologikoengatik.2
Lotura bikoitz azometinikoen gaineko nukleozale karbonatuen adizioz
gauzatutako aminen sintesia, bereziki interesgarria da, karbono-karbono loturak eratzen
direlako. Gainera, aldi berean posible da molekula organikoetan funtzio-talde berriak
sartzea. Hala ere, C=N loturaren elektroizaletasun baxua eta iminek α posizioan
desprotonatzeko duten joera (azaenolatoak eratzen direlarik) edo iminen joera
dimerizazio erreduktibozko erreakzioak emateko, irtenbide zaileko arazoak izan
daitezke. Kasu batzuetan arazo hauek gainditzea lortu da, imino taldea nitrona edo
sulfonimina bezala aktibatuz edo selektiboagoak diren erreaktiboak erabiliz, hain zuzen
1 a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.,Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. part, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L., Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R.W.; Mulzer, J.; Schanmann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, Berlin, 1999, 2. lib., 26.2 kap. 2 a) Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolution; Wiley, New York, 1981. b) Moser, H.; Rihs, G.; Santer, H. Z. Naturforsch. 1982, 37B, 451. c) Ariëns, E. J.; Soudijin, W.; Timmermans, P. B. M-W. M. Stereochemistry and Biological Activity of Drugs; Blackwell Scientific, Oxford, 1983. d) Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley, New York, 1994. e) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis; Wiley, New York, 1995.
18
2. Kapitulua Aminak
ere. Talde aktibatzaile hauen erabilera ordea, ez da irtenbide egokiena iminen arazo
orokorrena gainditzeko, zenbait kasutan eliminatzeko zaila delako. Horregatik,
aktibazioa eragiteko, BF3.OEt2 bezalako Lewis azidoa, zein TMSOTf-z in situ eratutako
iminio gatzak erabili dira.1
Lotura azometinikoen gaineko adizio nukleozaleetan eratzen den produktuaren
estereokimika kontrola dezakeen metodo praktikoaren diseinua, oraindik aurkitzeke
dago. Zenbait metodo deskribatu da, informazio kirala eskaintzen duen gunearen
arabera, adizio nukleozale hauek selektiboki egiteko. Informazio hau, bai nukleozalean
bai substratuaren alde karbonilikoan edo alde aminikoan egon daiteke, kanpo-
estekatzaile kiralen bidez ere sar daitekeelarik.
R1 H
NR2
R1 R3
NH2R3ML
1,2-adizio asimetrikoa
*
R1 = R3 = alkil, aril, alil, binil, eta abar. R2 = alkil, aril, -SiR3, -NR2, POR2, -OR, -BR2, eta abar. M = Li, Mg, Ba, B, Sn, Si, Ce, Yb, Cd, Cu, Zn, Zr, eta abar. → = informazio kirala sartzeko aukera desberdinak.
2.1 Irudia
Optikoki eraginkorrak diren aminak prestatzeko metodo egokia, iminen edo
beren eratorrien gaineko adizio nukleozalea da, informazio kirala nitrogeno-atomoan
kokatzen delarik.3 Iminetan eta beren eratorrietan, nitrogenoak, ordezkatuta egoteko
aukera eskaintzen du. Honek, aldehido eta zetonetan posible ez den laguntzaile
kiraleetan oinarritutako estereokimikaren kontrola eskaintzen du. Hala eta guztiz ere,
iminetan E/Z isomerizazioa gerta daiteke, sarritan Lewis azidoen bidez katalizatuta.
3 a) Alvaro, G.; Savoia, D. Synlett 2002, 651. b) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984.
19
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Askotan azido hauen erabilera beharrezkoa izaten da eraso nukleozalearen aurretik.
Horregatik zaila izaten da estereokimika aurresatea.
Erreakzio hauetan gehien erabiltzen diren laguntzaileak (2.2. Irudia), α-
aminoazidoen eratorriak dira, batez ere, β-aminoalkoholak,4,5 β-alkoxiaminak6 eta
prolinatik7 eratorritako hidrazinak. Hauek alkilazioetan erabiltzen diren moduan, α-
aminoesterrak8 eta α-ariletilaminak,9 Barbier motatako alilazioak egiteko erabili dira.
Azukre-eratorriek ere, arrakasta handia erakutsi dute erreakzio mota hauetan10.
4 Laguntzaile kiral bezala erabilitako 1,2-aminoalkoholeei eta hoien eratorriei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. b) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Yamauchi, T.; Takahashi, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 111. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 970. d) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. e) Liao, L.-X.; Wang, Z.-M.; Zhou, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1951. f) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Aldrichimica Acta 1997, 30, 3. g) Delorme, D.; Berthelette, C.; Lavoie, R.; Roberts, E. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3963. h) Alvaro, G.; Martelli, G.; Savoia, D. J. Chem. Soc., Perkin 1 1998, 775. i) Yanada, R.; Negoro, N.; Okaniwa, M.; Ibuka, T. Tetrahedron 1999, 55, 13947. j) Agami, C.; Couty, F.; Evano, G. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4639. k) Velázquez, F.; Oliva, H. F. Curr. Org. Chem. 2002, 6, 303. 5 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. Synlett 1990, 636. b) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. J. Org. Chem. 1991, 56, 1340. c) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; Wu, M.-J. J. Org. Chem. 1992, 57, 1237. d) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 235. e) Mokhallalati, M. K.; Pridgen, L. N. Synth. Commun. 1993, 23, 2055. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Muralidharan, K. R.; Mokhallati, M. K.; Pridgen, L. N. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7489. h) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron 1994, 50, 1083. i) Scialdone, M. A.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7533. j) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; McGuire, M. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1275. k) Carrillo, L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Vicario, J. L.; Tellitu, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 6716. l) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Lusinchi, M. Synlett 1999, 1094. m) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6059. 6 a) Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Lett. 1991, 1555. b) Betz, J.; Heuschmann, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4043. c) Hashimoto, Y.; Takaoki, K.; Sudo, A.; Ogasawara, T.; Saigo, K. Chem. Lett. 1995, 235. d) Fukuda, T.; Takehara, A.; Haniu, N.; Iwao, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4083. 7 a) Enders, D.; Schubert, H.; Nübling, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1109. b) Weber, T.; Edwards, J. P.; Denmark, S. E. Synlett 1989, 20. c) Denmark, S. E.; Edwards, J. P.; Nicaise, O. J. Org. Chem. 1993, 58, 569. 8 a) Bocoum, A.; Basile, T.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1367. b) Waldmann, H.; Braun, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 4444. c) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Hitchcock, P.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 351. d) Uno, H.; Okada, S.; Ono, T.; Shiraishi, Y.; Suzuki, H. J. Org. Chem. 1992, 57, 1504. e) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 511. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Giammaruco, M.; Taddei, M.; Ulivi, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3635. h) Basile, T.; Bocoum, A.;
20
2. Kapitulua Aminak
H2NOH
R1
H2NCO2R3
CH(CH3)2
H2NOR2
PhPh
NONH2
H2N
CH3
R4
OOPiv
PivOOPiv
NH2
OPiv
R1 = CH(CH3)2, Ph R2 = alkilH3CO
R3 = alkil R4 = H, OCH3
2.2 Irudia
Era honetan, laguntzaile erabilienetarikoak, enantiomerikoki puruak diren 1-
ariletilaminak dira. Alde batetik, bi enantiomeroak eskuragarri daudelako eta bestalde,
eliminazio erreduktiboaren bidez 1-ariletil taldea erraz ken daitekeelako.9m Alkil-litio Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 7766. i) Bellucci, C.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7289. j) Alvaro, G.; Savoia, T. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2083. k) Nyzam, V.; Belaud, B.; Zammattio, F.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1835. l) Loh, T.-P.; Ho, D. S.-C.; Xu, K.-C.; Sim, K.-Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865. m) Alvaro, G.; Pacioni, P.; Savoia, D. Chem.-Eur. J. 1997, 3, 726. n) El-Shehawy, A. A.; Omara, M. A.; Ito, K.; Itsuno, S. Synlett 1998, 367. o) Itsuno, S.; El-Shehawy, A. A.; Abdelaal, M. Y.; Ito, K. New J. Chem. 1998, 775. 9 a) Yamamoto, Y.; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Ito, W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7778. b) Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 291. c) Beresford, K. J. M.; Howe, G. P.; Procter, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3355. d) Hashimoto, Y.; Kobayashi, N.; Kai, A.; Saigo, K. Synlett 1995, 961. e) Gao, Y.; Sato, F. J. Org. Chem. 1995, 60, 8136. f) Hallet, D. J.; Thomas, E. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 657. g) Wang, D.-K.; Dai, L.-X.; Hou, X.-L.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4188. h) Alvaro, G.; Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 875. i) Alvaro, G.; Savoia, D.; Valentinetti, M. R. Tetrahedron 1996, 52, 12571. j) Kawate, T.; Yamada, H.; Yamaguchi, K.; Nishida, A.; Nakagawa, M. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1776. k) Rijnberg, E.; Boersma, J.; Jastrzebski, J. T. B. H.; Lakin, M. T.; Spek, A. L.; van Koten, G. Organometallics 1997, 16, 3158. l) Park, J.-Y.; Park, C.-H.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1791. m) Yamada, H.; Kawate, T.; Nishida, A.; Nakagawa, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 8821. n) Kohara, T.; Hashimoto, Y.; Saigo, K. Tetrahedron 1999, 55, 6453. ñ) Roland, S.; Mangeney, P.; Alexakis, A. Synthesis 1999, 228. o) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A.; Villa, M. Tetrahedron 1999, 55, 8103. p) Saudan, L. A.; Bernardinelli, G.; Kündig, E. P. Synlett 2000, 483. q) Roland, S.; Mangeney, P. Eur. J. Org. Chem. 2000, 611. r) Alvaro, G.; Grepioni, F.; Grilli, S.; Maini, L.; Martelli, G.; Savoia, D. Synthesis 2000, 581. s) Martelli, G.; Morri, S.; Savoia, D. Tetrahedron 2000, 56, 8367.
21
S. Arrasate Doktorego-Tesia
eta alil-litio erreaktiboen iminen gaineko adizio-erreakzioan, Saigo-k9d lortutako
emaitzak 2.1 eskeman azaltzen dira. Imina hauek orto posizioan metoxi ordezkatzaile
bat duten 1-feniletilaminen eratorriak dira. Erasoa Si aurpegitik gertatzen da, sei
kideetako eraztun baten kelatoan oinarritzen den trantsizio-egoera zurruneko eredua
aplikatuz azal daitekeelarik. Kelato honetan, metoxi taldeak eta imino taldearen
nitrogenoak, zubi bat eratzen dute, metala erdian kokatzen delarik (2.1 Eskema).
R1 H
N CH3
OCH3
R1 R2
HN CH3
OCH3
(S)
R2Li (+LiBr), Et2O, 0 oC edoR2MgCl, THF, -78 oC
(S, S)
% 56-85, ds % 86-96R1 = Ph, 4-ClPh, 1-naftil, (E)-PhCH=CHR2 = Me, n-Bu, (CH3)2C=CHCH2, aliloa
2.1 Eskema
Bestalde, esan dugun moduan, informazio kirala, imina edo imina eratorrien alde
karbonilikoan ere aurki daiteke. Era honetan, hainbat prozedura garatu dira
enantiomerikoki puruak diren aminak lortzeko. Sintesi hauek zuzenean egin daitezke,
iminak alboko karbonoan gune estereogeniko bat baldin badauka. Bestela, laguntzaileak
ere erabil daitezke, substratuan dauden funtzio-talderen baten babesle modura joka
dezaketeelarik.
Zentzu honetan, aipatzekoa da, aldehidoen eta zetonen gaineko nukleozaleen
adizioa sakonki aztertu dela, konposatu karboniliko hauek gune estereogeniko bat
10 a) Laschat, S.; Kunz, H. Synlett 1990, 51. b) Laschat, S.; Kunz, H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5883. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. d) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 970.
22
2. Kapitulua Aminak
alboan dutenean.11 Kasu hauetan bi estrategia dira nagusi produktuaren estereokimika
kontrolatzeko, aurkako selektibitate diastereofazialak erakusten dutelarik. Alde batetik,
kontrola faktore esterikoek edo/eta elektronikoek eragiten dute. Kasu hauetan,
selektibitatea, Cram eta Felkin-Ahn ereduez baliatuz aurresan daiteke. Beste aukera
kelazioaren bidezko kontrolean oinarritzen da. Kasu honetan, Lewis azidoek kelato
motatako tartekariak eratzen dituzte, eraso nukleozalea gerta dadin (Cram-en eredu
ziklikoa) karboniloaren alde bat libreago uzten dutelarik.
Eredu hauek ez dira ongi frogatu, nukleozaleen iminen gaineko edo egitura
antzekoak dituzten eratorri aziklikoen gaineko adizioetan. Alilorganometalikoen eta
enolatoen esterren gaineko adizioetan ez bezala,1c,12 kelatorik gabeko (Felkin-Ahn)
kontrola erakusten duten adibide gutxi argitaratu dira, erreaktibo organolitikoen
aldimina kiralen gaineko adizioetan.3a,13 Alboko karbonoan gune estereogenikoa duten
aldiminen edo hauen eratorrien gaineko karbanioi ezegonkorren adizioari buruzko
azterketak eskasak dira. Honen arrazoiak lehen aipatu dugun bezala, ondoko hauek dira:
imina aziklikoek isomerizatzeko duten joera, kelatoak era dezakeen beste heteroatomo
bat egotea (hidrazonetan adibidez) eta iminen erreaktibitate eskasa.
Estrainekoz, Solladié-Cavallo-k, aminen sintesi asimetrikoa burutzeko estrategia
interesgarria garatu zuen, optikoki aktiboa den trikarbonilkromozko konplexu bat
11 a) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1. b) Roush, W. R. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 1.1. kap., 1 orr. c) Gennari, C. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 2.4. kap., 629 orr. d) Huryn, D. M. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Schreiber, S. L.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.2. kap., 49 orr. 12 Kleinman, E. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.1. kap. 893 orr.. 13 a) Yamamoto, Y.; Komatsu, T.; Maruyama, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5031. b) Uno, H.; Shiraishi, Y.; Shimokawa, K.; Suzuki, H. Chem. Lett. 1988, 729.
23
S. Arrasate Doktorego-Tesia
erabiliz, geroxeago beste egile batzuek hasierako lan hori zabalduz dutelarik.14 Era
honetan, areno-trikarbonilkromo konplexuaren irradiazioak, kelato bat eratzen du eta
metil-litioaren adizioak dagokion amina sortzen du, enantiomeria-soberakina % 94-koa
izanik. Areno-trikarbonilkromo konplexua zuzenean alkil-litio erreaktiboekin tratatzen
bada, amina errazemikoa lortzen da. Horrek, indukzio asimetriko altua lortzeko, imino
taldearen kelazioak duen garrantzia erakusten du.
CH3CrCOCO
OCCH3Cr
COOC
PhN
PhCH3
N
Ph CH3
H
Phhυ, bentzenoa 1. MeLi, 20oC
% 78, % 94 es
2. NH4Cl ur.Ph
N Ph
2.2 Eskema
Informazio kirala nukleozaleetan dagoeneko prozedurei dagokienez, aipatzekoa
da, α-sulfoxido kiral eratorrien karbanioien,15 iminen16 eta nitronen17 gaineko adizio-
erreakzioa. Erreakzio honen bidez hainbat produktu interesgarri prestatu dira, hala nola,
(R)-karnegina,16b (R)-tetrahidropalmatina16c edo (R)-salsolidina.17c Kagan-ek16b eta
Pyne-k18 frogatu dute amina aromatikoetatik eratorritako iminen gaineko (R)-p-
tolilsulfinilmetil-litioaren adizioak diastereoselektibitate ona erakusten duela baldintza
14 a) Solladié-Cavallo, A.; Suffert, J.; Haesslein, J.-L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 1005. b) Maiorana, S.; Baldoli, C.; Del Buttero, P.; Licandro, E.; Papagni, A.; Lanfranchi, B.; Tiripicchio, A. J. Organomet. Chem. 2000, 593. 15 Sintesi organikoan erabiltzen diren sulfoxido kiralen erabilera berrikusteko, ikusi: a) Posner, G. H. en The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides; Eds. Patai, S.; Rapoport, Z.; Sirling, C. J. M.; Wiley, New York, 1988, p. 828. b) Allin, S. M.; Shuttleworth, S. J.; Page, P. C. B. Organosulfur Chemistry 1998, 2, 97. 16 a) Pyne, S. G.; Chapman, S. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1688. b) Ronan, B.; Marchalin, S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6101. c) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Org. Chem. 1990, 55, 1932. 17 a) Annunziata, R.; Cinquini, M. Synthesis 1992, 929. b) Murahashi, S.-I.; Suda, J.; Tsuda, T. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2645. c) Murahashi, S.-I. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2443. 18 a) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 826. b) 16c erref.
24
2. Kapitulua Aminak
zinetikopetan. Egileek, erreakzioaren bide-estereokimikoa azaltzeko, 2.3 eskeman
agertzen den aulki erako trantsizio-egoera proposatzen dute.
R1 H
NR2
NH2C
S
OLi
R2
R1
H TolSO
LiCH2
CH3
SO
CH3
R1
NHR2
+
R1 = aril eta R2 = aril, alkiló R1 = aril, alkil eta R2 = aril
% 21-99, % 52-90 ds (% >98 es)a
a kristaldu eta gero
2.3 Eskema
Beste nukleozale mota batzuk ere, erabili dira iminen edo imina eratorrien
gaineko adizio hauek egiteko. Hauen artean, gune estereogenikoa alde azetaliko batean
duten aril-litioak,19 enolato kiralak20 edo alilborano kiralak21 aurki daitezke.
Bestalde, erabat interesgarria da, estekatzaile kiralen erabileran oinarritzen den
aminen sintesi asimetrikoa, laguntzaile kirala lotzeko eta eliminatzeko pausuak ekiditen
baititu. Gainera, erabilitako estekatzaileak erraz berreskura daitezke eta
enantioselektibitatea galtzen ez denez berriro erabil daitezke. Estrategia honen beste
ezaugarri interesgarri bat da, gehigarri kiralen kantitate katalitikoak erabil daitezkeela.1
Erreaktibo organometalikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa Tomioka-k
aztertu zuen 1990. urtean lehenengo aldiz, estekatzaile modura β-aminoeter eratorri
kiral baten kantitate estekeometrikoa erabiliz.22 Egile hauek p-anisidinatik eratorritako
N-arilimina enolizagaitzen gaineko zenbait konposatu organolitikoen RLi (R = Me, Bu, 19 Wünsch, B.; Nerdinger, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8003. 20 Ma, Z.; Zhao, Y.; Jiang, N.; Jin, X.; Wang, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3209. 21 a) Watanabe, K.; Ito, K.; Itsuno, S. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1531. b) Itsuno, S.; Watanabe, K.; Ito, K.; El-Shehawy, A. A.; Sarhan, A. A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 109. c) Chataigner, I.; Zammattio, F.; Lebreton, J.; Villieras, J. Synlett 1998, 275. d) Itsuno, S.; Watanabe, K.; El-Shehawy, A. A. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 89.
25
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Ph, vinilo) erreakzioa aztertu dute. Honela, % 42-77 tarteko enantiomeria-soberakina
erakusten duten 1,2 adizio-produktuak eratzen dira (2.4 Eskema). Enantioselektibitatea,
baldintza experimentalen (tenperaturaren, disolbatzailearen), iminaren egituraren eta
estekatzailearen egituraren menpekoa da. Emaitza onenak, aldehido aromatikoetatik (R1
= Ph, 1- y 2-naftiloa) eratorritako iminak erabiliz, disolbatzaile modura toluenoa erabiliz
eta –100 oC-ko tenperaturan lan eginez lortzen dira. Era berean, efektu esterikoek
enantioselektibitatean duten eragina aztertu dute. p-Anisidina eraztunaren 2 gunean
ordezkatzaile alkilikoak daudenean, enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira
(%90).23 Hiruhortzeko aminoeter kiralen ordez bihortzeko estekatzaileak erabiltzen
direnean, kontrako efektua behatzen da.24
N
OCH3
R1 H
HN
OCH3
R1 R2
L*/R2Li, toluenoa edo Et2O -78 oC edo -100 oC
% 52-98, es % 42-77R1 = Ph, (E)-PhCH=CH, 1- y 2-naftilR2 = Me, n-Bu, Ph, binil
L*:
H3CO
OMe2N
PhCH2
2.4 Eskema
22 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. 23 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 24 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527.
26
2. Kapitulua Aminak
Tomioka-k24,25 frogatu du, estekatzaile kiralak ere katalizatzaile modura joka
dezaketeela, organolitikoen iminen gaineko adizio enantioselektiboetan oinarritutako
erreakzioan. Hala eta guztiz ere, estekatzaile kiralaren kantitate subestekiometrikoa
erabiltzen denean, aminak etekin altuaz lortzen dira, baina enantiomeria-soberakinak
jeitsiz doaz erabilitako estekatzailearen kantitatearekiko. Egileek 2.5 eskeman azaltzen
den ziklo katalitikoa proposatzen dute. Lortutako selektibitate baxuak azaltzeko,
katalizatutako eta katalizatu gabeko prozesuak batera gerta daitezkeela aipatzen dute.
OCH3
R = Ph, (E)-PhCH=CH, naftil
L*
H3CO
OMe2N
PhCH2
CH3
NRMeLi
OCH3
CH3
NR
LiMe
konplexu ez hain erreaktiboa
OCH3
CH3
NR
LiMe L*
konplexu erreaktiboena
LiMe
MeLi
OCH3
CH3
NR
Li L*
CH3
MeLi
OCH3
CH3
NR
Li
CH3H3O+OCH3
CH3
NH
R
CH3
Errazematoa
Agregatu mistoa
MeLi
OCH3
CH3
NR
Li
CH3MeLi
OCH3
CH3
NH
R
CH3
OCH3
CH3
NR
R
S
2.5 Eskema
25 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095.
27
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Egile hauek, aurreko metodologia α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak
dituzten α-aminoazido eratorrien sintesi asimetrikoan aplikatu dute. Sintesi hauek
burutzeko hiru pausuez osatutako segida sintetikoa jarraitu dute. Segida honen etapa
klabea, anisidinatik eratorritako iminen gaineko fenil-litioaren adizio asimetrikoa da
(2.6 Eskema).26
N
R
PMP
PhLiH3CO OCH3
Ph Ph
toluenoa HNPMP
R Ph CAN
Ac2O HNAc
R Ph RuCl3
HIO4 HNAc
R CO2H
R = t-Bu, c-C5H9, c-C6H11, 1-adamantil
2.6 Eskema
Denmark-ek27, C2 simetria28 erakusten duten bihortzeko estekatzaileak, aldimina
aromatikoen, olefinikoen eta alifatikoen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio
enantioselektibo bai estekiometrikoa eta bai katalitikoa burutzeko egokiak direla
deskribatu du. Denmark-ek bis(oxazolina)29 ezberdinak prestatu ditu, estekatzaile hauen
egiturak prozesu hauen aktibazioan eta estereoselekzioan garrantzia handia duela
frogatuz. Era berean, C-4 gunean kokatuta dagoen ordezkatzailea zenbat eta handiagoa
izan, estereoselektibitatea ere handiagoa dela ondorioztatu du (2.7. Eskema).30
26 Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10153. 27 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 28 a) Bolm, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 542. b) Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339. c) Reiser, O. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 547. d) Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1. 29 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C.; Faucher, A.-M; Edwards, J. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 4884. 30 Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875.
28
2. Kapitulua Aminak
R1 H
N
OCH3
R1 Me
N
OCH3
H
ON
R2 R2
NO
R3 R3
R1 = Ph, 1-naftil, (E)-PhCH=CH, PhCH2CH2
R2 = Et, i-Bu, Me, i-Pr
L* (0.1-1.0 bal.)
MeLi (2 bal.), toluenoa
4 4
% 71-99, es %39-91
L*:
R3 = CH2Ph, i-Pr, t-Bu, CMe2Ph, CMePh2, CPh3
bis(oxazolinak)
ON
t-Bu
4
(CH2)n-3
n = 3,4,5,6
espiro-bis(oxazolinak)
NO
t-Bu
2.7 Eskema
Erreaktibo organolitikoen N-ariliminen gaineko adizio asimetrikoa egiteko,
aminoazidoetatik eratorritako estekatzaile kiralak ere erabili dira, hala nola, (S)-balina
eta (S)-prolina.31Aurreko estekatzaileek dagozkien aminak enantiomeria-soberakin
baxuaz eratzen dituzten arren, bakoitzak aminen enantiomero bat lortzea ahalbidetzen
du. Biak hiruhortzeko estekatzaileak dira baina, estekatzaile biziklikoak, konformazio
mugatua dauka pirrolidina eraztunaren eraginez. Beraz, litio katioiaren inguruan era
ezberdinean antolatzen dira eta horregatik kontrako indukzio asimetrikoa erakusten dute
(2.8 Eskema).
31 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. b) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1997, 2891.
29
S. Arrasate Doktorego-Tesia
R2Li
L*
R1 = Ph, PhCH=CHR2 = Me, Bu, Ph.
%33-60, %10-25 es
L*:
H3CO
ON
Me
Me
CHMe2
H3CO
ONMe
R1 H
N
OCH3
R1
HN
OCH3
R2
2.8 Eskema
Horretaz gain, erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio
enantioselektiboan, C2-simetria erakusten duten bis(aziridinak) ere estekatzaile gisa
erabili dira. Era honetan, binil-litioaren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio-
erreakzioan Tanner-ek,32 2.9 eskeman agertzen den bis(aziridina) erabiliz enantiomeria-
soberakin altuak lortzen direla frogatu du. Prozesu honen enantioselektibitateak faktore
anitzen menpekotasuna dauka. Hots, alkil-litioaren egituraren, estekiometriaren,
tenperaturaren eta substratuaren egituraren araberakoa da.
32 a) Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Andersson, P. G.; Johansson, F.; Tanner D. Tetrahedron 1998, 54, 11549.
30
2. Kapitulua Aminak
OCH3
N
HPh
R = Me, Bu, biniloa
L*, RLi
OCH3
HN
RPh
% 44-90, es % 67-89
L*:
NN
Ph
Ph
Ph
Ph
2.9 Eskema
Bestalde, Rozwadowska-k,33 (+)-tiomikaminatik eratorritako oxazolina bat
erabili du estekatzaile kiral bezala, MeLi-aren imina ezberdinen gaineko adizio-
erreakzioan. Hala eta guztiz ere, kasu honetan, enantiomeria-soberakin baxuak lortzen
dira. Honen arrazoia, estekatzaile-molekulan, oxazolidina eta aminoeter zatiak batera
egotea izan liteke (2.10 Eskema).
R1, R2 =
L*, MeLi
%60-90, es %2-41
L*:
H3CO
H3CON
R1R2 H3CO
H3CONH
R1R2
CH3
CH2CH2R1 = H, R2 = CH2CH(OCH3)2, (p-OCH3)C6H5
H3CO
ON
OC6H4SCH3
Ph
2.10 Eskema
33 a) Brózda, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 11549.
31
S. Arrasate Doktorego-Tesia
3-Fenilpropionaldehidotik eratorritako N-ariliminen gaineko n-BuLi-aren eta
PhLi-ren adizio-erreakzioa egiteko, (−)-esparteina da estekatzaile egokia. Erreakzio hau,
beste iminei zabaldu ez bada ere, baldintza estekiometrikoan zein katalitikoan frogatu
da (2.11 Eskema).27 Era berean, (−)-esparteina ere, bentzaldehidotik eratorritako N-
metaloiminen gaineko n-BuLi-ren adizioan erabili da. Kasu honetan, eratutako
aminaren konfigurazio absolutua disolbatzailearen eta erreaktiboen adizio-ordenaren
araberakoa da.34
H
N
OCH3
R
HN
OCH3
NN
H
H
(−)-esparteina
L* (0.1-1.0 bal.)
RLi (2 bal.)
R = n-Bu, %85-90, es %79-91L*:
Ph Ph
R = Ph, %97-99, es %39-82
2.11 Eskema
Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa, optikoki aktiboak
diren aminak sintetizatzeko modu interesgarria bada ere, ikerlan honekin hasterakoan
(−)-esparteinaren eta bis(oxazolidinen) erabileran oinarritzen ziren azterketa gutxi
zeuden. Horregatik 1. kapituluan adierazi dugun moduan, imino taldearen gaineko
adizio-prozesu hauetan, estekatzaileek eragiten duten enantioselektibitatea aztertzea
erabaki genuen.
34 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507.
32
2. Kapitulua Aminak
2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO
ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.
Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoak ikertzeko, N-
bentziliden-p-anisidina aukeratu genuen substratu modura. Printzipioz p-metoxifenil35
taldearen eliminazio oxidatiboa erraz egin daiteke, dagozkien amina primarioak
epimerizazio gabe lortzeko.
(−)-Esparteina alkaloide naturala eta merkea izateagatik, eta kantitate handietan
eskuragarri izateagatik, estekatzaile kiral egokia izan zitekeela pentsatu genuen.
Gainera, pare karbanionikoetan katioien kiralitatea aldatzeko bihortzeko estekatzaile
modura joka dezake.36 Hala ere, organolitikoen iminen gaineko adizio-erreakzioan,
estekatzaile kiral honen eragina aztertzen duten adibide gutxi aurki daitezke
bibliografian. Era honetan, (−)-esparteina emaitza onak eman ditu, 2.1 atalan azaldu
dugun bezala, 3-fenilpropionaldehidotik27 eratorritako N-ariliminen eta N-
(metalo)iminen37 gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-erreakzioetan.
Hau dela eta, (−)-esparteinaren erabileraren azterketa sakona egitea pentsatu
genuen. Azterketa honetan, organolitikoen iminen gaineko adizioetara murriztuko gara.
Iminaren egitura zein erreakzio-baldintzak (disolbatzailea, estekatzaile kantitatea,
tenperatura, etab.) aztertuko ditugu, faktore hauek prozesu hauen estereoselektibitatea
baldintzatzen baitute.
35 a) 24b erref. b) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 221. c) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 36 Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 37 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507.
33
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.
Aminen sintesi enantioselektiboa burutu baino lehen, zenbait erreaktibo
organolitikoen aurrean 1 N-bentziliden-p-anisidinak erakusten zuen erreaktibitatea
aztertu genuen. Horretarako, metodoa egokitzearren baldintza-experimentalen ekorketa
zabala burutu genuen. 1 Iminari, erreaktibo organolitikoa (2.2 baliokide) –78 oC-tan
gehitu zitzaionean eta ondoren, erreakzio-nahastea ordubetez –42 oC-tan irabiatuz
mantendu zenean, emaitza onenak lortu ziren. Era honetan, kasu gehienetan 2a-e
aminen etekin kuantitatiboak eskuratu ziren (2.12 Eskema, 2.1 Taula).
s-BuLi erreaktibo organolitikoa erabili zenean, dagokion 2c amina bi
diastereoisomero-nahaste bezala lortu genuen, bi albo-gune estereogeniko eratzeagatik.
Erlazio diastereomerikoa erreakzioan erabilitako disolbatzailearen araberakoa da, Et2O-
tan erlazioa 2:1-ekoa eta toluenotan 1:1.2-koa izanik.
OCH3
N
Ph H
a
OCH3
HN
Ph R
1a 2a, R = Me2b, R = n-Bu2c, R = s-Bu2d, R = t-Bu2e, R = Ph
Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 oC, Ar; –78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O,
-42 oC.
2.12 Eskema
34
2. Kapitulua Aminak
2.1. Taula Erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.
Sarrera RLi Disolbatzailea Produktua Etek. (%)
1 MeLi Et2O 2a 97
2 MeLi toluenoa 2a 97
3 n-BuLi Et2O 2b 97
4 n-BuLi toluenoa 2b 99
5 s-BuLi Et2O 2c 97
6 s-BuLi toluenoa 2c 99
7 t-BuLi Et2O 2d 99
8 t-BuLi toluenoa 2d 98
9 PhLi toluenoa 2e 32
2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-
bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.
Ondoren, (−)-esparteinaren aurrean egindako erreaktibo organolitikoen N-
bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa burutu genuen. Erreakzio hau, kantitate
estekiometrikoetan zein kantitate katalitikoetan egin genuen dagozkien amina
enantiomerikoki puruak lortzeko asmoz (2.13 Eskema, 2.2 Taula).
OCH3
N
Ph H
RLi
(-)-esparteina
OCH3
HN
Ph R
1a (R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu(R)-2d R = t-Bu
2.13 Eskema
35
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.2. Taula (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.
# R Produktua Disolb. (−)-esparteina (bal.) Etek. (%) es (%)a
1 Me (R)-2a Et2O 0.5 97 11
2 Me (R)-2a Et2O 1 85 3
3 Meb (R)-2a Et2O 2.6 79 32
4 Meb (R)-2a Et2O 2.6 89 32
5 Meb (R)-2a toluenoa 2.6 80 31
6 Meb (R)-2a hexanoa 2.6 99 34
7 n-Bu (R)-2b Et2O 0.6 99 25
8 n-Bu (R)-2b Et2O 1 85 25
9 n-Bu (R)-2b Et2O 1 95 32
10 n-Bu (R)-2b i-Pr2O 2.6 85 29
11 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 99 29
12 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 86 28
13 t-Bu (R)-2d Et2O 2.6 90 19 aChiralcel OD zutabea eta hexano/i-PrOH %2-6-ko eluitzaile-nahasteak erabiliz, HPLC-tik ateratako tontorren integrazioz neurtuta daude. bImina eta estekatzailearen disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 oC-tan, gero, –42 oC-tan mantenduz. cSaiakuntzak haluro portzentai oso txikia zuen MeLi-az egin ziren. dIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –78 oC-tan, gero –42 oC-tan mantenduz. eIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –94 oC-tan. fIminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizio oso geldoa –94 oC-tan. gImina eta estekatzaile disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 oC-tan.
2.2 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzetatik, erreaktibo organolitiko
ezberdinak (MeLi-a, n-BuLi-a eta t-BuLi-a) erabil daitezkeela ondoriozta daiteke,
emaitza onenak, MeLi-z eta n-BuLi-z lortzen direlarik. Adizio-erreakzio hauek egiteko,
koordinatzeko gaitasun baxua erakusten duten disolbatzaileak erabili genituen. Hauen
artean, toluenoa, dietil eterra, hexanoa eta diisopropil eterra aukeratu genituen,
erreaktibo organolitikoaren eta estekatzaile kiralaren arteko koordinazioa errazteko.
36
2. Kapitulua Aminak
Hala ere, disolbatzailea aldatuz, etekinetan eta enantiomeria-soberakinetan ez ziren
aldaketa handirik behatu (5, 9 eta 10 sarrerak).
Estekatzaile kiralari dagokionez, kantitate katalitikoak zein estekiometrikoak
erabili genituen. MeLi-a erabili genuenean, (−)-esparteinaren kantitate katalitikoak edo
baliokide bat erabiltzerakoan lortu ziren enantiomeria-soberakinak hobetzeko,
estekatzailearen 2.6 baliokide erabiltzea beharrezkoa izan zen (1-5 sarrerak). Bestalde,
iminaren organolitiko/(−)-esparteina konplexuaren gaineko adizioak (4, 8, 9, 10
sarrerak), zein organolitikoaren imina eta estekatzaile kiralaren gaineko adizioak (1-3,
5, 7, 11-13 sarrerak) antzeko emaitzak erakusten dituzte, lehenengo prozedura
bidezkoena dela pentsa daitekeen arren. Tenperatura aldatuz, ondorio berdinera hel
gaitezke. Adizioa, kasu guztietan –78 oC-tan egin zen, gero, ordubetez –42 oC-tan
irabiatzen mantendu zelarik; 8 eta 9 sarreretako saizkuntzak eta 12 sarrerako saiakuntza
izan ezik, hauek, –94 oC-tan eta –78 oC-tan mantendu baiziren, hurrenez hurren. Hala
ere, enantiomeria-soberakinean igoera txikia behatu genuen, iminaren adizio oso geldoa
burutu genuenean (9 sarrera). Saiakuntza guztietan, etekin kuantitatiboak, baina
enantiomeria-soberakin ertainak lortu genituen.
Zentzu honetan, Denmark-ek27 antzeko emaitzak lortu ditu (−)-esparteinaren
aurrean gauzatutako N-ariliminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioetan. Kasu
gehienetan, estekatzailearen kantitate estekiometrikoak edo katalitikoak erabilita, N-
arilamina kiralen enantiomeria-soberakinak antzekoak direla ondorioztatu du. Erreakzio
hauetan, oxoaminak24 edo (S)-prolinatik31 eratorritako eta etekin altuak erakusten
dituzten estekatzaile kiralak ere, erabili dira.
37
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.2.3. N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo
organolitikoen adizioa.
Egile batzuk frogatu dute, zelan iminaren nitrogeno atomoaren ordezkatzailearen
natura aldatuz, enantioselektibitatea asko aldatzen den. Horregatik, iminaren egiturak
enantioindukzioan duen eragina aztertzea erabaki genuen. Horretarako,
bentzaldehidoaren eta zenbait aminen arteko kondentsazioz, 1b-f iminak prestatu
genituen. Aukeratutako aminak, 4-metoxi-2-metilanilina, 1-aminonaftalenoa,
tosilamina, bentzilamina eta 1-naftalenometilamina izan ziren. Erreakzioa, dietil eter
disolbatzailea eta 3Å-ko bahe molekularra erabiliz, birfluxuan mantendu zen 12 orduz.
Kasu guztietan etekin kuantitatiboak lortu genituen.
PhCHO RNH2
a
1b-f %98-99
R:CH3
OCH3
CH3SO2
Ph H
NR
b c d
e f
Erreaktiboak eta baldintzak: a) Et2O, birfluxua, 3Å-ko bahe molekularra.
2.14 Eskema
38
2. Kapitulua Aminak
Ondoren, erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizio-erreakzioa
aztertu genuen (2.15 Eskema, 2.3 Taula).
Ph H
NR
Ph R1
HNR
1b-f 3a-e
a
Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 oC, Ar; –78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O.
2.15 Eskema
2.3. Taula Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa.
# Substratua R R1 Disolb. Produktua Etek. (%)
1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2O 3a 99
2 1c 1-naftiloa Me Et2O 3b 97
3 1d bentziloa Me Et2O - -
4 1e Ts Me Et2O 3c 96
5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 89
6 1f 1-naftilmetilenoa Me Et2O 3e 8
Enolizatzeko gaitasuna duten iminen kasuan izan ezik (3, 6 sarrerak), beste kasu
guztietan, dagozkien aminen etekin kuantitatiboak lortu genituen. Horregatik, (−)-
esparteinaren aurrean, organolitikoekiko beste iminen portaera aztertzea erabaki genuen.
39
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta
-tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa.
Erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoan, nitrogenoan dagoen
ordezkatzailea duen eragina aztertzeko asmoz, 1b,c,e,f iminen gaineko MeLi-aren eta n-
BuLi-aren adizioak egin genituen (2.16 Eskema, 2.3 Taula).
Ph H
NR1
a
Ph R2
HNR1
1b, c, e, f (R)-3a-d
Erreaktiboak eta baldintzak: a) R2Li/estekatzailea, 20 min., -78 oC→-42 oC, 1o, H2O.
2.16 Eskema
2.4. Taula (−)-esparteina aurrean gauzatutako, 1b, c, e, f iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.
# Substratua R R1 Disolb. Produktua Etek. (%) es (%)
1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2Oa 3a 95 9
2 1c 1-naftiloa Me Et2Ob 3b 99 19
3 1c 1-naftiloa Me hexanoab 3b 92 23
4 1e Ts Me Et2O 3c 80 0
5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 62 0
6 1f 1-naftilmetiloa Me Et2O 3e 7 _c aBehin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 3 orduz mantendu zen –85 oC-tan. bBehin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 2 orduz mantendu zen –42 oC-tan. cEz zen lortu enantiomeroak HPLC-z banatzea.
Tomioka-k, 1b imina MeLi–z alkilatzeko eta estekatzaile kiral bezala
aminoeterrak erabili zituenean, enantiomeria-soberakina handiagotzen zela (90 vs. 58%)
40
2. Kapitulua Aminak
ikusi zuen.24,23 (−)-Esparteina soberakinaren aurrean ordea, MeLi-aren, 1b iminaren
gaineko adizioak, kontrako portaera erakusten du, (R)-3a amina %9-ko enantiomeria-
soberakinaz lortu zelarik (1 sarrera). Era berean, 1c 1-aminonaftalenotik eratorritako
iminak, enantioselektibitate ertainak erakusten ditu (2,3 sarrerak). 1d Tosiliminaren
erabilerak nahaste errazemikoak eratzen ditu. Tamaina handiagoko edo
elektroizaleagoak diren iminen erabilerek, prozesuaren enantioselektibitatea jeisten
dute. Beraz, (−)-esparteina aurrean egiten diren 1 N-feniliminen gaineko organolitikoen
adizioak burutzeko, p-metoxifenil taldea dirudi zati aminikoaren ordezkatzailerik
egokiena.
2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean
gauzatutako, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko, erreaktibo organolitikoen adizio
asimetrikoa.
(−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen iminen gaineko
adizio-erreakzioetan lortutako enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, estekatzailearen
egituraren eragina aztertzea pentsatu genuen. Era honetan, kapitulu honen sarreran
azaldu dugun moduan, bis(oxazolinak) eta aminoeterrak gure helburua lortzeko
estekatzaile egokiak zirelakoan geunden.
Aldiminek, nagusiki E konfigurazioa erakusten dutenez, bis(oxazolina)-RLi
konplexuaren C2 simetriak erasoa aurpegi enantiotopiko batetik gertatzea eragin
dezake.28b Honela, bi oxazolidina eraztunen arteko egitura ezberdineko bis(oxazolina)
desberdinak aukeratu genituen. Hauek tamaina ezberdineko ordezkatzaileak dituzte (Ph,
t-Bu). Bestalde, erabilitako erreaktibo organolitikoak, base eta nukleozale sendoak
direnez, bi oxazolidina eraztunak diordezkatutako karbono bategatik elkartuta daude,
enolizazioa eta imino eter funtzioaren gaineko adizioa ekiditeko. Horretaz gain, 4 eta 6
41
S. Arrasate Doktorego-Tesia
estekatzaileak ere aztertu ziren, prozesuen enantioselektibitatean bite angle-aren eragina
ikertzeko.
Azterketa, MeLi-aren eta n-BuLi-aren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko
adizioan oinarritu genuen (2.17 Eskema). Erreakzio hauetan, (−)-esparteinaren aurrean
gauzatutako adizioetan erabilitako baldintza antzekoak erabili genituen. Disolbatzaile
koordinatzaileak eta ez koordinatzaileak erabili genituen, erreaktiboen adizio-ordena,
tenperatura eta erreakzio-denbora aldatu genituelarik.
Aipatzekoa da, Denmark-ek,27 bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako MeLi-
aren iminen gaineko adizioari buruzko ikerketak kaleratu zituela, guk erreakzio hoien
azterketa egiten ari ginen bitartean. Ikerketa honen ondorioa ondokoa izan zen, alegia,
erreakzioaren enantioselektibitatean bite angle delakoak eragin handia ez duen arren,
zubiko ordezkatzaileen tamaina kontutan hartu behar dela.
Ph H
N
Ph R
HN
OCH3
L*
RLi
OCH3
Ph R
HN
OCH3
edo
(R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu
(S)-2a R = Me(S)-2b R = n-Bu
L* :
N
O
N
O
Bn Bn
O
N N
OH3C CH3
Ph Ph
O
N N
OH3C CH3
R R
4 5a (4R) 5b R = t-Bu (4S)5c R = Ph (4S)
NO
N N
OPh CH3
HO NHCH3
Ph CH3
HO NHCH3
6 7 8
Ph CH3
H3CO N(CH3)2
9 2.17 Eskema
42
2. Kapitulua Aminak
Era honetan, ariliminen alkilazioak enantiomeria-soberakin hobeak sortzen ditu
tamaina handiko taldeak erabiltzen direnean.30 Datu hauek guk lortutako eta 2.5 Taulan
azaltzen diren emaitzekin bat datoz.
2.5. Taula Bis(oxazolidina) eta aminoeter kiralen aurrean gauzatutako, 1a iminaren gaineko organolitikoen adizioa.
# R T Disolb. L* Etek. (%) es (%) Konf.
1 n-Bu -80 ºCa Et2O 4 98 5 R
2 n-Bu -80 oCb toluenoa 4 95 3 R
3 n-Bu -94 oCb toluenoa 5a 95 14 S
4 n-Bu -80 oCa toluenoa 5b 96 29 R
5 n-Bu -80 oCa toluenoa 5c 74 5 R
6 n-Bu -80 oCc toluenoa 5c 76 1 R
7 n-Bu -80 oC→ -42 oCc toluenoa 6 78 3 R
8 Me -80 oCb toluenoa 4 39 1 R
9 Me -80 oC→ -42 oCc Et2O 5a 86 7 S
10 Me -80 oC→ -42 oCc toluenoa 5a 91 19 S
11 Me -80 oCb toluenoa 5b 93 74 R
12 Me -80 oCb toluenoa 5c 93 44 R
13 Me -80 oCa Et2O 6 92 2 R
14 Me -80 oC→ -42 oCb Et2O 7 96 0 -
15 Me -80 oCb Et2O 7d 72 0 -
16 Me -80 oCb Et2O 8 86 0 -
17 n-Bu -80 oC→ -42 oCb Et2O 8 99 6
18 Me -80 oC→ -42 oCb hexanoa 9 99 34 S
19 Me -80 oCa hexanoa 9 84 20 S aIminaren eta estekatzailearen gaineko organolitikoaren adizioa. bRLi/estekatzaile konplexuaren gaineko iminaren adizioa. cRLi/estekatzaile konplexuaren iminaren gaineko adizioa. dEstekatzailearen 2.6 baliokide erabili ziren.
43
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.5 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzeetatik, aipatzekoa da,
organolitiko/estekatzaile konplexuaren iminaren gaineko adizioan konbertsioa ez zela
%100-koa izan erreakzio-abiadura txikiagoa izateagatik. Iminaren eta estekatzaile
kiralaren disoluzioari, organolitikoa gehitu zitzaionean aldiz, erabateko konbertsioa
lortu genuen.
C-4 karbonoan t-butil taldeak eta karbono zubian metil taldeak dituen 5b
bis(oxazolina), MeLi-arekin batera erabili genuenean, (R)-2a amina enantiomeria-
soberakin altuaz (74%) lortu genuen, n-BuLi-z egindako erreakzioan
enantioselektibitate baxuagoa (29%) lortu genuen arren (11, 4 sarrerak). C-4 guneko
ordezkatzailearen natura kontutan hartu behar dugu. C-4 gunean fenil taldeak dituen 5c
estekatzailea erabili genuenean, enantioselektibitate baxuagoak lortu genituen MeLi-
aren eta n-BuLi-aren adizioetan, 5b estekatzailearekin konparatuz (5, 12 sarrerak). 5a
estekatzailearen aurrean egindako MeLi-aren eta n-BuLi-aren adizioetan, enantiomeria-
soberakin baxuak, baina S konfigurazioko aminak erdietsi genituen (3, 9, 10 sarrerak).
Bi eraztunen artean zubirik ez duen 4 bis(oxazolina) erabiliz, produktu ia errazemikoak
lortu genituen MeLi-aren eta n-BuLi-aren adizioetan (1, 2, 8 sarrerak). Honen arrazoia
da, 4 estekatzaileko nitrogeno atomoak planokide izateko zailtasuna erakusten duela,
litioarekin konplexatzeko aukera ez duelarik. 6 Estekatzailea erabili genuenean antzeko
emaitzak lortu genituen, koplanaritate falta erakusteaz aparte, piridina eraztunak
nitrogeno atomoak bata bestearekiko urrunegi kokatzen dituelako (7, 13 sarrerak). Kasu
guztietan estekatzaile kiralak berreskura daitezke eta enantioselektibitatea galtzen ez
denez, berriro erabil daitezke. Honela, 1, 4, 9 sarrerei dagozkien saiakuntzetan,
estekatzailearen %80-a, %52-a eta %63-a berreskuratu zen hurrenez hurren.
Bestalde, aminoeterrak p-anisidinatik eratorritako iminen gaineko organolitikoen
adizio asimetrikoetan erabiltzen diren beste estekatzaile mota dira. Zentzu honetan,
Tomioka-k24,26 zenbait aminoeter aztertu du, emaitza onenak, hiruhortzeko
estekatzaileekin lortzen direla ondorioztatu duelarik. Arlo honetan prolinatik
44
2. Kapitulua Aminak
eratorritako estekatzaileak ere arrakasta handia izan dute, substratu gisa N-metaloiminak
erabili direnean.37 Horregatik, efedrina, pseudoefedrina eta 9 estekatzaile moduko
aminoalkoholen portaera ikertzea erabaki genuen. 9 Estekatzailea sintetizatzeko,
(1R,2S)-(-)-efedrinatik abiatu ginen eta base bezala K2CO3-a azetonitrilotan, NaH-a
THF-tan edo KOH-a DMSO-tan erabili genituen, MeI-a metilazioa burutzeko erreaktibo
modura aukeratu genuelarik. Baina egindako saikuntza batean ere, ez genuen lortu
produktu metilatua. Hau dela eta, substratutzat (1R,2S)-(–)-N-metilefedrina hartu
genuen. Hau, THF-tan NaH-z desprotonatu genuen 2 orduz eta segidan, MeI-a gehitu
genuen inguruneko tenperaturan 16 orduz mantenduz (2.18 Eskema). Honela, zutabe
kromatografiaz purifikatu ondoren, 9 aminoalkohola etekin altuaz lortu genuen (%93).
CH3Ph
HO N(CH3)2
CH3Ph
H3CO N(CH3)2
a, b
9 %93
Erreaktiboak eta baldintzak: a) NaH, THF, 2o; b) MeI, i.t., 16o.
2.18 Eskema
Hexanotan disolbatutako 9 estekatzaileaz eta MeLi-z osatutako disoluzioari, 1a
iminaren disoluzioa –78 oC-tan gehitu zitzaionean, (S)-2a amina lortu genuen.
Konfigurazioa oraingo honetan, (–)-esparteina edo bis(oxazolinak) erabiltzerakoan
lortzen denaren kontrakoa da, enantioselektibitateak ertainak izanik (%34-ko es, 2.5
Taula 18 sarrera). Alderantzizko adizioak, hots, iminaz eta estekatzaileaz osatutako
disoluzioaren gaineko organolitikoaren adizioak, enantiomeria-soberakin baxuagoa
eman zuen (19 sarrera).
2.3 Irudian azaltzen den moduan, dagozkien trantsizio-egoeren egituren arabera,
iminaren bi aurpegi enantiomerikoak ezberdintzen dira. Horretan oinarrituz, azal daiteke
9 estekatzaile kirala erabiltzen denean, aminaren konfigurazioa S izatea. Estekatzaile
45
S. Arrasate Doktorego-Tesia
kiralak bost kideetako kelatoa eratzen du erreaktibo organolitikoarekin. Kelato honetan,
metoxiloaren metilo taldea, kelatoaren goiko aldean kokatzen da, estekatzailearen fenilo
taldearekin eduki lezakeen aldarapen esterikoak ekiditeko. Erreakzioa gerta dadin,
iminaren nitrogenoa litioarekin koordinatu behar da. Posibleak diren trantsizio-egoerak
aztertuz, organolitikoaren erasoa Re aurpegitik errazago gertatuko dela ikus dezakegu, S
konfigurazioa duen amina eratuko delarik. Beste trantsizio-egoeran, R konfigurazioa
eratuko lukeena hain zuzen ere, aldarapen handiak sor daitezke iminaren fenilo taldea
eta estekatzaile kiralaren metoxilo taldearen artean (2.3. Irudia). Tomioka-k26 antzeko
hausnarketa erabili du, dimetoxifeniletano estekatzaile kiralaren aurrean gauzatutako eta
p-anisidinatik eratorritako iminen gaineko PhLi-aren adizioan gertatzen den aurpegi
enantiomerikoen ezberdinketa azaltzeko.
OLi
N
CH3Me
R
MePh
N
PMP
R Li
NPMP
PhN
OMe
Ph
Me
Me
LiN
OMe
Ph
Me
Me
N
R
Ph
PMP
OLi
N
MePhMe
R
MePh
N
PMP
OLi
N
CH3Me
R
Me
L*/RLi konplexua
erasoa Re aurpegitik
Me
MeMe
OCH3
HN
Ph R
(S)
MeMe
OCH3
HN
Ph R
(R)R = Me, n-BuLi
erasoa Si aurpegitik
Ph
Ph
2.3 Irudia
46
2. Kapitulua Aminak
Era berean, C-4 gunean R konfigurazioa erakusten duen 5a estekatzaile kirala
erabiltzen denean ere, erasoa Re aurpegitik gertatzen da. (−)-Esparteina eta 4, 5d,c eta 6
bis(oxazolidinak) erabiltzerakoan ordea, organolitikoaren erasoa iminaren Si aurpegitik
gertatzen da, R konfigurazioko aminak lortzen direlarik.
2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO, IMINEN
GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI
ASIMETRIKOA.
2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3-
fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa.
Estekatzaile kiral egokiak aukeratu ondoren, metodologia hau imina ezberdinei
aplikatzea erabaki genuen. Denmark-ek argitaratu du, hidrozinamaldehidotik
eratorritako 10 iminaren gaineko organolitikoen adizioan, enantioselektibitate altuenak
(–)-esparteina aurrean lortzen direla.27,1g Hala ere, oxazolidinek indukzio
enantioselektibo altua erakusten dute MeLi-aren adizioan.30
Hau ikusita, MeLi-ren 10 iminaren gaineko adizioa ikertzea erabaki genuen.
Hainbat saiakuntza egin ziren 3-fenilpropionaldehidoaren eta p-anisidinaren arteko
kondentsazioz, 10 imina prestatzeko. Lehenengo saiakuntzan, eter dietilikotan eta 3Å-
ko bahe molekularra erabiliz birfluxuan mantendu genuen, baina produktu-nahaste bat
lortu genuen. Hurrengo saiakuntzetan, erreakzio-nahastea berotu ez genuen arren eta
erreakzio-denbora murriztu genuen arren, antzeko emaitzak lortu genituen. Honela
egiaztatu genuen α posizioan protoiak dituzten imina enolizagarriak prestatzea, arras
zaila dela. Azkenean, erreakzioan eratzen den ura hartzen duen agentea aldatzea erabaki
genuen, bahe molekularra erabili beharrean sulfato sodikoa erabili genuelarik. Honela p-
anisidina eta 3-fenilpropionaldehidoaren arteko erreakzioa egin genuen sulfato
sodikoaren aurrean. Aldehidoaren adizioa bukatu bezain pronto, iragazi eta ondoren,
47
S. Arrasate Doktorego-Tesia
disolbatzailea lurrundu zen. 1H-RMN-ak imina etekin onez eratu zela erakutsi zuen,
baina espektrua nahiko garbia izan arren, denbora aurrera zihoan ahala produktuaren
deskonposaketa behatu zen. Beraz, 10 iminaren ezegonkortasuna dela eta,
organolitikoaren adizioa segituan burutzea erabaki genuen. Era honetan –80 oC-tan
egindako MeLi-aren N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizioak, 11 amina
sortu zuen %45-ko etekinaz. Amina era errazemikoan lortu ondoren, (-)-(1R, 2S)-N-O-
dimetilefedrina eta (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako MeLi-aren adizioa aztertu
genuen. Honela, (R)-11 amina lortu genuen (2.19 Eskema).
PhCHO
NH2
OCH3
a b
10 (R)-11
L*
L*:
N
N
H
H
(−)-esparteina
H3CO N(CH3)2
Ph CH3
9
L*: 9: %52, es %23(−)-esparteina: %61, es %73
Ph H
N
OCH3
Ph CH3
HN
OCH3
Erreaktiboak eta baldintzak: a) Na2SO4, i. t. b) L*/MeLi, 20 min., -90 oC; Imina, -90 oC,
1 o; H2O.
2.19 Eskema
MeLi-aren 10 iminaren gaineko adizioa egiteko 9 (-)-(1R, 2S)-N-O-
dimetilefedrina estekatzailea erabili genuenean, (–)-esparteina erabiltzerakoan baino
enantiomeria-soberakin baxuagoa lortu genuen (%23 vs. %73).
48
2. Kapitulua Aminak
2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN
ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA.
2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko
adizio asimetrikoa.
Hurrengo helburua, enantiomerikoki aberastutako eta 1 posizioan ordezkatutako
fenetilaminen sintesia izan zen. Konposatu hauek, sintetikoki oso interesgarriak dira
aitzindari gisa erabil daitezkeelako, adibidez, alkaloide isokinoliniko fusionatuak
eratzeko.38 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidina, homoberatraldehidoaren39 eta
p-anisidinaren arteko kondentsazioz prestatu genuen. Lehenengo saikuntza batean,
aldehidoa eta amina toluenotan berotu genituen, erreakzioan eratzen den ura kentzeko
3Å-eko bahe molekularra erabili genuelarik. Erreakzioa bukatu zenean, 1H-RMN-ko
espektruan azaltzen ziren protoi aromatiko eta metoxilikoen seinaleek, produktu-
nahastea zegoela adierazi ziguten. Beraz, aurreko saiakuntza inguruneko tenperaturan
eta 0 oC-tan errepikatzea erabaki genuen, antzeko emaitzak lortu genituelarik.
Hau dela eta, baldintza esperimentalak aldatzea eta imina enolizagarriak
prestatzeko bibliografian40 deskribatuta dagoen prozedura bat aplikatzea erabaki
genuen. Honela, eter dietilikotan disolbaturiko p-anisidinari homoberatraldehidozko
disoluzio bat gehitu zitzaion inguruneko tenperaturatan. 10 Minutu igaro ondoren,
polimerizazioak gertatzen zirela ondorioztatu genuen 1H-RMN-ko espektrua aztertuz.
Seguraski, polimerizazio hauek imina-enamina orekak eraginda sortzen dira, baina
erreakzioa aurreko kasuetan baino garbiagoa zen.
Azkenean, eter dietilikotan dagoen p-anisidinaren disoluzioari,
homoberatraldehidozko disoluzio bat gehitu eta berehala disolbatzailea lurrundu
38 a) García, E.; Arrasate, S.; Ardeo, A.; Lete, E.; Sotomayor, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1511. b) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3943. 39 Stephen, G. D. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 33. 40 Takahasi, H.; Suzuki, Y.; Inagaki, H. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 9, 3160.
49
S. Arrasate Doktorego-Tesia
genuenean, 12 imina lortu genuen. Lortutako produktua, berehala identifikatu genuen 1H-RMN-z baliatuz, zeharo ezegonkorra baitzen. Espektruko seinaleek, iminaren
eraketa garbia adierazi zuten. Seinale adierazgarriena protoi iminikoari dagokion 7.89
ppm-ko hirukotea izan zen.
Imina eratzeko baldintza egokiak bilatu ondoren, MeLi-arekiko eta n-BuLi-
arekiko portaera aztertzea erabaki genuen (2.20 Eskema, 2.6 Taula).
CHOH3CO
H3CO
NH2
OCH3
aH3CO
H3CON
OCH3
bH3CO
H3CONH
OCH3
R
12 13a R = n-Bu13b R = Me
Errektiboak eta baldintzak: a) Et2O, bahe molekularra, i. t. b) 2.2 bal. RLi, Et2O; H2O.
2.20 Eskema
Kasu guztietan, 12 imina, erreaktibo organolitikoaren erasoaren aurretik eratu
genuen. Hasieran, bentzilaminen kasuan erabilitako prozedura berdina erabili genuen.
Hots, –78 oC-tan dagoen organolitikoaren iminaren gaineko adizioa eta ordubetez –42 oC-tan irabiatzen mantentzea. Baina etekin baxuak lortu genituenez, kelatoak eratzeko
gai den N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) erabiltzea pentsatu genuen,
erreaktibo organolitikoen erreaktibitatea handiagotzearren. Hala ere, antzeko emaitzak
lortu genituen. C=N Loturaren elektroizaletasuna handitzeko asmoz, BF3•OEt2-a
gehigarri moduan erabili genuen, enolizazio erreakzioa era honetan txikiagotuz, baina
ez genuen lortu etekina hobetzea.
50
2. Kapitulua Aminak
2.6. Taula Erreaktibo organolitikoen 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren gaineko adizioa.
# R Produktua T Gehigarria Etek. (%)
1 n-Bu 13a -78 oC→ -42 oC - 12
2 n-Bu 13a -78 oC - 5
3 n-Bu 13a -78 oC→ i.t. - 6
4 n-Bu 13a -78 oC→ -42 oC TMEDA 13
5 n-Bu 13a -100 oC→ -78 oC BF3•OEt2 5
6 n-Bu 13a -78 oC→ -42 oC TMEDA 15
7 Me 13b -78 oC→ -42 oC TMEDA 5
2.6 Taulan adierazitako etekinak baxuak izan arren, 12 imina, MeLi-z eta n-
BuLi-z alkilatzea erabaki genuen (–)-esparteina aurrean. Honela, 13a eta 13b aminak
%67-ko eta %66-ko enantiomeria-soberakinaz lortu ziren hurrenez hurren (2.21
Eskema). 12 Imina ezegonkorra da, erraz deskonposatzen da eta berehala, purifikatu
gabe, erabili behar da. Horregatik lortzen dira etekin hain baxuak.
N
OCH3
H3CO
H3CO
a HN
OCH3
H3CO
H3COR
12 (R)-13a R = n-Bu, %12, es %67 (R)-13b R = Me, %8, es %66
Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.6 bal. (–)-esparteina, -78 oC; 2.2 bal. RLi, -78 oC, 5
min. Adizioa;–78 oC→ -42 oC, 1 o; H2O.
2.21 Eskema
51
S. Arrasate Doktorego-Tesia
2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N-
(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa.
Homoberatraldehidotik eratorritako imina enolizagarriaren gaineko alkil-litioen
adizioetan lortutako etekin baxuak ikusita, beste metodo bat aplikatzea erabaki genuen.
Honela, bentzil-litioaren, 14a-b imina enolizagaitzen gaineko adizioan pentsatu genuen,
N-fenetilaminak lortzeko. Era honetan, (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako N-
fenetilaminen sintesi asimetrikoa egin daiteke (2.22 Eskema).
R
RNHR1
R2HLi
R
R NR1
R2
R = H, OMe; R1 = PMP; R2 = t-BuR = H, OMe; R1 = PMP; R2 = Ph
14a R = H14b R = OMe
15 R2 = t-Bu1a R2 = Ph
(-)-esparteina
2.22 Eskema
2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa.
14 Bentzil-litioen prestaketa THF-tan, –78 oC-tan t-BuLi-z eta bentzil
haluroetatik abiatuz egiten bada, nagusiki, dagokion Wurtz akoplamendu konposatua
lortuko zen, (R = H) denean 1,2-difeniletanoa lortuko zelarik.41 Arazo hau sahiesteko
zenbait irtenbide dago: (a) toluenoa zuzenean desprotonatu. Kasu honetan, alkoxido edo
amina bezalako koerreaktiboak erabili behar dira, dagozkien karbanioi misto edo
organolitiko-amina konplexua hurrenez hurren eratzen direlarik;41,42 (b) merkurio-litio
41 Wakefield, B. J. Organolithium Methods; 2ª ed. Academic Press, London, 1994. 42 Akiyama, S.; Hooz, J. Tetrahedron Lett. 1973, 4115.
52
2. Kapitulua Aminak
transmetalazioa;43 (c) mesilato bentzilikoen litiazioa.44 Beste aukera bat, Barbier erako
prozedura45 da, kasu guztietan 1,2-difeniletanoa eratzen den arren.
Bestalde, lehenengo kapituluan adierazi dugun moduan, azkenengo urteotan
beste metodologia bat garatu da. Honetan, litiazio prozesuan areno bat erabiltzen da
[orokorrean naftalenoa edo 4,4’-di-terk-butilbifeniloa (DTBB)] katalizatzaile modura.46
Litiazio erreduktibozko prozedura hau egokia da beste bideetatik lortzeko zailak diren
anioiak prestatzeko. Zenbait karbono-heteroatomo loturak, haustura erreduktiboa
jasaten du, metal alkalinoen, disoluziotan dauden metalen edo erradikal aromatiko
anionikoen aurrean. Lehenengo etapa batean, elektroi bat askatzen da eta bigarren
etapan, erredukzioa gertatzen da, nahi den anioia lortzen delarik (3.1 Ekuazioa, 2.23
Eskema).
R1XR2 e-
(R1XR2) R1X- Re-
R1X- R-
3.1 Ekuazioa
43 Schlenk, W.; Holtz, J. J. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1917, 50, 262; Chem. Abstr. 1917, 11, 2796. 44 Guijarro, D.; Mancheño, B.; Yus. M. Tetrahedron 1992, 48, 4593. 45 Blonberg, C., The Barbier and Related One-Step Process; Springer-Verlag, Berlin, 1993. 46 Erreferentzi adierazgarriak kontsultatzeko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Warren, S.; Wyatt, M.; Mc Partlin, P.; Woodroffe, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5609. d) Alonso, F.; Yus, M. Recents Research Developments in Organic Chemistry, 1999, 3 (Pt. 1), 9-59. e) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. f) Yus, M. Synlett 2001, 8 1197. g) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3478.
53
S. Arrasate Doktorego-Tesia
DBB
Li Li
LDBBRLi
RX
DBB
NLi
NLi RX
DMAN
DMAN LDMAN
2.23 Eskema
Prozedura hau aplikatuz, konposatu organolitikoak lortzeko era berriak garatu
dira, substratu halogenogabeetatik47 edo substratu heteroziklikoetatik abiatuz.48
Horretaz gain, oso erreaktiboak diren konposatu organolitiko funtzionalizatuak era
daitezke,49,50 bi etapetan (litiazioa eta ondoren elektroizalearekiko erreakzio eginez) edo
Barbier motatako baldintzak erabiliz (litiazioa elektroizalearen aurrean).51 Metodologia
hau erabiliz, posible da ere, polilitio-sintoiak52 eratzea eta beste metal batzuk
aktibatzea53, batez ere nikela.54
Hasteko eta erreakzio-baldintzak egokitzearren, 16 eta 17 kloruroetatik abiatuz,
bentzil-litio eratorrien prestaketa aztertzea erabaki genuen. Era berean, bentzaldehido, 47 a) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2997. b) Guijarro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713. c) Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. V. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2809. 48 a) Almeno, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 8545. b) Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. V.; Bachki, A. Tetrahedron 2002, 58, 4907. 49 a) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991, 2, 155. b) Nájera, C.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, 1, 67. c) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, 17, 73. 50 a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 13739. b) Yus, M.; Soler, T.; Foubelo, F. J. Org. Chem. 2001, 66, 6207. 51 a) Gómez, C.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 687. b) Yus, M.; Ortiz, R.; Huerta, F. F. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2957. 52 a) Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, 1. b) Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. Tetrahedron 2001, 57, 10119. 53 Guijarro, A.; Gómez, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 2000, 8, 65. 54 Radivoy, G.; Alonso, F.; Yus, M. Synthesis 2001, 427.
54
2. Kapitulua Aminak
N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidina eta N-bentziliden-p-anisidina bezalako
elektroizaleekiko erreaktibitatea ere aztertzea erabaki genuen (2.24 Eskema, 2.7 Taula).
Cl E
16 R = H 18a-b R = H 19a-c R = OCH3
Li, DTBB
E+
R
R
R
R
17 R = OCH3
2.24 Eskema
2.7. Taula Elektroizaleekiko bentzil-litioen erreakzioa. # Substratua T E+ Produktua Etek. (%)
1 16 -50 oC PhCHOa 18a 90
2 16 -50 oC PhCHOb 18a -c
3 16 t.a.→0 oC→-
95 oC→t.a.
PhCHOb
OHPh
18a 21
4 17 -78 oC PhCHOa OH
PhCH3O
CH3O 19a 34
5 16 -50 oC t-BuCHNHPMPa 18b 21
6 16 -50 oC t-BuCHNHPMPb NHPMP
t-Bu
18b -c
7 17 -50 oC t-BuCHNHPMPa 19b 22
8 17 -78 oC t-BuCHNHPMPa NHPMPt-BuCH3O
CH3O 19b 7
9 17 -50 oC PhCHNHPMPa 19c 52
10 17 -50 oC PhCHNHPMPb NHPMP
PhCH3O
CH3O 19c - aTHF-tan dagoen 16 edo 17 kloruroaren eta elektroizalearen disoluzioa, aurretik eratutako LiDTBB-zko disoluzio urdinari gehitu zitzaion –50 °C-tan. bLehenengo, THF-tan dagoen 16 edo 17 kloruroen disoluzioa eta gero, THF-tan dagoen elektroizalearen disoluzioa gehituz joan zitzaion, aurretik eratutako LiDTBB-zko disoluzio urdinari –50 °C-tan. c1,2-difeniletanoa nagusiki lortu zen.
55
S. Arrasate Doktorego-Tesia
LiDTBB-zko suspentsio urdina eratu eta segituan, suspentsio horri, THF-tan
dagoen kloruroaren eta elektroizalearen disoluzioa gehitu zitzaion –50 oC-tan.
Erreakzio-baldintza hoiek erabiliz, hau da, Barbier baldintzak erabiliz, non litiazioa
elektroizalearen aurrean gertatzen den (1, 4, 5, 7, 9 sarrerak), emaitza onenak lortu
ziren. Lehenengo kloruroa eta gero elektroizalea adizionatu genuenean ordea, dagokion
Wurtz akoplamendu-konposatua lortu genuen nagusiki (2, 6 sarrerak). Hala ere,
tenperaturak, kloruroaren adizio-abiadurak edo disolbatzaileak, akoplamendu
produktuaren eraketan eragiten dute. Honela, 16 kloruroaren kasuan, tenperatura
baxuagoetan (-78 oC edo –95 oC), bentzil kloruroaren LiDTBB-aren gaineko adizio
mantsoa eginez eta disolbatzaile bezala dietileter/THF/n-pentano (4:3:1) nahastea55
erabiliz, produktua lortu genuen, Barbier baldintzak erabili ez genituen arren (3 sarrera).
Kasu gehienetan dagozkien erredukzio-produktuak lortu genituen, erreakzioa ingurune
erreduzitzailean egiten baita. Beraz, kasu hauetan, imina erreduzitu ondoren amina, eta
bentzaldehidoa erreduzitu ondoren alkohola, lortu genituen.
Era berean, 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa56 erabili genuenean, emaitza onenak
lortu genituen, LiDTBB-ari –50 oC-tan THF-tan dauden 3,4-dimetoxibentzil kloruroa
eta elektroizalea gehitu zitzaionean, hots, Barbier baldintzak erabiliz (7,9 sarrerak).
Lehenengo kloruroa eta segituan elektroizalea gehitu zirenean, ez zen eratu dagokion
amina, baizik eta 1,2-bis(3,4-dimetoxifenil)etanoa (%39) (Wurtz akoplamendu
konposatua) eta hasierako imina (10 sarrera). Elektroizale gisa N-(2,2-
dimetilpropiliden)-p-anisidina erabili genuenean, dagokion erredukzio-produktua albo-
produktu bezala lortu genuen, N-(2-trimetiletilen)-p-anisidina, hain zuzen ere (7 sarrera,
%17; 8, %10).
55 Smith, K.; Duanjle, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1995, 185. 56 3,4-Dimetoxibentzil klorurotik abiatuta prestatu genuen, tionil kloruroz birfluxuan 4 orduz mantenduz.
56
2. Kapitulua Aminak
2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio
asimetrikoa.
Lortutako emaitzetan oinarrituz, (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako N-
bentziliden-p-anisidinaren gaineko, 17 bentzil-litio eratorriaren adizioa egitea erabaki
genuen.
ClH3CO
H3CO
a, bH3CO
H3CONH
PhH
PMP17 20
%19, %14 es
Erreaktiboak eta baldintzak: a) Li (14 bal.)/DTBB (0.15 bal.), THF, -50 oC, Et2O, n-
pentanoa; b) 1a imina (1 bal.), (–)-esparteina (2.6 bal.), H2O, -50 oC → i.t.
2.25 Eskema
Lehenengo saikuntzan, LDTBB-a ordurarte prestatu genuen modura sintetizatu
genuen, baina ahalik eta THF kantitate minimoa erabili genuen, ondoren Et2O/n-
pentanotan diluitu genuelarik. Suspentsio urdin honi, –50 oC-tan eta ordubetez, 17
kloruroaren, N-bentziliden-p-anisidinaren eta (–)-esparteinaren disoluzioa gehitu
zitzaion. Erreakzio-nahastea 15 minutuz mantendu zen irabiatzen tenperatura horretan
eta urez hidrolizatu zen. 20 Amina, %19-ko etekinaz eta %14-ko enantiomeria-
soberakinaz lortu zen.
Erreakzioaren enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, THF disolbatzaile modura
ez erabiltzea eta koordinatzeko gaitasun txikiagoa duten disolbatzaileak erabiltzea
pentsatu genuen. Baina ez genituen emaitza onak lortu, LiDTBB-a, toluenotan, DME-
tan edo Et2O-tan sintetizatzen saiatu genuenean.
57
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Beraz, lehenengo etapa batean beharrezkoa zen THF-a erabiltzea LiDTBB-a
eratzeko. Baina, elektroizalea, kloruroa eta estekatzaile kirala parte hartzen duten
bigarren etapa batean, hain koordinatzailea ez den disolbatzaile bat erabiltzea
beharrezkoa da. Horregatik, LiDTBB-a THF-tan eratu genuen eta ondoren, Et2O-tan
diluitu genuen. Hala ere, baldintza hauetan hasierako 3,4-dimetoxibentzil kloruroa eta
N-bentziliden-p-anisidina errekuperatu genituen.
Beraz, frogatu dugu, posible dela fenetilaminak sintetizatzea, litiazio
erreduktiboaren bidez prestatutako bentzil-litioen iminen gaineko adizioan oinarrituz eta
Barbier baldintzak erabiliz. Hala ere, erreakzioa (–)-esparteinaren aurrean egiten
denean, lortzen den enantiomeria-soberakina baxua da (%14).
2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA
Kasu guztietan, enantiomeria-soberakinak, Chiralcel OD zutabea, %2-10
hexano/iPrOH-ko eluitzaile nahastea eta 0.5-1 mL/min-ko fluxua erabiliz, HPLC-tik
ateratako tontorren integrazioz kalkulatu genituen.
2a,b,d aminen konfigurazio absolutua esleitzeko, Denmark-ek27 eta Tomioka-k24
deskribatutako errotazio espezifikozko datuekin konparatu genituen. Egile hauek, [α]20D
= +2.74 (c = 1.02, CHCl3) balio positiboa deskribatu dute R konfigurazioa duen 2a
aminarentzat (es %85). Hau, guk lortutako datuekin bat dator, [α]20D = +1.4 (c = 2.3,
CHCl3), %34 enantiomeria-soberakinarako. 2a eta 2b aminen S konfigurazioa, fase
kiralean egindako HPLC-ko kromatogramak eta errotazio espezifikozko datuak
aurrekoekin konparatuz ondorioztatu genuen (2.4 Irudia).
Denmark-ek27 [α]20D = -4.0 (c = 2.06, CHCl3) balio negatiboak deskribatu ditu R
konfigurazioa duen 11 aminarentzat (es %91). Datu hauek guk lortutakoekin bat datoz,
[α]20D = -4.1 (c = 1.34, CHCl3), %73 enantiomeria-soberakinarako. Era honetan, (−)-
58
2. Kapitulua Aminak
esparteinaren edo 9 estekatzailearen aurrean gauzatutako 10 iminaren gaineko MeLi-
aren adizioan eratutako aminen konfigurazioa, R dela ondorioztatu dugu.
Era berean, Tomioka-k23,24a errotazio espezifiko negatiboak deskribatu ditu R
konfigurazioa duen 3a aminarentzat, [α]20D = -45.5 (c = 1.23, CHCl3) %90-ko
enantiomeria-soberakina lortu zeneko kasuan. Balio hau ere, guk lortutakoarekin bat
dator, [α]20D = -3.7 (c = 2.9, CH2Cl2) %9-ko enantiomeria-soberakinarako.
Ph R
HN
OCH3
Ph R
HN
OCH3
(R)-2a R = Me(R)-2b R = n-Bu(R)-2d R = t-Bu
(S)-2a R = Me(S)-2b R = n-Bu
Ph Me
HN
OCH3H3C
(R)-3a (R)-3b
HN
CH3
PhHN
CH3 OCH3
(R)-11
HN
ROCH3
(R)-13a R = n-Bu(R)-13b R = Me
H3CO
H3CO
2.4 Irudia
Esleitutako konfigurazioak kimikoki berresteko asmoz eta nitrogeno
atomoarekiko α posizioan gune estereogenikoa duten amina primarioak sintetizatzeko
asmoz, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin genuen.
Tomioka-k,26 α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak dituzten eta optikoki
puruak diren aminoazido eratorrien sintesirako metodologia bat egokitu du. Sintesi
honetan, lehenengo, estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako fenil-litioaren iminen
gaineko adizio asimetrikoa egiten du. Segidan, p-metoxifenil taldearen eliminazio
59
S. Arrasate Doktorego-Tesia
oxidatiboa eta azkenik, fenilo taldea karboxil talde bihurtzeko prozedura oxidatiboa
egiten dute (2.26 Eskema).
R
NPMP
PhLiMeO
Ph
OMe
Ph
toluenoa
R
HNPMP
Ph 1. CAN2. Ac2O R
HNAc
Ph RuCl3
HIO4
R
HNAc
CO2H
R = t-Bu, c-C5H9, c-C6H11, 1-adamantiloa
2.26 Eskema
p-Metoxifenil taldea eliminatzeko aminaren nitrogenoa azilatu beharra dago
bibliografiaren arabera. Era honetan, oxidazio produktu modura eratzen den kinonaren
eliminazio hidrolitikoa errazten da.24 Hala ere, geroko ikerketek frogatu dute, amina
zuzenean oxidatzen denean, hidrolizatzen denean eta azkenik, 1,4 adizio konjugatuzko
produktua eratuko zukeen aminaren kinonaren gaineko erasoa ekiditeko, azilatzen
denean, etekina handiagotzen dela (2.27 Eskema).
OCH3
N
R
Ac
PhCAN
O
N
R
Ac
Ph
OCH3
HN
R PhCAN
O
N
R Ph
NH
R
Ac
Ph
O
O
H3O
Ac2O
29%
78%
2.27 Eskema
60
2. Kapitulua Aminak
Ikerlari batzuk, Parkinson gaixotasunerako aktiboak diren tetrahidroisokinolinen
sintesia aztertu dute. Sintesi hau, estekatzaileen aurrean gauzatutako erreaktibo
organolitikoen iminen gaineko adizioaren bidez egin dute.57,58 Era honetan Tomioka-k
1-metil eta 1-fenil tetrahidroisokinolinen sintesi asimetrikoa ikertu du, estekatzaile
kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen, N-p-metoxifenil iminen gaineko
adizio asimetrikoaren bidez.28a Hala eta guztiz ere, metodo hau salsolidina
sintetizatzeko aplikatzen denean, arazoak sortzen ditu p-metoxifenil taldea eliminatzeko
orduan.59 Hau dela eta, prozedura berri bat egokitu da p-metoxifenil taldearen
eliminazio oxidatiboa egiteko.35c Lehenengo, p-anisidinatik eratorritako amina
sekundarioak amonio zerio nitratoarekin (CAN-rekin) azetonitrilotan eta baldintza
estandarretan erreakzionatzen du.28ª Ondoren, sodio borohidruroarekin eta anhidrido
azetikoarekin erreakzionatuz, amina primarioz eta dagokion amidaz osatutako nahastea
%89-ko etekinaz eratzen da. Erreakzioan 1,4-bentzenodiol diazetatoa isolatzen da,
beraz, erreakzioan sodio borohidruroak, kinona 1,4-bentzenodiol emateko erreduzitzen
du. Ondoren, anhidrido azetikoz tratatuz, azetilatutako diola lortzen da, gerta ziteken
amina primarioaren eta bentzokinonaren arteko Michael adizioa ekidituz (2.28 Eskema).
HN
H3CO
MeOCH3
NHR
H3CO
Me
AcO
OAc
R = H %33R = Ac %56
%67
H3CO H3CO
a,b,c
Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN. b) NaBH4. c) Ac2O, Na2CO3.
2.28 Eskema 57 a) Nagatsu, T. Neurosci. Res. 1997, 29, 99. b) Sano, T. J. Synth. Org. Chem. Jpn. 1999, 57, 136. 58 a) Kohno, M.; Ohta, S.; Hirobe, M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986, 140, 448. b) Charifson, P. S.; Wyrick, S. D.; Hoffman, A. J.; Simmons, R. M. A.; Bowen, J. P.; McDougald, D. L.; Mailman, R. B. J. Med. Chem. 1988, 31, 1941. c) Gray, N. M.; Cheng, B. K.; Mick, S. J.; Lair, C. M.; Contreras, P. C. J. Med. Chem. 1989, 32, 1242. d) Thull, U.; Knenbühler, S.; Gaillard, P.; Carrupt, P.-A.; Testa, B.; Altomare, C.; Caroti, A.; Jenner, P.; McNaught, K. St. P. Biochem. Pharmacol. 1995, 50, 869. e) Yamakawa, T.; Ohta, S. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 236, 676.
61
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Hau kontutan hartuz, (R)-2a konposatua, amonio zerio nitratoz tratatu genuen
azetonitrilo urtsuan, 0 oC-tan 30 minutuz eta gero, inguruneko tenperaturatan 2 orduz.
%10 NaOH urtsua den disoluzioa eta anhidrido azetikoa 0 oC-tan gehitu genion eta
tenperatura horretan ordubetez irabiatzen eduki ondoren, dagokion azetilamida %88-ko
etekinaz eta enantioselektibitatea mantenduz lortu genuen (2.29 Eskema).
21a azetamida hau, bibliografian deskribatuta dago60 eta R konfigurazio
absolutuak errotazio espezifikozko balio positiboari dagokio. Guk lortutako balioa,
enantiomeria-soberakina %32 deneko kasurako [α]19D = +33.2 (c= 0.3, CHCl3)-koa izan
zen. Beraz, 2a aminaren R konfigurazioa egiaztatu dugu.
NH
CH3OCH3
a NHCOCH3
CH3
(R)-2aes %32
(R)-21aes %32
Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN, H2O, 0 oC, 30 min; 2 o, i.t; NaOH
%10 ur., (CH3CO)2O, 0 oC, 1 o.
2.29 Eskema
22 Amina primarioa erdiesteko asmoz, 2b N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidina
azetonitrilotan disolbatutako CAN disoluzioarekin tratatu genuen 0 oC-tan. Gero
inguruneko tenperaturan irabiatzen mantendu zen ordubetez eta CAN-eko bigarren
59 Gittins, C. A.; North, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3789. 60 a) Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1612. b) Dahmen, S.; Braese, S. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5940. c) Lee, S.-G.; Zhang, Y.-J.; Song, C.-E.; Lee, J.-K.; Choi, J.-H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 847. d) Al-Sehemi, A. G.; Atkinson, R. S.; Fawcett, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2002, 2, 257. e) Choi, Y. K.; Kim, M. J.; Ahn, Y.; Kim, M.-J. Org. Letters 2001, 3, 4099. f) Maezaki, N.; Furusawa, A.; Uchida, S.; Tanaka, T. Tetrahedron 2001, 57, 9309.
62
2. Kapitulua Aminak
disoluzioa gehitu genuen. Azkenik, eratutako amina primarioaren eta bentzokinonaren
artean gerta litekeen Michael adizioa ekiditeko, sodio borohidruroa gehitu genuen.
Honela, 22 butil bentzilamina %90-ko etekinaz lortu genuen. Produktu hau, azido
azetikoz eta anhidrido sukzinikoz, birfluxuan gau osoan zehar mantenduz, 23 butil
bentzilsukzinimida lortu genuen %98-ko etekinaz. Lortutako enantiomeria-soberakina
hasierako aminaren antzekoa izan zen (2.30 Eskema).
NH
OCH3Bu
a NH2
Bu
b N
Bu O
O
(R)-2b es %29 22 23 es %29
Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN, 0 oC, 1 o, i.t; CAN, 1 o; NaBH4.
b) CH3COOH, anhidrido sukzinikoa, birfluxua, 16 o.
2.30 Eskema
Beraz, estekatzaile kiralen aurrean egindako bentzilaminen sintesia burutu dugu.
Sintesi hau, p-anisidinaren, 4-metoxi-2-metilanilinaren, 1-aminonaftalenoren edo
tosilaminaren eratorriak diren iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioz burutu
dugu. Estekatzaile gisa, (−)-esparteinaren erabilerak, bentzilaminak erdiestea ahalbidetu
du, etekinak kuantitatiboak eta enantiomeria-soberakinak ertainak izanik.
3-Fenilpropilaminak ere sintetizatu ditugu, (−)-esparteina aurrean gauzatutako
MeLi-aren N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizioz, enantiomeria-soberakin
onak lortu ditugularik.
Azkenik, enantiomeria-soberakin altuak erakusten dituzten eta 1 posizioan
ordezkatuta dauden fenetilaminak sintetizatu ditugu, n-BuLi-aren eta MeLi-aren N-(3,4-
dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren gaineko adizioz. Era berean, (−)-esparteina
63
S. Arrasate Doktorego-Tesia
aurrean gauzatutako imina enolizagaitzen gaineko bentzil-litio eratorrien adizioa egin
dugu N-fenetilaminak erdiesteko.
64
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
3. KAPITULUA
β-AMINOALKOHOLAK
3.1. ASPEKTU OROKORRAK
3.2. (−)-ESPARTEINA AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN LITIAZIOAREN
ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI
ASIMETRIKOA
3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio diastereoselektiboa
3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio
enantioselektiboa
3.1. ASPEKTU OROKORRAK
Optikoki aktiboak diren β-aminoalkoholak eta hoien eratorriak, garrantzia
handiko konposatuak dira kimikan duten erabilgarritasunagatik, adibidez, kimika
farmazeutikoan1 eta batez ere, sintesi estereoselektiboan,2 kasu honetan, bloke sintetiko,
katalizatzaile kiral eta auxiliar modura. Era honetan, konposatu hauek lortzeko bide
1 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Rich, D. H. Comprehensive Medicinal Chemistry; Eds. Hansch, C.; Sammes, P. G.; Taylor, J. B., Pergamon Press, New York, 1990, orr. 391. b) Gante, J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1669. 2 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Reetz, M. T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1531. b) Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley: New York, 1994. b) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, Wiley: New York, 1995. c) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. d) Soai, K.; Shibata, T. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; Pealtz, A.; Yamamoto, H.; Springer, Berlin, 1999, 2. lib., 26.1 kap.
65
S. Arrasate Doktorego-Tesia
ezberdinak garatu dira.3 Zentzu honetan, interesgarriak dira, (–)-esparteina bezalako
estekatzaile kiralekin konplexatuta dauden erreaktibo organolitikoen bidez gertatzen
diren desprotonazio asimetrikoa−ordezkapena segidetan oinarritutako estrategiak.
Ondoren, desprotonazio asimetrikoan oinarritzen diren erreakzio hauen mekanismoaren
eta aplikazio sintetikoen ezaugarriak aztertuko ditugu.
Erreaktibo karbanionikoen erreaktibitatea eta selektibitatea, aurkako ioiaren
naturaren eta dagokion agregatuaren egituraren araberakoa da.4 Disolbatzaile ez
polarretan, karbanioien litio-gatzak, dimero, tetramero eta batzuetan agregatu
handiagoko eran dauden pare ionikoak eratzen dituzte.4,5 Litio katioia, normalean,
tetrakoordinatuta azaltzen da, posizio tetraedrikoan. Era honetan, katioia,
enantiomerikoki puruak diren estekatzaileekin koordina daiteke, substratu ez kiral
proestereogenikoak parte hartzen duten erreakzioetan, estereoselektibitatea eragiteko.
(–)-Esparteina,6 kantitate estekiometrikoetan erabili da estekatzaile kiral modura,
bai alkil anioien eta bai bentzil anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Alkil
anioi hauek, O-alkilkarbamatoen,7 S-alkiltiokarbamatoen8 edo N-Boc-pirrolidinen9
3 β-aminoalkoholei buruzko zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Bergmeier, S. C. Tetrahedron 2000, 56, 2561. Geroko zenbait adibideentzako, ikusi: b) Reddy, K. S.; Solá, L.; Moyano, A.; Pericás, M. A.; Riera, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3969. c) Cho, G. Y.; Ko, S. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 8745. d) List, B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martín, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827. 4 a) Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1320. b) Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, 1624. 5 Konposatu organilitikoen egiturei buruzko zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Schleyer, P. Von R. Pure Appl. Chem. 1984, 56, 151. b) Boche, G.; Haller, F.; Harms, K.; Hoppe, D.; Koch, W.; Lorenz, J.; Marsch, M.; Opel, A.; Tümmler, C.; Zschage, O. New Aspects of Organic Chemistry II; Eds. Yoshida, Z.; Ohshiro, Y.; Kodansha, Tokyo, 1992, orr. 159. c) Weiss, E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1501. d) Lambert, C.; Schleyer, P. Von R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1129. 6 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Beak, P.; Basu, A.; Gallager, D. J.; Park, Y. S.; Thayimanaban, S. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 552. b) Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, P.; Paetow, M.; Ahrens, H.; Schwerdtfeger, J.; Sommerfeld, P.; Haller, J.; Guarnieri, W.; Kolczeswski, S.; Hense, T.; Hoppe, D. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 1479. c) Hoppe, D.; Guarnieri, W.; Helmke, H.; Kolczewski, S.; Hense, T.; Hoppe, I. Pure & Appl. Chem. 1996, 68, 613. d) Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 7 a) Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, P. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1422. b) Sommerfeld, P.; Hoppe, D. Synlett 1992, 764. c) Boie, C.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. 8 Kaiser, B.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 323. 9 Beak, P.; Kerrik, S. T.; Wu, S.; Chu, J. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231.
66
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
desprotonazioz sor daitezke. Era berean, bentzil anioiak, N-metil-3-
fenilpropionamiden,10 N,N-diisopropil-2-etil-bentzamiden,11 N-Boc-bentzilaminen12 edo
N-pibaloil-o-etilanilinen13 desprotonazioz era daitezke.
Erreakzio hauen estereoselektibitateak hiru faktore hauekiko menpekotasuna du:
a) estekatzaile kiralarekin konplexatuta dauden tartekari organolitikoen
formazioaren selektibitatea;
b) tartekari hauen epimerizazio-abiadura, elektroizaleen erreakzio-abiadurarekiko;
c) ordezkapen elektroizalearen bide estereokimikoa (konfigurazioa mantenduz edo
aldatuz).
X Y
H H
X Y
H Li L*
X Y
H E
X Y
H Li L*
Desprotonazioasimetrikoa E
Ordezkapenasimetrikoa
EL* = estekatzaile kirala
X Y
H Li L*
3.1 Eskema
10 a) Beak, P.; Du, H. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2516. b) Gallagher, D. J.; Du, H.; Long, S. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11391. c) Lutz, G. P.; Du, H.; Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 4542. 11 Thayumanavan, S.; Lee, S.; Lin, C.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9755. 12 a) Voyer, N.; Roby, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6627. b) Schlosser, M.; Limat, D. J. Am. Chem. Soc. 1995, 118, 12342. c) Park, I. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. d) Wu, S.; Lee, S.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 715. 13 a) Basu, A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1575. b) Basu, A.; Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 5718.
67
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Ezaugarri hauek kontuan izanda, litiazioa−ordezkapena segida erabiliz,
enantiomerikoki aberastutako produktuen formazioa azaltzeko, bi mekanismo proposa
daitezke (3.1. Eskema).6a,10b,14
a) Desprotonazio asimetrikoa: enantiomerikoki aberastutako eta konfigurazionalki
egonkorrak diren [(R)- edo (S)-RLi-L*] organolitikoen eraketa selektiboa da. Hauek
elektroizaleekin estereoespezifikoki erreakzionatzen dute, konfigurazioa mantenduz
edo alderanztuz.
b) Ordezkapen asimetrikoa: desprotonazioak bi tartekari organolitikoak eratzen ditu.
Hauek ez dira zertan konfigurazionalki egonkorrak izan behar. Beraz,
enantioselektibitatea desprotonazioa gertatu ondoren eragiten da. Elektroizalearekin
erreakzionatzeko abiadurarekin konparatuz, organolitikoaren epimerizazioa bizkor
edo motel gertatzen bada, bi egoera desberdin bereiz ditzakegu:
b.1) Emaitza dinamiko-termodinamikoa: kasu honetan, bi konplexuak eratzen
dira (R)- eta (S)-RLi-L*; hauen arteko oreka gerta daiteke, baina
elektroizalearekin erreakzionatzeko abiadurarekin konparatuz, konfigurazionalki
egonkorrak dira.15
b.2) Emaitza dinamiko-zinetikoa: bi konplexuak, (R)- y (S)-RLi-L*,
konfigurazionalki labilak dira, baina bietatik batak, elektroizalearen aurrean
erreakzionatzeko lehentasuna dauka.
Zentzu honetan, enantiomerikoki aberastutako zenbait konposatu α litiodunak,
hala nola, O-alkil karbamatoen,16,7a N-alkilkarbamatoen17 eta erlazionatutako
eratorrien,18 alkil aril sulfoxidoen19,20 edo alkil trifluorometil sulfonen,20,21
14 Beherens, K.; Frölich, R.; Meyer, O.; Hoppe, D. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2397 15 Mekanismo hauek eztabaidatzeko, ikusi: a) 6a erref. b) Beak, P.; Anderson, D. R.; Curtis, M. D.; Laumer, J. M.; Pippel, D. J. Weisenburger, G. A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 715. c) Basu, A.; Thayumanavan, S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 716. 16 a) Cartens, A.; Hoppe, D. Tetrahedron 1994, 50, 6097. b) Helmke H.; Hoppe, D. Synlett 1995, 978. 17 Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8546. 18 Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C.; Kampf, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622.
68
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
desprotonaziozko eratorriak, sintetikoki erabat erabilgarriak dira, tenperatura baxuetan
eta eterretan disolbatuta daudenean konfigurazionalki egonkorrak direlako.
Ikerkuntz-talde askok erreakzio mota hauek garatu dituzten arren, Hoppe-n eta
Beak-en taldeen lanak aitzindariak izan dira arlo honetan. Honela, deskribatutako
aurrenetariko adibideen artean, Hoppe-k, dietil eterretan edo hidrokarburotan eta (–)-
esparteinaren aurrean gertatzen den alkil karbamato primario ez kiralen7ª
desprotonazioan, pro-S protoiak lehentasuna duela frogatu du. Honek, S konfigurazioko
konplexua sortzen du eta ondoren, konfigurazioa mantenduz, elektroizale
ezberdinengatik ordezkatzen da (3.2. Eskema).
NO OCH2R1
O
R1 = CH3, (CH2)2CH3, (CH2)5CH3
Cbx =NO
O
s-BuLi/L*Et2O, -78oC
L* = (-)-esparteina
NO O
O
R1
LiH
NN
1. CO22. HCl/H2OClSnMe3
CbxO R1 CbxO R1
Me3Sn HO2CH H
(+)-(S) (-)-(R)
es >%95
3.2. Eskema
19 Nakamura, K.; Higaki, M.; Adachi, S.; Oka, S.; Ohno, A. J. Org. Chem. 1987, 52, 1414. 20 Boche, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1989, 28, 277. 21 a) Gais, H.-J.; Hellmann, G.; Lindner, H. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 100. b) Gais, H.-J.; Hellmann, G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4439.
69
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Halaber, N-(tert-butoxikarbonil)pirrolidinak eta piperidinak erraz desprotonatzen
direla frogatu du Beak-ek, dagozkien litiodun pare-ionikoak eratzeko.22,9 N-Boc-
pirrolidinak, s-BuLi/(–)-esparteina konplexuarekin erreakzionatzen duenean, hidrogeno
pro-S-a desprotonatzen da. Gero, zenbait elektroizaleekin erreakzionatzen du
konfigurazioa mantenduz, egonkorra den tartekaria eratzen delarik (3.3 Eskema).
NBOC
HRHS
s-BuLi/L*
Et2O, -78oCN Li/L*
L* = (-)-esparteina
EXNBOC
E
EX Etek. (%) es (%)
88 9455 8875 9083 96
SO4Me2CO2Ph2COBu3SnCl
BOC
3.3 Eskema
N-Metil-3-fenilpropionamidei buruzko ikerketetan aldiz, (–)-esparteinari
konplexatuta dauden bentzil anioiak ez direla konfigurazionalki egonkorrak eta
erreakzioaren enantioselektibitatea desprotonazio osteko etapan eragiten dela frogatu du
Beak-ek10 (3.4 Esquema).10c Tenperatura ezberdinetan egindako saiakuntzetan, bentzil
anioiaren epimerizazioa –100 oC-tan, –78 oC-tan baino motelagoa dela frogatu da.
Tenperatura honetan, errazemizazio-abiadura behar bezain motela da, elektroizaleekiko
abiadurarekin konparatuz. Egoera hau, emaitza dinamiko-termodinamikoa izango
litzateke.
22 a) Beak, P.; Zajdel, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1010. b) Kerrick, S. T.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9708.
70
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
NH
CH3
O s-BuLi/L*, -78 oC N
CH3
OHLiNN
Li
EXH2O
NH
CH3
OH E
L* = (-)-esparteina
EX Etek. (%) es (%)
TMSCl 86 94MeI 84 78n-BuI 77 88PhCH2Br 78 80
84 7384 60Bu3SnCl
Ph2CO
THF/MTBE
3.4 Eskema
Hala ere, N,N-diisopropil-2-etil-bentzamideetatik eratorritako bentzil
anioiak,11,23 konfigurazionalki egonkorrak dira –78 °C-tan. Hauek tosilatoekin
erreakzionatu ondoren lortutako emaitzak adierazten duten legez, mekanismo hau,
emaitza dinamiko-zinetikoarekin bat dator. Tosilatoekin erreakzionatu ondoren lortzen
den produktuaren konfigurazioa, beste elektroizaleekin (alkil haluroekin)
erreakzionatzerakoan lortzen denaren kontrakoa da. Beraz, tosilatoek, sulfonilo taldeko
oxigenoaren eta litio katioiaren arteko koordinazioa dela medio, konfigurazioa
mantenduz erreakzionatzen dute; alkil haluroek ordea, konfigurazioa alderanztuz
erreakzionatzen dute (3.5 Eskema).
23 Thayumanavan, S.; Basu, A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8209.
71
S. Arrasate Doktorego-Tesia
iPr2N Os-BuLi/L*
iPr2N O
iPr2N O
iPr2N O
Li L*
R
R
ROTs
RCl
BuBnaliloa
522646
977788
R Etek. (%) es (%)
BuBnaliloa
955289
806892
R Etek. (%) es (%)
iPr2N OLi L*
-78 oC
L* = (-)esparteina
3.5 Eskema
Bibliografian, era honetako desprotonazio asimetrikozko aplikazio sintetikoei6
eta mekanismoaren ezaugarriei15 buruzko lan bilduma bikainak agertzen dira. Ikerlan
honetan karbamatoen α-oxianioi eratorrien erreakzioetara mugatuko garenez, eratorri
hauen aplikazio sintetikoetan jarriko dugu arreta.
Alkohol baten babespenak, karbamato eragotzi24,25 gisa, α posizioko protoien
azidotasuna handiagotzeaz aparte, litiodun eratorriak egonkortzen ditu, kelato bat
eratuz. Lehen adierazi dugun moduan, alkil alkohol primarioetatik eratorritako
karbamatoak, selektiboki desprotonatu egiten dira (–)-esparteinaren aurrean
organolitikoak erabiliz. Era honetan, konfigurazionalki egonkorrak diren eta
konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen duten organolitikoak eratzen dira (3.27a eta
3.6 eskemak26).
24 a) Hoffmann, R. W.; Lanz, J.; Metternich, R.; Tarara, G.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1987, 26, 1145. 25 a) Beak, P.; Mckinney, B. G. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5213. b) Hoppe, D.; Brönneke, A. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1687. c) Hoppe, D.; Brönneke, A. Synthesis 1982, 1045. 26 Hoppe, D.; Paetow, M.; Hintze, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 394.
72
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
Desprotonazioak efektu isotopiko zinetiko handia erakusten du. Honek,
produktuaren bi enantiomeroak lortzea ahalbidetu du talde babesle modura deuterioa
erabiliz.
OCby
HH s-BuLi/L*Et2O, -78oC OCby
Li L*H
OCby
TMSH
OCby
DHOCby
DLi
OCby
DTMS
TMSCl
MeOD
s-BuLi
TMEDA
TMSClCby =
ON
O
es %95
es ≥%95
L* = (-)-esparteina
3.6 Eskema
α-Oxianioi aliliko primarioei dagokienez, s-BuLi/(–)-esparteina aurrean
gertatzen den (E)-2-butenil N,N-diisopropilkarbamatoaren27 desprotonazio-erreakzioan,
(R) eta (S) epimero litiodunak konfigurazionalki labilak dira eta disoluzioan orekan
agertzen dira. Hala ere, bi diastereoisomeroetatik batak, (S) epimeroak, kristalizatu
egiten du. Prosezu honetan, emaitza dinamiko-zinetikoa gertatzen da kristaltze
bilakabidean. Metodo hau, 3.7 eskeman azaltzen den (+)-eldanolida28 bezalako γ-
laktonen27 sintesi enantioselektiboan aplika daiteke. Adibide honetan, litio-titanio trukea
gertatu ondoren, enantioselektiboa den erreakzio homoaldolikoa gertatzen da.
27 a) Zschage, O.; Hoppe, D. Tetrahedron 1992, 48, 5657. b) Hoppe, D.; Zschage, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 69. 28 Paulsen, H.; Hoppe, D. Tetrahedron 1992, 48, 5667.
73
S. Arrasate Doktorego-Tesia
H3C
O
NiPr2
O
HRHS
s-BuLi/L*
pentanoa, ziklohexanoa
-70oC
L* = (-)-esparteina
H3C
OCb
LiHS
H3C
OCb
HR
NN
Li
NN
(R)
(S)
kristalizazioa
OCb
Ti(OiPr)3
OH
OCb
H
O
3 etapaO O
S
R
OCbTi(OiPr)4
(+)-eldanolida
3.7 Eskema
Hala ere, 3.1 Irudian adierazten diren α-oxianioi aliliko sekundarioak29
konfigurazionalki egonkorrak dira, dagozkien eratorri kiraleetatik eta TMEDA-zko
baliokide baten aurrean, –70oC-tik behera eratzen direnean.
29 a) Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 160. b) Krämer, T.; Hoppe, D. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5149. c) Hoppe, D.; Krämer, T.; Schwark, J.-R.; Zschge, O. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1999.
74
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
Me
O
NiPr2
O
LiR
N
NMe
O
NiPr2
O
HR s-BuLi/TMEDA
3.1 Irudia
Era berean, (–)-esparteina/n-BuLi-aren bidezko karbamato propargilikoen
desprotonazioak, konfigurazionalki labilak diren pare ionikoak eratzen ditu.
ClTi(OiPr)3-az gertatzen den transmetalazioak eta aldehidoekin gertatzen den
ondorengo ordezkapenak, enantiomerikoki aberastutako 4-hidroxialenil karbamatoak
sortzen dituzte.30 Kristalketa selektiboaren bidez gertatzen den litio/(–)-esparteina
konplexuen emaitza dinamiko-zinetikoak, erreakzioaren estereoselektibitatea ezartzen
du (3.8 Eskema).
OCONiPr2
HR HS
TMS
L* = (-)-esparteina
n-BuLi/L*
-78oC, pentanoaOCONiPr2
H Li/L*
TMS(S)
ClTi(OiPr)3inbertsioa
OCONiPr2
(iPrO)3Ti H
TMS
R2CHO•
HOCONiPr2
TMS
R2OH
(R,R) (R)
73-86%, ds >95:5, es >96:4
OCONiPr2
*L/Li H
TMS(R)
R2 = i-Pr, Me, Ph
3.8 Eskema
30 Schultz-Fademrecht, C.; Wibbeling, B.; Fröhlich, R.; Hoppe, D. Org. Lett. 2001, 3, 1221.
75
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Eratorri alilikoak bezala, anioi propargiliko sekundarioak ere,31
konfigurazionalki egonkorrak dira. Hauek, 3.2 Irudian azaltzen den legez, dagozkien
aitzindari kiraleetatik abiatuz eratzen dira.
O
NiPr2
O
LiMe
N
N
O
NiPr2
O
HMe s-BuLi/TMEDA
3.2 Irudia
Karbanioiarekiko α posizioan fenil talde bat kokatzerakoan, karbanioia
erresonantziaz egonkortzen da. Honela, gune karbanionikoaren planaritatea32,33 eta
disolbatzailearen bidez banatutako pare ionikoak eratzeko joera ere handiagotzen da.
Faktore hauek, molekula arteko edo molekula barneko prozesuen bidez gerta daitekeen
litio katioiaren migrazioa aurpegi enantiotopiko batetik bestera erraz ditzakete,
ondorioz, errazemizazioa bultzatuko zelarik. Honela, bentzil N,N-dialkilkarbamato
primarioak, dagozkien ester alilikoak25b bezain erraz desprotonatzen dira,
konfigurazionalki labilak direlarik.34 Adibidez, 3.9 eskeman azaltzen den bentzil N,N-
diisopropilkarbamatoa s-BuLi/(–)-esparteinaren bidez desprotonatu zen eta pare
ionikoen nahaste epimerikoa karbono dioxidoz harrapatu zen. Diazometanoz
esterifikatu eta gero, azido mandelikoaren (+)-(S) eta (–)-(R) eratorriak isolatu ziren,
(S)-ren aldeko %14-ko enantiomeria-soberakinaz. Baldintza berdinak erabiliz, baina
31 Dreller, S.; Dyrbusch, M.; Hoppe, D. Synlett 1991, 397. 32 Zarges, W.; Marsch, M.; Harms, K.; Koch, W.; Freking, G. Boche, G. Chem. Ber. 1991, 124, 543. 33 a) Rein, K.; Goicoechea-Pappas, M.; Anklekar, T. V.; Hart, G. C.; Smith, G. A.; Gawley, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2211. b) Meyers, A. I.; Guiles, J.; Warmus, J. S.; González, M. A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5505. 34 a) Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Inoue, T.; Shibata, H.; Nakai, T. Chem. Lett. 1999, 759.
76
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
disolbatzaile gisa hexanoa hartuta, produktuaren kristalketa gertatu zen eta (+)-(S)-a
eratu zen %82-ko enantiomeria-soberakinaz. Hirugarren saiakuntza batean, disoluzioa
eta masa kristalinoa banandu ziren eta bakoitza bere aldetik aztertu ziren, %38 eta %90-
ko enantiomeria-soberakinak hurrenez hurren lortu zirelarik (3.9 Eskema).6d
Kasu hauetan, litekeena da, konplexu litiodunak –70oC-tan ere orekatzea eta
epimero baten kristalketak emaitza dinamiko termodinamikoa eragitea. Oraingoz,
ezinezkoa izan da ziur jakitea pare ioniko nagusiaren konfigurazioa zein den, baina
antzeko konplexuen karboxilazioa inbertsioz gertatzen denez,16ª,35 konfigurazioa (S)36
dela pentsa daiteke.
Ph O NiPr2
H H O s-BuLi/L*
-70oC Ph O NiPr2
H Li O
Ph O NiPr2
H Li ONN
S
NN
R
1. CO22. CH2N2
Ph O NiPr2
MeO2C H O
Ph O NiPr2
MeO2C H O
(S) (R)
Disolbatzailea Etek (%) es (%)
hexanoahexanoa (solidoa)hexanoa (disoluzioa)
91775018
14829038
Et2O
L* = (-)-esparteina
Konf.
(+)-S(+)-S(+)-S(+)-S
3.9 Eskema 35 Derwing, C.; Hoppe, D. Synthesis 1996, 149. 36 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223
77
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Bentzil karbamato sekundarioetatik eratorritako anioiak ordea, konfigurazionalki
egonkorrak dira.16a Adibidez, disolbatzaile apolarretan (hexanotan edo dietil eterretan)
eta –78 oC-tan, s-BuLi/TMEDA-az gertatzen den (R)- edo (S)-1-fenetil N,N-
diisopropilkarbamatoen desprotonazioak, konfigurazionalki egonkorrak diren eta
elektroizale ezberdinengatik ordezkatzen diren pare ionikoak eratzen ditu (3.10
Eskema).
Ph H
OMeNiPr2
O
(R)
Ph H
MeO
(S)
Pr2N
O
i
Ph E
OMeNiPr2
O
(R)
óPh E
MeO
(S)
Pr2N
O
iEX
EX
Substratua EX Etek (%) es (%) Konf.
(R)(R)
(S)
(R)(R)(S)
MeOCO2MeMeOCOCl
CH3CH2CH2BrMeCOCNMeCO2Me
859084774360
948584859295
(-)-(R) Erret.
(-)-(R) Erret.
(+)-(S) Inber.(+)-(S) Inber.(-)-(S) Erret.
(-)-(S) Erret.
CO2
≥
3.10 Eskema
Erreakzio hauek aminoalkohol eratorrien sintesian duten aplikazioen artean
aipatzekoa da, 3-(N,N-dimetilamino)propil karbamatoaren desprotonazio-erreakzioa eta
ondorengo elektroizaleekiko ordezkapen-erreakzioa. Lehen adierazi dugun legez,
desprotonazio-erreakzioan estereoselektibitate altua erdiesteko, alkil karbamato baten s-
BuLi-aren eta (–)-esparteinaren arteko konplexu gogorra eratzea beharrezkoa da. Hala
78
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
eta guztiz ere, alkilo taldeak elektroi-emaile sendoa den ordezkatzaileren bat baldin
badauka, honek desprotonazio-erreakzioan parte har dezake, (–)-esparteinaren papera
baztertuz. Era honetan, 3-(N,N-dimetilamino)propil karbamatoaren desprotonazio-
erreakzioak, konfigurazionalki egonkorra den anioia era dezakeela pentsa daitekeen
arren, ia errazemikoa den produktua lortzen da, elektroizaleen aurrean erreakzionatu
ondoren (3.11 Eskema).7b,37 N,N-Dibentzilamino talde bezalako tamaina handiagoko38,39
taldeak sartzeak ordea, ez du erreakzio-bidean eragozten eta ordezkapen elektroizalea
egin ondoren, %95 baino enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira (3.11
Eskema).7b,39
R2R1N O N
HSHR O
O
Cby
1. s-BuLi/L*
2. EXR2R1N O N
O
O
E
L* = (-)-esparteina EX Etek (%) es (%)CH3
CH3
PhCH2
CH3
PhCH2
PhCH2
CH3I 92 <10CO2
a 70 80CO2
a 94 97a Erreakzio-nahasteko azido karboxilikoa diazometanoz tratatu zen.
R1 R2
Bn2NOCby
1. s-BuLi/L*2. CO2 Bn2N
OCby
CO2Me
>%95
3. diazometanoa
%56, es
erref. 7b
erref. 41
3.11 Eskema
37 Konposatu organometalikoetan γ-Me2N taldeek konplexuak eratzeko joera dituzte. Horri buruzko azterketarako, ikusi: Klumpp, G. W.; Vos, M.; Kanter, F. J. J.; Slob, C.; Krabbendam, H.; Speck, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8292. 38 Paetow, M.; Ahrens, H.; Hoppe, D. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5323. 39 Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505.
79
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Substratu kiraleetatik abiatuta eta enantiomerikoki aberastutako anioiak eratuz,
β-aminoalkohol eratorriak ere sintetiza daitezke. Honela, Hoppe-k,39 β-aminoalkoholen
sintesia deskribatu du, (S)-N,N-dibentzileuzinoletik eratorritako karbamatotik hasita.
Karbamato hau ezin da s-BuLi/(–)-esparteinaz desprotonatu eta konplexatzaile gisa
TMEDA erabiltzen bada, ordezkatzen den hidrogenoa pro-R-a da. Estekatzaile kiralaz
eratutako konplexua erabiltzekotan kontrako beste hidrogenoa ordezkatuko litzateke
(3.12 Eskema).
OCby
HS HR
NBn2s-BuLi/TMEDA OCby
H Li TMEDA
NBn2
CH3I
OCbyNBn2
CH3
HClCH3
NBn2
OH
3.12 Eskema
Era berean, TMEDA-ren aurrean, s-BuLi-az burututako 2-[N-
(difenilmetilenamino)]alkil karbamatoen7c desprotonazioak pare ioniko
diastereomerikoak eratzen ditu, gehien bat, anti β-aminoalkohol-eratorriak sortzen
direlarik (3.13 Eskema).
1. s-BuLi/TMEDA
O NN
Ph
Ph
O
O EN
Ph
PhE
N
Ph
Ph
OCby OCby
2. EX
ENH
O
PhE
NH
O
Ph
OH OH
nagusia1. HCl2. NaOH3. PhCOCl
80:20
3.13 Eskema
80
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
β-Aminoalkohol eratorriak sintetizatzeko beste aukera bat, α-amino
karbanioien40 erabilpenean eta hauen aldehido edo zetonen gaineko adizioan datza.
Jadanik, α-amino karbanioien zenbait adibide aipatu ditugu (3.3 Eskema).
Era honetan, Schlosser-ek eta Limat-ek12b frogatu dute, N-Boc-N-
metilbentzilamina erraz desprotonatzen dela s-BuLi/(–)-esparteinaren aurrean. Beak-
ek12c,41 mono eta diordezkatuta dauden N-Boc-bentzilaminen sintesi asimetrikoa
deskribatu du, N-Boc-N-(p-metilfenil)-bentzilaminatik abiatuta eta (–)-esparteinaren
aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapena segida jarraituz. Metil triflatoen eta alkil
triflato primarioen adizioak, ia guztiz aberastutako produktuak sortzen ditu. Gainera,
elektroizaletzat N-bentziliden-p-metoxianilina erabiltzen denean, hurbilketa hau, amina
bizinalen sintesian aplika daiteke.
N OtBu
HR HS
Ar
On-BuLi/L*
ROTf
L = (-)-esparteina
N OtBuAr
OR
R = CH3, C2H5, CH2=CHCH2, C6H5CH2
%69-81, es %93-96
N OtBu
HR HS O
n-BuLi/L*
NPhH
Ph
NN
Ph
Ph
H3CO
Ph
(R,R) %78, es %73
O
OCH3
3.14 Eskema
40 Weisenburger, G. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12218. 41 Park, Y. S.; Beak, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 1574.
81
S. Arrasate Doktorego-Tesia
α-Oxibentzil karbamatoak ez bezala, tartekari α-aminokarbanioi litiodun hauek,
konfigurazionalki egonkorrak dira (–)-esparteinaren aurrean eta labilak TMEDA-ren
aurrean edo diamina kelante bat aurrean ez dagoenean42,12c (3.14 Eskema).
α-Aminokarbanioi hauen aldehidoen edo zetona prokiralen gaineko adizioari
dagokionez, Beak-ek,12c N-Boc-N-(p-metoxifenil)bentzilamina eta bentzaldehidoaren
litiazio asimetrikoa−ordezkapena segida deskribatu du (–)-esparteinaren aurrean.
Erreakzioa metanol urtsuaz pausatzen denean, β-aminoalkoholaren eta oxazolidinonaren
3:1 erlazioko nahastea lortzen da, non, β-aminoalkohola (R,S) isomero bakarra den eta
oxazolidinona 6:1 erlazioko (R,R) eta (R,S) bi isomeroen nahastea den (3.15 Eskema).
NBoc
H3CO 1. n-BuLi/L*
2. C6H5CHO N
H3CO
Boc
H
Ph
HOPh
L* = (-)-esparteina (R,S) %73, es %93
ON
O
Ph Ph
(R,R) %18, es %83
H3CO
3.15 Eskema
Azkenik, duela gutxi, Martens-ek43 optikoki aktiboak diren imina biziklikoen
gaineko N-Boc-pirrolidin-2-litio kiralaren adizio diastereoselektiboa deskribatu du. s-
BuLi/(–)-esparteinaren aurrean gertatzen den N-Boc-pirrolidinaren desprotonazioak,
elektroizalearekin erreakzionatu ondoren, 2 posizioan ordezkatuta dauden N-Boc-
pirrolidinak eratzen ditu, enantiomeria-soberakinak altuak direlarik (%95). Eratutako
gune estereogeniko berriek, R konfigurazioa erakusten dute; horrek, C=N lotura
bikoitza erasotzen duen eta dipoloz egonkortuta dagoen α-aminokarbanioiaren
konfigurazioa, S izan behar duela adierazten du. Eraso nukleozale hau, molekula
biziklikoaren eragozpen gutxiagoko aldetik gertatzen da. Beraz, erasoa ez dirudi
42 Fabish, N. C.; Park, Y. S.; Lee, S.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11561. 43 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301.
82
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
zetimina biziklikoaren atzekaldetik gertatuko denik, bost kidetako bigarren eraztuna
gertuegi egongo baizen (3.16 Eskema).
N Ph
H
HNBoc
s-BuLi/L*
-78oC
L* = (-)-esparteina
N
H
H NO
Ph
3.16 Eskema
Aurreko ikerketak kontuan izanda, α-oxikarbanioien imina prokiralen gaineko
adizioa aztertzea erabaki genuen, hauxe bi gune estereogenikoak kontrolatuz β-
aminoalkoholak eratzeko bidea izan arren,44 ez baita bibliografian deskribatu.
3.2. (−)-ESPARTEINA AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN
LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO β-
AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA.
Bentzil karbamatoen desprotonazioa−iminen gaineko adizioa segidaren azterketa
egiteko, zenbait karbamato prestatu zen, bentzil alkoholak dagozkien karbamoil
kloruroekin tratatuz (3.17 Eskema). Karbamoil taldeak desprotonazioa laguntzen du,
44 Iminen gaineko alkil litio erreaktiboen adizioak aztertzeko, ikusi: a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.; Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. Partea, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Hcathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J.; Schaumann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C- Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069. k) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, 1999, 26.2. lib.
83
S. Arrasate Doktorego-Tesia
talde honek TMEDA-ren aurrean α posizioan dauden protoien azidotasun zinetikoa
handitzeaz aparte, litio-eratorriak kelazioz egonkortzen baititu.7ª,45
OHR1
R2
25a-c
a OR1
R2
NR23
O
26a R1 = R2 = OMe, R3 = iPr %59 b R1 = R2 = H, R3 = iPr % 73
c R1 = OMe, R2 = H, R3 = iPr %77
Erreaktiboak eta baldintzak: a) ClCONR32, Et3N, 0 oC, CH2Cl; 0 oC→ i.t., 16 o.
3.17 Eskema
3.2.1. O-Bentzilkarbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio
diastereoselektiboa.
Estrainekoz, bentzilkarbamato litiodunen iminen gaineko adizioaren
diastereoselektibitatea aztertu genuen. Era honetan, –78oC-tan eta 5 minututan s-BuLi-z
burututako 26a-c karbamatoen desprotonazioak, TMEDA-z konplexatuta dauden 27
organolitiko errazemikoak eratu zituen. Ondoren, N-bentziliden-p-anisidinaz egindako
alkilazio-erreakzioak, 28 eta 29 N,O-babesturiko treo eta eritro β-aminoalkoholen
nahastea sortu zuen (3.18 Eskema, 3.1 Taula).
45 Hoppe, D.; Carstens, A.; Krämer, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1424.
84
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
O NiPr2R1
R2
O
26a-c
aR1
R2
Li
OO
NiPr2
NN
27 TMEDA
OCH3
N
Ph H
PhR1
R2
eta/edo
OCONiPr2
NHPMP
PhR1
R2
OCONiPr2
NHPMP
28a-c (treo) 29a-c (eritro)
(1RS,2RS) (1RS,2SR)
a R1 = R2 = OCH3, R3 = iPrb R1 = R2 = H, R3 = iPrc R1 = OCH3, R2 = H, R3 = iPr
3.18 Eskema
3.1. Taula α-oxibentzil litioen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.
# R1 R2 Bald. Etek (%) treo/eritro
1 OCH3 OCH3 Et2O, -78 oC, 2 o, -78 oC→i.t. 67 33:67
2 OCH3 OCH3 Et2O, -78 oC, 48 o 33 >95:5
3 OCH3 OCH3 Et2O, -78 oC, 72 o 64 >95:5
4 H H Et2O, -78 oC, 2 o, -78 oC→i.t. 97 27:73
5 H H Et2O, -78 oC, 48 o 41 59:41
6 OCH3 H Et2O, -78 oC, 2 o, -78 oC→i.t. 73 28:72
85
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Erreakzioaren estereoselektibitateak alkilazio-baldintzen menpekotasun
nabarmena erakutsi zuen. Zentzu honetan, erreakzio-nahastea –78oC-tan 2 orduz
mantendu zenean eta ondoren, inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zenean, eritro
29b-c β-aminoalkohol-eratorriak lortu ziren, baina diastereoselektibitate baxuekin (3.1
Taula, 1, 4, 6 sarrerak).
Bestalde, 27a α-oxibentzil-litioa, –78oC –tan eta 2 egunez N-bentziliden-p-
anisidinaz tratatu zenean, kontrako estereokimika erdietsi zen. Kasu honetan, 28a treo
β-aminoalkohol-eratorria eratu zen, diastereoisomero bakar bat bezala eta erdi-mailako
etekinaz (2 sarrera). Erreakzio-denbora luzatuz, etekin altuagoa lortu zen (3 sarrera).
Estereoselektibitate alderanzketa hau 26b karbamatoaren erreakzioan ere azaldu zen,
non produktu nagusi bezala, 28b β-aminoalkohol eratorria eratu zen (5 sarrera).
Aipatzekoa da, N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidina eta N-tosilbentzilamina
ere elektroizaletzat hautatu zirela. Baina lehenengo kasuan, produktu-nahasteak lortu
ziren eta bigarrenean, desiratutako produktua etekin baxuan lortu zen (%21-36).
28 Eta 29 N,O-babestutako treo eta eritro β-aminoalkoholen estereokimika
erlatiboa, H1-H2 protoien akoplamendu-konstanteak aztertuz zehaztu zen,
erlazionaturiko konposatuetarako deskribatuta baitaude.46 Era honetan, 28a-c treo
konposatuen akoplamendu-konstanteak (9.5 Hz), dagozkien 29a-c eritro
konposatuarenak baino altuagoak dira (5.1-5.9 Hz). Hau, faboratuta dagoen
konformazioan, angelu diedro handiago batekin bat dator.47
Estereokimika erlatiboa baieztatzeko asmoz, 28 β-aminoalkohol-eratorriak
intramolekularki ziklatzeko aukeran pentsatu genuen. Honek, lortuko ziren produktu
ziklatuen NOE saioak burutzea ahalbidetuko zigun. Honela, hezurdura isokinolinikoa 46 Babestutako eta babestu gabeko erlazionaturiko 1,2-diaril-2-aminoetanolen sintesia eta datu fisiko eta espektroskopikoak berrikusteko, ikusi: a) Shimizu, M.; Tsukamoto, K.; Matsutani, T.; Fujisawa, T. Tetrahedron 1998, 54, 10265. b) Lou, R.; Mi, A.; Jiang, Y.; Qin, Y.; Li, Z.; Fu, F.; Chan, A. S. C. Tetrahedron 2000, 56, 5857. 47 Gunderson, K. G.; Shapiro, M. J.; Doti, R. A.; Skiles, J. W. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3263.
86
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
eratzeko intentzioz, 28 β-aminoalkohol-eratorria, Pictet-Spengler ziklazio baldintzapean
jarri zen, hots, 1M HCl-z eta formaldehidoz 60 oC-tan 4 egunez, baina saiakuntza
guztietan hasierako produktua berreskuratu zen. Beste saiakuntza batean, formaldehidoa
gehitu zen eta metanoletan birfluxuan jarri zen ordubetez, segidan TiCl4-a gehitu zen
–83 oC-tan, baina oraingoan ere, ez zen lortu nahi genuen produktu ziklatua. Emaitza
hauek ikusita, karbamato taldea kentzea erabaki genuen, honela eratuko litzatekeen β-
aminoalkohola, formaldehidoarekin erreakzionatuz, oxazolidina bihur zitekeen. Era
honetan, 28a β-aminoalkohol-eratorria, diklorometanotan, inguruneko tenperaturatan
eta 5 egunez azido trifluoroazetikoz tratatu zenean, babesturik gabeko β-aminoalkohola
lortu zen. Erreakzioaren bilakaera geruza fineko kromatografiaren bidez jarraitu zen eta 1H-RMN-az baliatuz egiaztatu zen. Ondoren, diklorometanotan, inguruneko
tenperaturatan eta 6 egunetan zehar, formaldehidoz tratatu zen tamiz molekularraren
presentzian, baina ez zen eratu dagokion oxazolidina. Erreakzio honen lehenengo
pausua egokia zela kontuan izanda, baina bigarren pausuan ez zela ziklazioa gertatzen
ikusita, dibromoetanoa erabiltzea pentsatu genuen dagokion produktu zizklatua
lortzeko. Era honetan, babestuta ez dagoen β-aminoalkohola, potasio karbonatoz tratatu
zen eta jarraian dibromoetanoa gehitu zen, baina oraingoan ere, ez zen produktu ziklatua
azaldu.
Adizio-erreakzioarentzat faboratuta dagoen trantsizio-egoerak erreakzioaren
estereokimika ezartzen du. 27 α-Oxibentzilkarbanioia egonkortuta dago, litioa
karboniloaren oxigenoarekin koordinatuz. Beraz, imina 27 anioiari hurbiltzen bazaio eta
nitrogeno-atomoa litioarekin koordinatzen bada, Si aurpegitik hurbiltzea errezagoa
izango litzateke, trantsizio-egoeran bi feniloen arteko aldarapenak txikiagotzen direlarik
(3.19 Eskema). Bibliografian agertzen diren beste zenbait adibideetan ere, antzeko
87
S. Arrasate Doktorego-Tesia
diastereoselektibitatea behatu da, α-aminobentzil litioen N-bentziliden-p-anisidinaren
gaineko adizioan.48
O Li
OiPr2N H
R1
R2N N
O Li
OiPr2N H
R1
R2
NH
OCH3
NN
O Li
OiPr2N H
R1
R2
NN
N
Si Re
H
OCH3
TE-1 TE-2
PhR1
R2
OCONiPr2
NHPMP
PhR1
R2
OCONiPr2
NHPMP
28a-d (treo) 29a-c (eritro)(1RS,2RS) (1RS,2SR)
27 TMEDA
3.19 Eskema
27 α-Oxibentzilkarbanioiaren kasuan, imina Si aurpegitik hurbiltzea errezagoa
litzeteke, Re aurpegitik gerturatzekotan, TE-2-an bi feniloen arteko aldarapen handia
sortuko litzatekeelako. 26a Karbamatoa erabiltzen denean (R1 = R2 = OCH3),
48 Kise, N.; Kashiwagi, K.; Watanabe, M.;Yoshida, J. J. Org, Chem. 1996, 61, 428.
88
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
aldarapena beste kasuetan (R1 = R2 = H edo R1 = OCH3, R2 = H) baino handiagoa da.
Erreakzio-tenperatura jaisten denean, erreakzioa TE-1-etik pasatzen da, treo produktua
lortzen delarik, non imina Si aurpegitik hurbiltzen den. Hala eta guztiz ere, tenperatura
igotzen denean produktu egonkorrena lortzen da.
3.2.2. O-Bentzil karbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio
enantioselectiva.
27 α-Litiodun karbamatoen p-anisidinatik eratorritako iminaren gaineko adizioa,
diastereoselektiboki gertatzen zela frogatu ondoren, erreakzioaren enantioselektibitatea
aztertzeari ekin genion.
O NiPr2R1
R2
O
L*
OCH3
N
Ph H
PhR1
R2
eta/edo
OCONiPr2
NHPMP
PhR1
R2
OCONiPr2
NHPMP
(1R,2R)-28a-c (1S,2S)-28a-c
26a R1 = R2 = OCH3b R1 = R2 = Hc R1 = OCH3, R2 = H
O NiPr2
H Li O
O NiPr2
H Li ONN
S
NN
RR1
R2
R1
R2
(S)-27 estekatzailea (R)-27 estekatzailea
L*:
N
NH
H
HH
(-)-esparteina
nagusia gutxiengoa
3.20 Eskema
89
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Sarreran adierazi den moduan, bentzil N,N-dialkilkarbamato sekundarioak –70 oC-tan konfigurazionalki egonkorrak diren arren, ez da gauza bera gertatzen litiodun
bentzil karbamato primarioekin.34a 27b Karbamatoaren eratorri litioduna, Hoffmann-en
testa 49 aplikatuz, konfigurazionalki ez egonkorra dela frogatu den arren, Hoppe-k [(S)-
27b•(–)-esparteina eta (R)-27b•(–)-esparteina] litiodun konplexu epimerikoak, –70 oC-
tan ere oreka daitezkeela jakinarazi digu.
Aurrekoa kontuan izanda, 26a-c karbamatoen desprotonazioa egin genuen –78 oC-tan, 5 minutuz eta s-BuLi/(–)-esparteina erabiliz. Honela, dagozkien 27 bentzil
litiodun eratorriak lortu genituen eta hauek, N-bentziliden-p-anisidinarekin
erreakzionatu zuten baldintza experimental ezberdinenpean (3.20 Eskema, 3.2 Taula).
3.2 Taulan adierazitako emaitzen artean, aipatzekoa da, errakzioa 2 orduz –78 oC-tan egin zenean eta gero inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zenean, baldintza
berdinetan baina TMEDA erabiliz lortzen diren kontrako emaitzak lortu zirela. Kasu
guztietan 28a-c treo isomeroak lortu ziren (1, 6, 9 sarrerak), baina erdi mailako
emantiomeria-soberakinekin. Emaitza hau ez dator bat Nakai-k50 deskribatutakoarekin,
non, bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako α-bentziloxiorganolitikoen aldehidoen
gaineko adizioak, eritro edo anti isomeroak eratzen dituen.
Erreakzioa –78 oC-tan 6 orduz mantendu zenean, diastereoselektibitatea
nabarmenki hobetu zen, treo (R,R) eratorriak diastereoisomero bakar modura lortu
zirelarik. Oraingoan ere, erdi mailako enantiomeria-soberakinak lortu ziren (3, 11
sarrerak). Diastereoselektibitate eta enantioselektibitate onenak, s-BuLi/(−)-esparteina
konplexuaren soberakina erabiliz (2.2 baliokide) eta erreakzioa tenperatura baxuan
geldituz, lortu ziren (5, 12 sarrerak). Honela, 28a eta 28c treo konposatuak
diastereoisomero bakar modura erdietsi ziren, %56 y %76-ko enantiomeria-soberakinaz,
49 a) Hoffmann, R. V.; Rhül, T.; Harbach, J. Liebigs. Ann. Chem. 1992, 725. b) Ruhland, T.; Dress, R.; Hoffmann, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1467. 50 Tomooka, K.; Wang, L-F.; Komine, N.; Nakai, T. Tetrahedron Letters 1999, 40, 6813.
90
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
hurrenez hurren. Kasu bietan, produktuak kristalizatu ondoren (hexano/2-propanol)
enantioselektibitatea handitzea lortu genuen, %96 y %91-ko enantiomeria soberakinak
lortu zirelarik, hurrenez hurren. Koordinatzeko ahalmen baxuagoa duten disolbatzaileak
erabiliz, hala nola, toluenoa (2, 7, 10 sarrerak) eta hexanoa (4 sarrera), enantiomeria-
soberakin baxuagoak lortu ziren. Aipatzekoa da, 26b karbamatoa erabili zenean,
enantiomeria-soberakin nahiko baxuak eskuratu zirela erreakzio-baldintza guztietan (6-
8 sarrerak).51 Bibliografian azaldutako datuek, berresten dute konfigurazionalki labila
den 26b karbamatoarekin erdietsitako enantiomeria-soberakin baxuak.52
3.2. Taula α-Oxibentzil litiodunen N-bentziliden-p-anisidina gaineko adizioa (−)-esperteinaren aurrean.
# R1 R2 Disolbatzailea Tenperatura Etek (%) treo/eritro es
1 OCH3 OCH3 Et2O -78 oC→i.t. 38 72:28 46
2 OCH3 OCH3 Toluenoa -78 oC→i.t. 72 >95:5 46
3 OCH3 OCH3 Et2O -78 oC 79 >95:5 35
4 OCH3 OCH3 Hexanoa -78 oC 37 >95:5 8
5 OCH3 OCH3 Et2O -78 oCa 84 >95:5 56 (96)b
6 H H Et2O -78 oC→i.t. 56 77:23 9
7 H H Toluenoa -78 oC→i.t. 39 71:29 10
8 H H Et2O -78 oCa 13 >95:5 15
9 OCH3 H Et2O -78 oC→i.t. 31 >95:5 30
10 OCH3 H Toluenoa -78 oC→i.t. 32 67:33 7
11 OCH3 H Et2O -78 oC 45 >95:5 33
12 OCH3 H Et2O -78 oCa 67 >95:5 76 (91)b
aEstekatzaile-soberakina erabili zen (2.2 eq.). bKristaldu ondoren kalkulatutako enantiomeria-soberakina.
51 Konfigurazioa erlazionaturiko konposatuekin konparatuz determinatu genuen. a) 46. erref. b) Hussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219. 52 a) 34. erref. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Nakai, T. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 364.
91
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Kasu guztietan enantiomeria-soberakinak, Chiralcel OD zutabea, %8-10-eko
hexano/i-PrOH eluitzaile-nahastea eta 0.6-0.8 mL/min-ko fluxua erabiliz, HPLC-tik
lortutako tontorren integrazioz kalkulatu genituen.
(1R,2R)-28 treo Produktuen konfigurazioa egiaztatzeko asmoz, p-metoxifenil
taldea eliminatu ondoren lortuko liratekeen β-aminoalkoholak prestatzea erabaki
genuen. 2. kapituluan azaldu dugun moduan (2.5 atala), Tomioka-k, zenbait prozedura
egokitu ditu p-metoxilfenil taldearen eliminazio oxidatiboa egiteko. Kasu honetan, bi
pausutan gertatzen den sekuentzia aplikatu genuen.53 Lehenengo, 28a eta 29a-b β-
aminoalkohol eratorrien amino taldea, bentziloxikarbonil kloruroz azilatu genuen (3.21
Eskema, 3.3 Taula), segidan CAN erreaktiboz tratatzeko.
PhR1
R2
OCONiPr2
NHPMP
a,b PhR1
R2
OCONiPr2
NCOOCH2PhPMP
30a (treo) R1, R2 = OCH331a (eritro) R1, R2 = OCH331b (eritro) R1, R2 = H
28a (treo) R1, R2 = OCH329a (eritro) R1, R2 = OCH329b (eritro) R1, R2 = H
Erreaktiboak eta baldintzak: a) n-BuLi, THF, -78 oC, 10 min. b) PhCH2OCOCl, -78 oC,
1 o → i.t.; H2O, CH2Cl2, NaOH %10 ur.
3.21 Eskema
Era honetan, 28a eta 29a-b β-aminoalkohol eratorriak, THF-tan, n-BuLi-z eta –
78oC-tan, 10 minutuz desprotonatu genituen. Ondoren, tenperatura berdinean
bentziloxikarbonil kloruroa gehitu genuen eta 2 orduz irabiatzen mantenduz, dagozkien
30a eta 31a-b produktu N-azilatuak lortu genituen. 28a Eta 29a eratorrien isomeroek, 53 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. d) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527.
92
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
bai treo eta bai eritro isomeroek, azilatutako eratorriak etekin kuantitatiboz eratu
zituzten (1,2 sarrerak). 29b Eratorria erabili genuenean ordea, babestutako produktuaren
etekin ertaina lortu genuen (3 sarrera).
3.3. Taula 28a eta 29a-b β-aminoalkohol eratorrien azilazioa.
# R1 R2 Substratua Produktua Etek. (%)
1 OCH3 OCH3 28a (treo) 30a 86
2 OCH3 OCH3 29a (eritro) 31a 74
3 H H 29b (eritro) 31b 28
Hurrengo pausua, azetonitrilo urtsuan eta amonio zerio nitratoz, (CAN)-z,
egindako p-metoxifenil taldearen eliminazioa izan zen (3.22 Eskema).
PhH3CO
H3CO
OCONiPr2
NCOOCH2PhPMP
30a
a PhH3CO
H3CO
OCONiPr2
NHCOOCH2Ph
32 %15-18
Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, 0 oC, CH3CN; 1 o, i.t.; CAN, 1 o, i.t.; H2O
3.22 Eskema
30a β-Aminoalkohol eratorria, azetonitrilotan eta 0 oC-tan amonio zerio
nitratozko disoluzioarekin tratatu genuen. Gero, aurreko erreaktiboaren bigarren
disoluzio bat gehitu genuen inguruneko tenperaturan eta ordubetez irabiatzen mantendu
ondoren, produktu-nahaste bat lortu genuen. Zutabe-kromatografia egin eta gero,
dagokion eliminazio oxidatibozko produktua, etekin baxuaz (%18) lortu genuen.
Ondoren, dagokion β-aminoalkohola eratzen saiatu ginen. Saiakuntza hau, inguruneko
tenperaturatan, diklorometanotan eta azido trifluoroazetikoz egin genuen, karbamato
taldearen eta bentziloxikarbonil taldearen desbabespena lortzeko. Baina baldintza
93
S. Arrasate Doktorego-Tesia
hauetan, ez zen eratu nahi genuen produktua. Emaitza hauek ikusita, Tomioka-k, aminei
aplikatutako beste metodologia jarraitzea erabaki genuen.54 Era honetan, amina
zuzenean oxidatu, hidrolizatu eta azkenik, sortutako aminak eratutako kinonari eraso ez
ziezaion, azilatu genuen. Hala ere, metodo honek, ez zuen eratu nahi genuen produktua.
Sarreran laburki azaldu dugun legez, desprotonazio asimetrikoa−ordezkapena
segidan, estereoselektibitatearen erantzulea den etapan, ondoren adierazten diren hiru
mekanismo ezberdin parte har dezakete (3. 23 Eskema).
A B
HS HR s-BuLi/L*
kHS
kHR
A B
L* Li HR
A B
HS Li L*A
B
epi-B
E
EkSR
kSSA B
E HR
C
A B
HS E
ent-C
kepi
desprotonazioasimetrikoa oreka ordezkapen
estereoselektiboa
3.23 Eskema
a) Desprotonazio asimetrikoa. Alkilitio/(−)-esparteina base kiralak, HS eta HR
protoi enantiotopikoen artean ezberdintzen du eta suertatzen diren B eta epi-B pare
ionikoak, ez dira orekatzen erreakzio-baldintzetan. C eta ent-C enantiomeroen erlazioak
kHR/kHS erlazioa erakutsiko zuen.
b) Emaitza dinamiko termodinamikoa. Bigarren kasuan, bi konplexuak eratzen
dira, B eta epi-B, baina epimerizazioa astiro gertatzen da elektroizalearekiko erreakzio-
abiadurarekin konparatuz (kSS y kSR >> kepi). Hots, konplexu diastereomerikoak
konfigurazionalki egonkorrak dira elektroizalearen erreakzio-abiadurarekiko. Kasu
54 Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158.
94
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
honetan, konplexu diastereomerikoen erlazioak enantioselektibitatea ezartzen du,
ordezkapen aurretik gertatzen delarik eta bien arteko ∆G adierazten duelarik (3.3a
Irudia).
c) Emaitza dinamiko zinetikoa.55,56 Hirugarren kasuan, bi konplexu
diastereomerikoak existitzen dira. Hauen oreka bizkorra da ordezkapen elektroizalearen
erreakzio-denborarekiko (kSS > kSR << kepi), baina batak arinago erreakzionatzen du.
Kasu honetan, enantioselektibitateak, bi konplexu diastereomerikoak elektroizalearekin
erreakzionatzerakoan eratzen diren trantsizio-egoeren arteko energia-ezberdintasuna
adieraziko zuen (3.3b Irudia).
epi-B∆∆G
ent-Cepi-B
∆∆G#
Bent-C B C
Kepi >> KSS, KRR KSS > KRR << Kepi
C
(a) Emaitza dinamiko termodinamikoa (b) Emaitza dinamico zinetikoa
3.3 Irudia
Hoppe-k 26b karbamatoarentzat frogatu duen legez, pare ioniko nagusia (S)-27
da eta iminarekin konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen duela onartuz, (R,R)-28a-c
treo produktuen eraketa azal daiteke. Beraz, prozesu hau, emaitza dinamiko
termodinamikoa izango litzateke. Era honetan, bukaerako produktuaren konfigurazioa
55 Noyori, R.; Tokunaga, M.; Kitamura, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 36. 56 a) Curtin, D. Y. Rec. Chem. Prog. 1954, 15, 111. b) Seeman. J. I. Chem. Rev. 1983, 83, 83.
95
S. Arrasate Doktorego-Tesia
(1R,2R) izango litzateke, 1,2-difenil-2-aminoetanoletatik eratorritako eta erlazionaturiko
konposatuekin konparatuz.57 Oraindik ez dago argi, kiralak diren bentzil litiodun
konposatuen ordezkapen elektroizalearen bilakaera estereokimikoa. Hala eta guztiz ere,
lehen adierazi dugunez, elektroizale batzuk estereoinbertsioz erreakzionatzen dute (alkil
eta azil haluroak, CO2-a, karbono disulfuroa, silil eta estanil kloruroa) eta beste batzuk
ordea, konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen dute (alkoholez edo azidoz protonatuz,
aldehido edo esterrekin erreakzionatuz).34a Azkenengo kasuan, erreaktiboa eta katioia
aurretik elkartzen dira.16a Momentuz, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioi kiralen
adizioa argitaratu ez den arren, Beak-ek frogatu du, N-Boc-N-(p-
metoxifenil)bentzilaminatik sortutako α-amino bentzil litioak, konfigurazioa mantenduz
erreakzionatzen duela N-bentziliden-p-anisidinarekin.12c
Era berean, zenbait saiakuntza egin genituen, diisopropil taldea dietil taldeagatik
aldatuz. Honela, adizio-erreakzioan, iminen gaineko 26 o-bentzil karbamatoen
egituraren eragina aztertu genuen (3.24 Eskema).
Kasu honetan ere, treo β-aminoalkohol eratorria, diastereoisomero bakar bat
bezala lortu genuen. Etekina erdi-mailakoa izan zen, (−)-esparteina erabili genuenean,
etekina handitzea lortu genuen arren, enantiomeria-soberakina oso baxua izan zen.
57 a) 46. erref. b) 51. erref. c) Aoyagi, Y.; Agata, N.; Shibata, N.; Horiguchi, M.; Williams, R. M. Tetrehedron Lett. 2000, 41, 10159. d) Yaozhong, J.; Guilan, L.; Jingen, D. Synth. Comm. 1988, 18 1291. e) Davis, F. A.; Haque, S.; Przeslawski, R. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 2021. f) Jackson, W. R.; Jacobs, A.; Matthews, B. R.; Jayatilake, G. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1447. g) Chang, H. T.; Sharpless, B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219. h) Burton, R. D.; Bartberger, M. D.; Zhang, Y.; Eyler, J. R.; Schanze, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5655. i) Shimizu, M.; Tsukamoto, K.; Fujisawa, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5193. j) Gunderson, K. G.; Shapiro, M. J.; Doti, R. A.; Skiles, J. W. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3263. k) Cho, G. Y.; Ko, S. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 8745.
96
3. Kapitulua β-aminoalkoholak
O NEt2H3CO
H3CO
O
H3CO
H3CO
Li
OO
NEt2
PhH3CO
H3CO
OCONEt2
NHPMP
35(1RS,2RS)
s-BuLi/L*
Ph H
NPMP
34 Gehigarria
gehigarria
L* Baldintzak Etek (%) de es
TMEDA -78 oC, 48o 37 ≥95:5 -(-)-esparteina -78 oC, 6o 57 ≥95:5 2
33
3.24 Eskema
Emaitza hauek kontuan izanda, isopropil karbamatoen azterketarekin jarraitzea
erabaki genuen, 8 (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta 9 (1R,2S)-(-)-N,O-dimetilefedrina
bezalako β-aminoalkoholak estekatzaile gisa erabiliz (3.25 Eskema).
Saiakuntza hauetan, 8 estekatzailea erabili genuenean, (−)-esparteinarekin
lortutako kontrako enantiomeroa lortu genuen, enantiomeria-soberakina baxua izan
zelarik. Bestalde, 9 estekatzailea erabili genuenean eta erreakzioa tenperatura baxuetan
mantendu genuenean, diastereoselektibitate altua lortu genuen arren, ez zen posible izan
enantiomeria-soberakina kalkulatzea etekina baxuegia izateagatik.
97
S. Arrasate Doktorego-Tesia
O NiPr2R1
R2
O
26a R1 = R2 = OCH3
PhR1
R2
OCONiPr2
NHPMP
(1S,2S)-28a-c
L*:
HO NHCH3
Ph CH3
8
H3CO N(CH3)2
Ph CH3
9
a, b
26c R1 = OCH3, R2 = H
R1 R2 L* Etek (%) ed (%) es (%)
OCH3 OCH3
OCH3 H
8
9
-78 oC i.t. 64 63:37 10
-78 oC 5 ≥95:5 −a
T
aEtekin baxua edukitzeagatik ezin izan genuen kalkulatu
Erreaktiboak eta baldintzak: a) s-BuLi•estekatzailea, Et2O, -78 oC, 20 min; karbamatoa,
-78 oC, 5 min. b) PhCH=NPMP, -78 oC, 2-6 o.
3.25 Eskema
Beraz, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko O-bentzil karbamatoetatik datozen
α-oxibentzil litio eratorrien adizioa, diastereoselektiboki gertatzen da –78 oC-tan
TMEDA-ren aurrean, erasoa Si aurpegitik gertatzen delarik. s-BuLi/(−)-esparteina
konplexua erabiliz, ez da aldatzen erreakzioaren diastereoselektibitatea, erreakzioa
enantioselektiboki ere bidera daitekeelarik. Honela, posible da treo β-aminoalkohol
eratorri enantiomerikoak erdiestea, enantiomeria-soberakinak erdi-mailakoak eta arras
onak izanik.
98
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
99
4. KAPITULUA
ENANTIOMERIKOKI PURUAK DIREN
TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA
4.1. ASPEKTU OROKORRAK
4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea.
4.1.2. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea.
4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN
BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA METALAZIOA−PARHAM ZIKLAZIOA.
4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren eta
44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa.
4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak
diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.
4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak diren
tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.
4.1. ASPEKTU OROKORRAK
N-Aziliminio1 ioien bidezko ziklazioa eta Parham ziklazioa,2 substratu
heteroziklikoak lortzeko metodo egokiak dira. Produktu hauek erabat erabilgarriak dira
1 N-Aziliminio ioiei buruzko azterketa egiteko, ikusi: a) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1985, 41, 4367.b) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. The Alkaloids, Academic Press, Nueva York, 1988, 32. lib., 271. orr. c) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, Oxford, 1991, vol.2, 1047. d) Speckamp, W.N.; Moolenaar, M. J. Tetrahedron 2000, 56, 3817.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
100
produktu naturalen sintesian, horregatik interesgarria da euren estereoselektibitatea
aztertzea.
4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazio estereoselektiboa.
N-aziliminio ioiak, sintesi organikoan erabilera asko dituzten tartekariak dira eta
hauen erabilgarritasuna aplikazio sintetiko askotan isladatzen da.1
Orokorrean, N-aziliminio ioiak in situ eratzen dira, egonkortasun txikia eta
erreaktibotasun handia baitute. Metodo asko daude N-aziliminio ioiak sortzeko, hauen
artean, iminen N-azilazioa, amiden N-protonazioa eta oxidazioa eta enamiden adizioak
aurki ditzakegu. Hala eta guztiz ere, gehien erabiltzen den prozedura, α posizioan
ordezkatuta dauden amiden heterolisia da, non kantitate katalitikoetan dagoen azido
gogorrekin erreakzionatuz, N-aziliminio tartekaria lortzen den. Jarraian, N-aziliminio
ioiak prozesu itzulezinan erreakzionatzen du π nukleozalearekin, hau, aromatikoa edo
ez aromatikoa izan daitekeelarik (enol eterrak, alkenilsilanoak, organometaliko-
eratorriak, alkenoak, alkinoak, binil kloruroak, alilsilanoak, alilestannanoak, tioazetal
zetenikoak, binilsilanoak, propargilsilanoak, etab.) (4.1 Eskema).
N
O OR katalisi azidoa
N
O Nu
N
O Nu
4.1 Eskema
2 Parham ziklazioei buruzko azterketa egiteko, ikusi: a) Parham, W. E.; Bradsher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon Press, Oxford, 1995, 11. lib., 66. orr. c) Ardeo, A.; Osante, I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Targets in Heterocyclic Systems; Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, vol. 5, p. 393. d) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 275.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
101
N-aziliminio ioien bidezko erreakzioetan gertatzen den mekanismoa, SN1
ordezkapen nukleozalearen antzekoa da. Bi egoera zinetiko desberdin daitezke, segun
etapa mugatzailea N-aziliminio ioiaren eraketa edo nukleozalearekiko erreakzioa den.
Lehenengo kasuan, zenbat eta N-aziliminio ioia egonkorragoa izan, erreakzioa gero eta
bizkorragoa da. Bigarren kasuan ordea, kontrakoa gertatuko litzateke. Beraz,
mekanismo honek ez du estereokimikaren kontrola baimentzen, Speckamp-en3 lanetan
adierazten den moduan. Egile hauek, enantiomerikoki puruak diren α-
metoxiglizinamidak Lewis azidoekin erreakzionatuz, dagozkien N-aziliminio ioiak lortu
zituzten. Ioi hauek, nukleozale mota ezberdinekin erreakzionatu ondoren, dagozkien α-
aminoazido errazemikoen eratorriak eratzen dituzte kasu guztietan (4.2 Eskema).
H3CONH
O
OCH3
CO2R H3COHN
OR
O
O
TMSH3CO
ONH
*
(+)
BF3 OEt2
CO2R
H2C CPh
OTMSH3CO
Ph
ONHCO2R
O
(±)
(±)O
H3CO
ONHCO2R
(±)
OHC CH2H2CR =
4.2 Eskema
3 Roos, E. C.; Mooiweer, H. M.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.; Kaptein, B.; Boesten, W. H. J.; Kamphuis, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 6769.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
102
N-aziliminio ioiak parte hartzen duten erreakzio gehienak, molekula arteko
erreakzioak dira, baina alkaloideen sintesian4 askoz ere interesgarriagoak dira molekula
barneko erreakzioak. Era honetan, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa metodo egokia
da heteroziklo nitrogenodunak sintetizatzeko.
Prazyquantel-aren sintesiak,5 metodologia honen aplikazio interesgarrienetariko
bat da, zenbait infekzioen tratamenduan adibidez zestodiasis gaixotasunean, farmako
honek duen garrantziagatik (4.3 Eskema).
HN
NH
OH2SO4
N
N
O
H
N
NH
O
ClO
Na2CO3CH2Cl2
N
N
O
O
H3COH3CO
Praziquantrel-a4.3 Eskema
Era berean, aipatzekoa da, N-aziliminio ioien ziklazioaren bidezko eta
ondorengo eraztun isokinolinikoaren hedapenaren bidezko, Lennoxamina eta Chilenina
bezalako alkaloide isoindolobentzazepinikoen sintesia6 (4.4 Eskema)
4 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: erref. 1. Berriki agertutako adibideak aztertzeko, ikusi: a) Heaney, H.; Shuhaibar, K. F. Synlett, 1995, 47. b) Lee, Y. S.; Kang, D. W.; Lee, S, J.; Park, H. J. Org. Chem. 1995, 60, 7149. c) Li, W. H.; Hanau, C. E.; Davignon, A.; Moeller, K. D. J. Org. Chem. 1995, 60, 8155 d) Logers, M.; Overman, L. E.; Welmalker, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9139. e) Marson, C. M.; Pink, J. H.; Smith, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8107. f) Rigo, B.; Elghammarti, S.; Couturier, D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 485. g) Yamada, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1054. h) Othman, M.; Pigeon, P.; Decroix, B. Tetrahedron 1997, 53, 2495. i) Hucher, N.; Decroix, B.; Daïch, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4695. j) Klitzke, C. F.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5605. k) Peroche, S.; Remuson, R.; Gelas-Mialhe, Y.; Gramain, J.-C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4617. 5 Kim, J. H.; Lee, Y. S.; Park, H.; Kim, C. S. Tetrahedron 1998, 54, 7395.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
103
N O
OOCH3H3CO
O
HOOH
BF3 OEt2CH2Cl2
N O
OOCH3H3CO
O
OH
N
OCH3H3CO
O
O O
HO
N
OCH3H3CO
O
OO
X
YY
X = Y = H; LennoxaminaX = OH, Y-Y = O; Chilenina
4.4 Eskema
Erreakzio mota hauetan lortzen den estereoselektibitatea1,7 bi gauzen ondorio
izan daiteke: (a) diastereoselekzio bakuna, era daitezkeen bi diastereoisomeroetatik bat
eratzen denean (sin edo anti); (b) substratoak ezarritako kontrol esterikoa, non
nukleozalea eta nitrogeno atomoa elkartzen dituen katean zehar dauden gune
estereogenikoek, edo ioia ziklikoa den kasuetan eraztunean dauden gune
estereogenikoek kontrola ezartzen duten.
Gainera, frogatu da, ziklikoak diren N-aziliminio tartekariekin gertatzen den π
nukleozaleen ziklazio bidezko karbono-karbono loturak, estereoselektibitate altuagoz
6 a) Kosaki, Y.; Kusano, S.; Sakata, H.; Nagasaka, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2169. b) Koseki, Y.; Sato, H.; Watanabe, Y.; Nagasaka, T. Org. Lett. 2002, 4, 885. 7 Koning, H.; Speckamp, W. N. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl], Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Muzler, J.; Schaumann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1952. orr.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
104
eratzen direla. Aziklikoen kasuan beraz, estereoselektibitate baxuagoa lortzen da,
trantsizio-egoera nagusian dauden eragozpen estereokimikoak direla eta. Beraz, N-
aziliminio ioien bidezko erreakzioak zeharo diastereoselektiboak izan daitezke eta
enantiomerikoki aberastutako heteroziklo nitrogenodunen sintesian aplikatu dira. Kasu
honetan, substratuan dauden gune estereogenikoak edo laguntzaile kiralen erabilera,
erreakzioaren enantioselektibitatearen erantzuleak dira.
Lochead-ek8 burututako endo-1-azetilpirrolo[2,1-a]isoindol eratorrien sintesia
erakusten duen adibide honetan, diastereoselekzio sinplez gertatzen den N-aziliminio
ioien bidezko ziklazioen selektibitatea adierazten da. Azidoen bidez katalizaturiko
ftalimidaren deribatuak diren hidroxilaktamen erreakzioa burutzeko, kloroalkenoak
erabili dituzte π nukleozaletzat (4.5 Eskema).
N
O
ClOHR
H2SO4, 0oC N
O
RAc
R = H R = CH3
4.5 Eskema
Era berean, alilestannanoak erabili dira barne-nukleozale bezala, molekula
barneko α-amidoalkilazio erreakzioak egiteko. Honela, binil taldea ordezkatzailetzat
duten pirrolizidina eratorriak eratu dira.9 Kasu honetan, hidroxilaktama, metanosulfonil
kloruroz eta trietilaminaz tratatuz, N-aziliminio ioia eratzen da. Honen ziklazioa bizkor
8 Lochead, A. W.; Proctor, G. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1984, 2477. 9 Keck, G. E.; Cressman, E. N. K.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 4345.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
105
gertatzen da, estereoselektibitate oso altua erakusten duen trans konposatua eratzeko
(4.6 Eskema).
N
OH
O
SnBu3
CH3SO2Cl/Et3N
CH2Cl2, i.t.N
O
H
4.6 Eskema
Nitrogeno atomoa eta π nukleozalea elkartzen dituen katean dauden gune
estereogenikoak, molekula barneko N-aziliminio ioien ziklazioen
diastereoselektibitatean duten eragina aztertu da, barne-nukleozale ezberdinentzako10,11,
bereziki, Maryanoff-ek,12 aromatikoentzako aztertu du. Honela, etoxipirrolidin-2-
onetatik abiatuz, hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolinak lortu dira, katean dagoen
ordezkatzailearen arabera diastereoselektibitatea aldatzen delarik.12d Emaitza hauek
trantsizio-egoeran sor daitezkeen syn-1,3-diaxial eta A(1,3) elkarekintzen arteko
balantzean oinarrituz azal daitezke (4.7 Eskema).
10 a) Speckamp, W. N. Rec. Trav. Chim. Payss-Bas 1981, 345. b) Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. J. Org. Chem. 1983, 48, 3835. 11 Ent, H.; Koning, H.; Speckamp, W. N. Heterocycles 1988, 27, 237. 12 a) Maryanoff, B. E.; McComsey, D. F.; Duhl-Emswiler, B. A. J. Org. Chem. 1983, 48, 5062. b) Maryanoff, B. E.; McComsey, D. F.; Almond, Jr., H. R.; Mutter, M. S.; Bemis, G. W.; Whittle, R. R.; Olofson, R. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 1341.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
106
NO
O
R
H5C2PPA, 100oC
N
H
RO
N
H
RO
cis trans
R = CH3 72 28R = C(CH3)3 15 85R = C6H5 93 7
4.7 Eskema
Halaber, diastereoselektibitate altuak lortu dira C-3 edo C-4 posizioetan
ordezkatuta dauden tetrahidroisokinolinak eratzeko egin den N-fenetil-N-(1-
alkoxialkil)laktamen ziklazio erreakzioan. Ondoren, tetrahidroisokinolina hauek,
eritrina12a bezalako egiturak era ditzakete (4.8 Eskema).
PPA, H2ON
R2R1
H
NOOH NO
Ph Ph
a R1 = Ph; R2 = H
a:b = 95:5
b R1 = H; R2 = Ph
4.8 Eskema
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
107
Vernon-ek13 antzeko emaitzak lortu ditu, piridin-2,3-dikarboximiden eratorriak
diren hidroxi laktama aitzindarien N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen
estereoselektibitatea aztertzerakoan. Erreakzio hauen bidez, pirido[2’,3’:3,4]pirrolo[2,1-
a]isoindolo, isokinolinak eta bentzo[c]azepinak lor daitezke (4.9 Eskema).
PPA, 100oC
n = 1 75n = 2 60
n = 0 X = N, Y = OMen = 0 X = CH, Y = OMen = 0 X = CH, Y = H
808080
X = N, Y = HX = N, Y = H
N
X
OYPh
HOn
Me
N
X
Me
OPh
n
Y N
X
Me
OPh
n
Y
cis trans
2540
202020
4.9 Eskema
Allin-ek,14 diastereoselektibitate altuak erakusten dituzten isoindoloisokinolinak
eratu ditu. Hau, (S)-fenilalaninolen eratorriak diren biziklo laktametatik eratzen diren N-
aziliminio ioien molekula barneko ziklazioaren bidez burutu du. SnCl4, TiCl4, BF3•OEt2
edo H2SO4 bezalako Lewis azidoak erabiliz lortzen den diastereoisomeroen erlazioa,
TMSOTf-a (≥49:1) erabiltzen denean baino txikiagoa da (4.10 Eskema).
Egile hauek, duela gutxi eta ikerkuntz-lan honen ostean, prozedura hau optikoki
puruak diren pirroloisokinolonen sintesira zabaldu dute.15
13 Bahajaj, A. A.; Vernon, J. M.; Wilson, G. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1446. 14 Allin, S. M.; Northfield, C. J.; Page, M. I.; Slawin, M. Z. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4905. 15 a) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, A. D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2219. b) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 3029.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
108
N
O
O
H
H
Ph CH2Cl2, -10oCN
O
H
OHTMSOTf
rd 98:2
4.10 Eskema
Aurreko adibideetan adierazi den moduan, N-aziliminio ioien bidez gertatzen
diren molekula barneko endo ziklazioak, guztiz aplikagarriak dira konposatu
heteroziklikoen sintesian.
NHCO2Me
o
ClCl
1. DIBAL2. TiCl4
ClCl
HN OMe
O
NHCO2Me
ClCl
ClCl
HNMe
HCl
ClCl
HN OMe
O
2 : 1(±)-sertralina
4.11 Eskema
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
109
Orain dela gutxi, ziklazio hauen bidez baina era exozikliko batean, 1-
aminotetralinak sintetizatzeko metodo berria egokitu da. Era honetan, ez ziklikoak diren
N-azil karbamatoak, DIBAL-ez erreduzitzen direnean, dagozkien N-azilhemiaminalak
lortzen dira. Hauek, Lewis azidoen bidezko molekula barneko adizio erreakzioak paira
ditzakete. Aziliminio ioia eta nukleozalea elkartzen dituen katean kokaturiko
ordezkatzaileek, ziklazioa erdi-mailako diastereoselektibitateekin burutzea ahalbidetzen
dute.16 Metodologia hau, depresioaren kontrako tratamenduetan erabiltzen den (±)-
sertralina konposatuaren sintesian aplikatu da (4.11 eskema).
Imina karbonoaren ondoan ordezkatzaileak dituen N-aziliminio ioi ziklikoen
gaineko π nukleozale aromatikoen adizio estereokontrolatuei buruzko hamaika adibide
aurki daitezke.17 Molekula barneko amidoalkilazio mota hauek, sistema heterozikliko
ezberdinen sintesian erabili dira.18 Kasu hauetan, eratzen den lotura, oztopo gutxien
dagoen aldetik gertatzen da, hots, ordezkatzailea dagoen kontrako aldetik. Honela,
Hiemstra eta Speckamp bentzo[g]indol-2-onak sintetizatu dituzte, N-aziliminio
aitzindari gisa, 4 posizioan ordezkatutako 5-alkoxipirrolidin-2-onak erabiliz (4.12
Eskema).17a
16 DeNinno, M. P.; Eller, C.; Etienne, J. B. J. Org. Chem. 2001, 66, 6988. 17 a) Luker, T.; Koot, W-J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1998, 63, 220. b) Padwa, A.; Heidelbaugh, T. M.; Kuete, J. T.; McClure, M. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 6778. c) Lee, J. Y.; Kim, D. W.; Park, H. Tetrahedron 1999, 55, 4631. d) Lee, Y. S.; Cho, D. J.; Kim, S. N.; Choi, J. H. ; Park, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 9727. e) Ducrot, P.; Thal, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 9037. 18 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Oxazolo[4,3-a]isokinolin-3-onak: erref. 10b. b) Oxazolo[3,4-a]tieno[3,2-c]piridin-3-onak: Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. Heterocycles 1984, 22, 1411. c) 4-Tiabentzo[g]indol-2-onak: Koot, W.-J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1941. d) Pirrolo[2,1-a]isokinolonak: erref. 17b. e) Indolo[2,3-a]kinolizidinak: erref. 17e. f) Azepino[5,4,3-cd]indolak: Lee, Y. S.; Min, B. J.; Park, Y. K.; Lee, S. J.; Park, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5569.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
110
NH
OiPrO
TiCl4CH2Cl2 N
HO
H
H
CO2MeCO2Me
CO2MeMeO2C
ed ≥ 95:5
4.12 Eskema
Mono- eta di-oxigenatutako α-hidroxilaktama eratorrien ziklazioak, produktu
natural askoren sintesia burutzeko erabili dira. Bost kideetako laktametan, karbono
imidikoaren ondoan dagoen ordezkatzaile oxigenatuak, barne-nukleozalearen erasoa,
oztopo gutxien dagoen aldetik zuzentzen du, hau da, ordezkatzailea dagoen kontrako
aldetik9,19,20 (4.13 Eskema).
NO
SnBu3
AcOOH
CH3SO2Cl / Et3N
CH2Cl2, i.t. NO
HAcO
9. Erref.
NO
OHH3CO
H3COBr
TMS CF3COOH, birfluxuaN
O
H3CO HBr
H3CO 19. Erref.
NTMS
O
OAcO
O BF3 O(C2H5)2
CH2Cl2, i.t. NO
O
O
H
20. Erref.
4.13 Eskema
19 Flann, C. J.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6115. 20 Heitz, M.-P.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
111
Aurreko erreakzioan diastereoselektibitate altuak lortzen dira. Ordezkatu gabeko
buteno-eratorriaren kasuan ordea, diastereoselektibitate eskasa lortzen da (R = H). Hala
eta guztiz ere, alkenoan etilo talde bat kokatzerakoan (R = C2H5), isomero bakar bat
lortzen da. Hau, ziur aski, beste diastereoisomerora eroango zuen trantsizio-egoeran, C-
4 posizioan dagoen metoxilo ordezkatzaileagatik legokeen elkarrekintza esterikoagatik
gertatzen da.21 Metoxi taldeak bentziloxi taldeengatik22 edo bere azufre
analogoengatik18c ordezkatzerakoan, antzeko emaitzak lortzen dira (4.14 Eskema).
NR
O
OHH3CO
H3COHCOOH
18 h, t. a. NO
H3CO
H3CO
H
NO
H3CO
H3CO
HR
OCHOR
OCHO
R = H 2 : 1R = C2H5 100 : 0
4.14 Eskema
Padwa-k23 antzeko diastereoselektibitateak lortu zituen Eritrina motako
alkaloideak sintetizatu zituenean. Kasu honetan, eraztun aromatikoa aktibatuta badago
eta N-aziliminio ioiak, ordezkatzailetzat talde karbometoxi bat badauka, ioi horrek,
espiroziklazio estereoselektiboa pairatzen du. Era honetan, cis-3,4-bentzoeritrinanoen
edo homoeritrinanoen eratorriak, etekin altuaz erdiesten dira (4.15 Eskema).
21 Wijnberg, B. P.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1987. 22 Ohwada, J.; Inouye, Y.; Kimura, M.; Kakisawa, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 287. 23 Padwa, A.; Henning, R.; Kappe, C. O.; Reger, T. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 1144.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
112
H3CO
H3CO
N
O CO2Me
SEtO
MeO TFAA, Et3N
BF3 OEt2
H3CO
H3CO NO
O
CO2MeEtS
NH3CO
H3CO
EtSO
CO2Me
O
4.15 Eskema
Zentzu honetan, gure ikerkuntz-taldean, karboniloarekiko α posizioan
ordezkatzaile karbonatuak dituzten N-fenetiltiazolidindionetatik eratorritako N-
aziliminio ioien bidezko ziklazioen estereoselektibitatea aztertu dugu. Kasu honetan ere,
eraztun aromatikoak N-aziliminioaren oztopo gutxieneko aurpegitik erasotzen du.
0oC i.t.BF3 Et2O, CH2Cl2
R3Li, -78oC
NaBH4 CH2Cl2/MeOH-40oC -20oC
S
N
H3CO
H3CO O
R3
R1R2
S
N
H3CO
H3CO O
HR1
R2
TFA, CH2Cl2 birfluxua
R1 = Bn, R2 = CH3, R3 = Bu > 95:5R1 = Bn, R2 = CH3, R3 = CH3 60:40
R1 = Bn, R2 = CH3 ≥ 95:5 R1 = CH3, R2 = H ≥ 95:5 R1 = Bn, R2 = H ≥ 95:5
S
N
H3CO
H3CO OO
R1R2
S
N
H3CO
H3CO O
R1R2
OH
R3
S
N
H3CO
H3CO O
R1R2
OH
H
ed
ed
4.16 Eskema
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
113
Horrela, 1,10b-cis estereokimika erlatiboa duten 10b ordezkaturiko
tiazoloisokinolinak lor daitezke.24 10b posizioan butil ordezkatzailea duen
tiazoloisokinolinaren kasuan, ziklazioa guztiz estereoselektiboa izan zen, baina metil
ordezkatzailearen kasuan, estereoselektibitate baxuagoa lortu zen (4.16 Eskema).
Ziklazio hauek enantiomerikoki aberastutako produktuen sintesian ere aplikatu
dira.25,17c,d Adibidez, trans-1-aminoindolo[2,3-a]kinolizidinak eta trans-1-
aminobentzo[a]kinolizidinak sintetizatu dira, azido L-piroglutamiko bezalako
aminoazido naturaleetatik abiatuta lortzen diren substratu kiralak erabiliz.17d 3,4-
dimetoxifenil eraztunaren eraso diastereoselektiboa, libreago dagoen aurpegitik
gertatzen da; hots, NHCbz taldea dagoen aurkako aldetik, ziklazioak diatereoisomero
bakarra eratzen duelarik (4.17 Eskema).
H3CO
H3CO
DIBALHTHF, -78oC 0oC
H3CO
H3CO
BF3.Et2OCH2Cl2, -78oC
H3CO
H3CON O
CbzHNH
H3CO
H3CON O
H2NH
NH
H3CO
O
O
NHCbz
N O
CbzHNHO
es ≥ %95
4.17 Eskema
24 a) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
114
Lee-k,17c azido L-malikotik eratorritako enamideetatik datozen N-aziliminio
ioien bidezko ziklazio estereoselektiboan oinarrituz, furoindolizinen sintesia burutu du.
Furanoindolizina hauek, tartekari moduan joka dezakete funtzionalizatutako indolizinen
sintesian (4.18 Eskema).
N
O
O
O
HCO2H
50oC N
O
O
O
OCHO
es ≥ %99
4.18 Eskema
Duela gutxi, hiru ziklodun lupina alkaloideetan agertzen den dekahidro-
1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazozina hezurdura sintetizatzeko metodologia egokitu
da.25c Muturreko alkinoekin edo binilsilanoekin gertatzen den N-aziliminio ioien
bidezko molekula barneko ziklazioak, 3,7-diazabiziklo[3.3.1]nonanoak eratzen ditu.
Honek, piperidino-kinolizidina eraztun-sistemaren sintesi guztiz estereoselektiboa
ahalbidetzen du (4.19 Eskema). Metodologia hau, neuronen endekapenezko
tratamenduetan erabil daitezkeen birgilidona moduko alkaloide kinolizidinikoen
sintesian aplika daiteke.25c
25 a)Yamada, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1054. b) Ostendorf, M.; Van der Neut, S. Rutjes, F. P. J. T.; Hiemstra, H. Eur. J. Org. Chem. 2000, 1, 105. c) Consonni, A.; Danieli, B.; Lesma, G.; Passarella, D.; Piacenti, P.; Silvani, A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1377.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
115
NCBz
HOH2C CH2OAcHH
4 etapa
4 etapa
N
N
Cbz
H H
OH
N
N
Cbz
H H
OH
O
N
N
Cbz
H H
O
TMS
OH
N
N
Cbz
H H
O OH
TFA, 0oC
HCO2H, 85oC
es ≥ %95
es ≥ %95
4.19 Eskema
Bestalde, laguntzaile kiralak erabiliz, posible da N-aziliminio ioien bidezko
ziklazioetan oinarritutako sintesi asimetrikoak burutzea.26 Era honetan, gure ikerkuntz-
taldean, C-10b posizioan ordezkaturiko 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isokinolinen sintesi
enantioselektiboa burutu dugu, enantiomerikoki purua den N-fenetilnorborn-5-en-endo-
2,3-dikarboximidatik abiatuz.27 Imida honetan, Arai-k28 antzeko erreakzioetan
erabilitako 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldeak, laguntzaile kiraltzat jokatzen du.
Erreaktibo organometalikoen imidaren gaineko adizioak, dagozkien hidroxilaktamak
eratzen ditu. Hauek, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa diastereoselektibitate altuaz
jasaten dute. Ondorengo laguntzaile kiralaren ezabapenak eta retro-Diels-Alder
26 a) Miller, S. A.; Chamberlin, A. R. J. Org. Chem. 1989, 54, 2502. b) Chiesa, M. V.; Mazoni, L.; Scolastico, C. Synlett, 1996, 441. c) Wanner, K. T.; Beer, H.; Hoefner, G.; Ludwig, M. Eur. J. Org. Chem. 1998, 9, 2019. d) Christoffers, J. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 845. 27 González-Temprano, I.; Sotomayor, N; Lete, E. Synlett 2002, 593. 28 a) Arai, Y.; Matsui, M.; Koizumi, T.; Shiro, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 1983. b) Arai, Y.; Matsui, M.; Fujii, A.; Kontani, T.; Ohno, T.; Koizumi, T.; Shiro, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994, 25. c) Aversa, M. C.; Barattucci, A.; Bonaccorsi, P.; Gianneto, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 4376.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
116
erreakzioak, isokinolina eratorriak eratzen ditu, etekinak eta enantiomeria-soberakinak
onak izanik (>%99)27 (4.20 Eskema).
H3CO
H3CO
N OO
SH O
R1
R2Li, -78oC
H3CO
H3CO
N O
SH O
R1R2HO
R2 = Me, Bu
TFA, CH2Cl2
i.t.
N O
H3CO
H3CO
H SO
R1R2N O
H3CO
H3CO
H SO
R3R2
R1 =OH
R3 = OCOCF3
SmI2, HMPA
t-BuOH, THF
N O
H3CO
H3CO
H HR2
560oC
1 mmHg N O
H3CO
H3COR2
THF
es ≥ %99
4.20 Eskema
4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa.
Metalazio aromatikoa−ziklazioa segida, karbozikloak eta heterozikloak
erregioespezifikoki lortzeko metodo egokiak dira.2,29 Litiazio aromatikoa litio-halogeno
29 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306. c) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. d) Snieckus, V. Bull. Soc.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
117
trukearen bidez edo litio-hidrogeno trukearen bidez gerta daiteke. Azkenengo
prozeduran, eraztun aromatikoan dauden ordezkatzaileek, metalazioaren posizioa
zehazten dute (zuzendutako litiazioa edo orto-litiazioa). Era honetan, litiazio
aromatikoak, ordezkapen elektroizalearen bidez lortzeko zailak diren sistema
poliordezkaturiko eraztunen sintesi erregioselektiboa ahalbidetzen du. Bestalde, litio-
halogeno trukearen bidez gertatzen den erreakzioa, metodo egokiena da aktibatuta ez
dagoen posizio batean litio atomo bat kokatzeko. Litio-halogeno trukea, litio-hidrogeno
trukea baino bizkorragoa den arren, azkeneko hau, erregioselektiboki egin daiteke,
basetzat litiodun N,N-dialkilamiduroak erabiliz. Behin eratuta, aril litioak, ziklazio
erreakzioen bidez, kanpo eta barne elektroizaleekin erreakziona dezake. Litio-halogeno
trukearen bidez eratutako aril litioa parte hartzen duen molekula barneko ziklazioei,
Parham zikazioak deritze (4.21 Eskema).
RR1
RR1
RR1 R1
RR1
Li
E
X
R = DMG (metalazioaren talde zuzentzailea).
Li-H
Li-X
E
R = E
E = Elektroizalea
4.21 Eskema
Beste alde batetik, litiazio aromatikoak, molekulan funtzio-talde berria sartzea
ahalbidetzen duenez, produktu naturalen sintesian, arras garrantzitsua den prozedura da.
Azkeneko urteotan, litiodun konposatu aromatikoen aplikapen arloa zabaldu egin da,
Chim. France 1988, 67. e) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. f) Snieckus, V. Pure, Appl. Chem. 1994, 66, 2155. g) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
118
eratorri hauek, transmetalazio prozesuen bidez,30 beste organometaliko eratorrien
lorpenean eta beraz, trantsizio metalen bidez katalizaturiko gurutzatutako akoplamendu
erreakzioetan,31 parte har dezaketeelako.
N-aziliminio ioien bidezko molekula barneko erreakzioak, heteroziklo
nitrogenodunen sintesian asko erabili diren arren (ikusi 4.1.1. atala), aril-litioen
molekula barneko ziklazio estereoselektibozko prozedura gutxi agertu dira
bibliografian.
Litio-hidrogeno trukearen bidez gertatzen diren litiazio aromatiko erreakzioen
barnean, bentzofuranoen fusio diastereoselektiboa lortu da, epoxi zikloalkilazioaren
bidez emandako orto-metalazioa eginez (4.22 Eskema).32
Et2N O
O
Os-BuLi
H2O O
Et2N OOH
H
H
4.22 Eskema
30 Zenbait berrikuspen egiteko, ikusi: a) erref. 2b. b) Schlosser, M. Organometallics in Synthesis; Wiley, Chichester, 1994. Geroko zenbait adibideak kontsultatzearren, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadtmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.; Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 31 Metalazio-gurutzatutako akoplamendu loturei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) erref. 29f. b) Driederich, F.; Stang, P. J. Metal-Catalyzed Cross- Coupling Reactions; Wiley, Chichester, 1997. c) Chauder, B.; Green, L.; Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1999, 8, 1521. d) Li, J. J. ; Gribble, G. W. Palladium Heterocyclic Chemistry. A Guide for the Synthetic Chemist, Pergamon: Amsterdam, 2000. Adibide adierazgarriagoak kontsultatzeko, ikusi: e) Quesnelle, C. A.; Familoni, O. B.; Snieckus, V. Synlett 1994, 349. f) Guillier, F.; Nivoliers, F.; Godard, A.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6489. g) James, C. A.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8149. h) Mohri, S.; Stefinovic, M.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1997, 62, 7072. i) Claridge, T. D. W.; Long, J. M.; Brown, J. M. Tetrahedron 1997, 53, 4035. j) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, V. Synlett 1998, 419. k) Bower, J. F.; Guillaneux, D.; Nguyen, T.; Wong, P. L.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1998, 63, 1514. l)
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
119
Metalazio ziklazio erreakzioa dela medio, funtzionalizatutako
bentzo[e]isoindolinonen eratorriak ere sintetizatu dira, N-bentzilnaftamideetatik
abiatuta.33 Honela, N-bentzil-N-t-butil-1-naftamida, t-BuLi-z eta DMPU-z tratatuz,
elektroizale desberdinak estereoselektiboki atrapa dezaketen enolato triziklikoa eratzen
da (4.23 Eskema).
NO Ph
t-Bu
1. t-BuLi, -78oC
2. DMPU, -78oC
NLiO
PhH
t-BuNO
PhH
t-Bu
EE
E+ = MeI, EtI, TMSCl
4.23 Eskema
Bestalde, Durst-ek34 2-bromo-α-metilestirenoaren oxidoa, trans-2-
metilbentzoziklobutenol bihurtu du, erdi mailako etekinaz (%40) eta
diastereoselektibitate altuaz (ed > 80:20). Hala eta guztiz ere, prozedura hau ezin da
Parham ziklaziotzat hartu, hasieran litio-halogeno trukea, gero, MgBr2-z emandako
epoxidoaren transposizioa metaldun fenilazetaldehidoa eratzeko, eta azkenik,
arilmagnesio eratorriaren molekula barneko ziklazioa suposatzen baitu (4.24 Eskema).
Br
OH3C
1. n-BuLi, THF, -78oC
2. MgBr2 MgBr
CHO
CH3OH OH
CH3CH3ed 80 20
Chauder, B. A.; Kalinin, A. V.; Taylor, N. J.; Snieckus, V. Angew. Chem. Int., Ed. Engl. 1999, 38, 1435. m) Kalinin, A. V.; Bower, J. F.; Riebel, P.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1999, 64, 2986. 32 Shankaran, K.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1984, 49, 5022. 33 a) Ahmed, A.; Clayden, J.; Rowley, M. Chem. Commun. 1998, 297. b) Ahmed, A.; Clayden, J.; Rowley, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6103.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
120
4.24 Eskema
Orain arte, Parham ziklazio diastereoselektiboari buruzko adibide gutxi
argitaratu dira. Kasu guztietan tartekari organolitikoaren erasoa, gutxien oztopatuta
dagoen elektroizalearen aurpegitik gertatzen da. Era honetan, Kihara-k35 frogatu du, N-
(2-iodobentzil)fenazilaminetan gertatzen den litio-halogeno trukearen bidezko aril litio
eratorrien molekula barneko ziklazioak, tetrahidroisoquinolin-4-ol trans-3,4-
diordezkatuak eratzen dituela (4.25 Eskema).
I
NPh
R
OCH3 1. n-BuLi, -78oC
2. H2O N
ROHPh
CH3
R = Me, Et, i-Pr, Phed > 95:5
4.25 Eskema
Zentzu honetan, gure ikerkuntz-taldean,24 C-5 gunean ordezkatzaile ezberdinak
dituzten N-fenetiltiazolidin-2,4-diona iodatuei, Parham ziklazioa aplikatu zaie. Honek,
(1RS, 10bSR) 1,10-cis tiazoloisokinolinak etekin altuaz lortzea ahalbidetu du (4.26
Eskema). Heterofusionatutako isokinolina hauek ez egonkorrak direnez, 10b-hidroxilo
taldearen erredukzioa burutu genuen NaBH4-TFA erreaktiboz36 tratatuz. Era honetan,
dagozkien 1,10b-trans tiazoloisokinolonak lortu genituen, etekin kuantitatiboa eta C-
34 Akgün, E.; Glinski, M. B.M Dhawan, K. L.; Durst, T. J. Org. Chem. 1981, 46, 2730. 35 Kihara, M.; Ikeuchi, M.; Jinno, K.; Kashimoto, M.; Kobayashi, Y.; Nago, Y. Tetrahedron 1993, 49, 1017. 36 Erreaktibo honekin egindako alkaloideen eta beste funtzio-taldeen erredukzioak berrikusteko, ikusi: Gribble, G. W. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 395. Alkoholak erreduzitzeko erabilitako beste erreaktiboak kontsultatzeko, ikusi: a) Bu3SnH/AIBN: Lee, Y. S.; Kang, D. W.; Lee, J. L.; Park, H. J. Org. Chem. 1995, 50, 7149. b) BH3/TFA: Sorgi, K. L.; Maryanoff, C. A.; McComsey, D. F.; Graden, D. W.; Maryanoff, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3567. c) Et3SiH/TFA/NH4F: Olah, G. A.; Wang, Q.; Prakash, G. K. S. Synlett, 1992, 647.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
121
10b gunean, konfigurazio aldaranzketa behatu genuelarik. Parham ziklazioa−hidroxilo
erredukzioa segidaren bidez burututako 1,10b-trans isokinolina heterofusionatuen
sintesi estereoselektiboa, erredukzioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa
tandemarekin konparatuz, diastereokonplementarioa da (ikusi 4.16 Eskema).
S
N
OCH3
H3CO
I
OO
t-BuLi
-78oC N
S
H3CO
H3CO O
R2R1HO
N
S
H3CO
H3CO O
R2R1H
NaBH4/TFA
0oC i.t.
R1 = Bn; R2 = CH3 > 95:5R1 = CH3; R2 = H > 95:5R1 = Bn; R2 = H > 95:5
ed
R1R2
> 95:5 88:12
> 95:5
ed
4.26 Eskema
Harrowven-ek,37 5-exo-trig molekula barneko karbolitiaziozko prozeduran
oinarritzen den ordezkatutako indanoen sintesia deskribatu du. Segida honetan, aril
bromuroaren eta 2-litio-2-binil-1,3-ditianoaren arteko erreakzioa gertatzen da,
bromatutako zetenoditioazetala lortzeko. Honek, bromo-litio trukearen bidez eratutako
aril-litioa sortu ondoren, indanoaren eratorria den organolitikoa eratzen du. Tartekari
honen ondorengo alkil bromuroz (metalazioaren ondorioz sortua) egindako alkilazioa,
dagozkien indanoak sortzen ditu etekin altuaz eta diastereoisomero bakar modura (4.27
Eskema).
37 Harrowven, D. C. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2879.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
122
OH
BrSS
RLiOLi
LiS
S
OLi
RS
S
R = BuR = Meed > 95:5
4.27 Eskema
Pedrosak38 frogatu du, 2-(o-bromofenil) ordezkaturiko perhidro-1,3-
bentzoxazina kiraletan gertatzen den bromo-litio trukearen ondoren sortutako aril
litioek, 6-exo molekula barneko karbolitiazio erreakzioan parte hartzen dutela.
Erreakzio hau, heterozikloaren nitrogenozko ordezkatzailearekin lotuta dauden aktibatu
gabeko lotura bikoitzekin gertatzen da. Erreakzio-denbora luzatzen denean edo TMEDA
erabiltzen ez denean, litiodun tartekari ziklatuak, N,O-azetal sistemarekin molekula
barneko erreakzioa jasaten dute, 2-azabentzonorbornano eratorriak eratzen direlarik.
Erreakzio hau, zeharo estereoselektiboa da eta enantiomerikoki puruak diren, 4 gunean
ordezkatutako tetrahidroisokinolinak edo 7 gunean ordezkatutako 2-
azabentzonorbornanoak lortzea ahalbidetzen du (4.28 Eskema).
38 Pedrosa, R.; Andrés, C.; Iglesias, J. M.; Pérez-Encabo, A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1817.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
123
ON
Br
R2 R1
R3 1. t-BuLi, Et2O, -90oC
2.TMEDA, -90oC i.t.O
N
R3R2
R1
R1 = R2 = R3 = HR1 = CH2OBn; R2 = R3 = H
1.LiAlH4
2.PCCO
N
H
KOH
HN
1. t-BuLi, Et2O, -90oC2. -90oC i.t.
R1 = Ph; R2 = Ph; R3 = H
OH
N
R3
R1
R2 1. PCC2. KOH3. TsCl
N
R3
R1
R2Ts es > %99
es > %99
4.28 Eskema
Bestalde, bibliografian, erreakzio diastereoselektiboak ez izan arren,
enantiomerikoki puruak diren konposatuen sintesira aplika daitezkeen Parham
ziklazioari buruzko beste adibideak biltzen dira. Honela, Parham zikloalkilazioa,
enantiomerikoki puruak diren kromano naturalen eta sintetikoen sintesian erabili da.39
Tephrosia Watsoniana-tik isolatu den Teprowastina E kromano naturala eta
rinobirusaren erreplikazioaren inhibitzailea den (R)-4,6-dikloroflavanoa, sintetizatu dira
(4.29 Eskema).
39 Hodgetts, K. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8655.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
124
OCH3
H3CO
Br
O
Cl
Ph
n-BuLi, THF
-50oC i.t.
OCH3
H3CO O Ph
Teprowastina E
Br
O
Cln-BuLi, THF
-50oC i.t.Cl
Cl
O
Cl
Cl
(R)-4,6-dikloroflabanoa
es > %99
es > %99
4.29 Eskema
Prozedura hau beste bentzofuranoen sintesian aplikatu da, enantiomerikoki
puruak diren dagozkien aril bromuroetatik abiatuz. Hauek, erraz lor daitezke
komertzialak diren halopropanolekin emandako 2-bromofenolen Mitsunobu
erreakzioaren bidez edo zetona prokiralen erredukzio asimetrikoa dela medio (4.30
Eskema).40,39
R2
Br
O
X
R
n-BuLi, THF
-50oC i.t. O R
R1
R3 R3
R1
R2
R1 = H; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = ClR1 = H; R2 = H; R3 = H; R = Me; X = BrR1 = Me; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = ClR1 =Cl; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = Cl
es > %99
4. 30 Eskema
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
125
Trost-ek,41 (+)-pankratistatinaren sintesi total asimetrikoa deskribatu du,
zeinetan etapa klabea, Parham zikloazilazioaren bidez gertatzen den laktama
eraztunaren formazioa den. Hasierako azida, isotiozianato bihurtzen da eta ondoren,
organolitikoaz tratatuz metal-halogeno trukea gertatzen da. Sortutako aril-litioak, nahi
den laktama eratzeko esponteneoki gertatzen den molekula barneko adizioa pairatzen
du, isozianato bihurtuz (4.31 Eskema).
O
O
O
O
OCH3
BrN3
OTESTESO
(CH3)3P
COCl2, NEt3
O
O
O
O
OCH3
BrN
OTESTESO
CO
t-BuLi-78 oC
O
O
O
O
CH3O
NH
OTESTESO
O
O
O
OH
OH
HO
NH
OHHO
O(+)-pankratistatina es > %99
4.31 Eskema
Era berean, Quallich-ek,42 enantiomerikoki puruak diren azatetralonak
sintetizatu ditu, 3-bromopiridinen Parham zikloazilazioaren bidez. 3-bromopiridina
40 a) Bradsher, C. K.; Reames, D. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 1384. b) Plotkin, M.; Chen, S.; Spoors, P. G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2269. 41 Trost, B. M.; Pulley, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10143. 42 Quallich, G. J.; Fox, D. E.; Friedman, R. C.; Murtiashaw, C. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 761.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
126
hauek, C-2 gunean, N,N-dialkilaminokarbonilpropil ordezkatzaileak dituzte, non albo-
katean gune estereogeniko bat dagoen (4.32 Eskema).
N
Cl Br
NMe2
R O 1. t-BuLi, -70oC
2. HCl N
ClO
R
R = HR = CH3es > %99
4.32 Eskema
Friedel-Crafts erreakzioaren baliokide anioniko honen beste aplikazio sintetiko
interesgarria, Comins-ek burututako 8-oxoberbina baten sintesi enantioselektiboa da.
Hau, (–)-xilopinina alkaloide protoberberinikoaren sintesian, gertueneko aitzindaria
da.43 Bromobentzilisokinolina batetik abiatuta, litio-halogeno trukearen bidez eratutako
aril-litioaren molekula barneko ziklazioan, karbamato talde bat erabiltzen da barne
elektroizale gisa. Erreakzio mota hau ez da erraz gertatzen. –78 oC-tan THF-tan dagoen
t-BuLi-a gehitu zenean eta ondoren, potasio t-amilatoa 0 oC-tan gehitu zenean, emaitza
onenak lortu ziren (4.33 Eskema).
N
H3CO
H3COH3CO
H3CO Br
CO2R*1. t-BuLi, -78oC
2. 0oC, K t-amilatoN
H3CO
H3COO
OCH3
OCH3
R* =
Ph
es > %99
4.33 Eskema
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
127
Hala ere, estekatzaile kiralak erabiliz, substratu akiraleetatik abiatuta, optikoki
aktiboak diren heterozikloen edo karbozikloen lorpena interesgarriagoa da. Orain dela
gutxi, Bailey-ek, karbolitiazio erreakzioak aplikatu ditu estekatzaile kiralak erabiliz
egiten den indolinen sintesi enantioselektiboan.44 Honela, Parham ziklazio
enantioselektiboari buruzko ikerlana zabaltzea posible izan da. Era honetan, N,N-dialil-
2-bromoanilina, –78 oC-tan, n-pentano-dietil eterretan dagoen t-BuLi-z tratatuz, aril-
litioa eratu zen.Honek, –40 oC-tan eta (−)-esparteinaren aurrean, ziklazioa pairatu zuen.
Azkenik, (R)-(–)-1-alil-3-metilindolina, etekin eta enantiomeria-soberakin altuez eratu
zelarik. N-alil-N-metil-2-bromoanilinaren ziklazioan, enantioselektibitate baxuagoa
lortu zen konposatu alilikoarekin konparatuta (%79 vs. %86), prosezuaren
enantioselektibitatean, alilo talde baliokideek duten eragina adierazten duelarik (4.34
Eskema). Ziklazio anioniko hauen bilakabide estereokimikoa trantsizio-egoera zurrun
baten ondorioa da, non, litio atomoa urrutien dagoen π loturari koordinatzen zaion.45
Koordinatuta dagoen organolitikoari, lotzeko beste bi gune geratzen zaizkiola kontuan
izanda, erreakzioa (−)-esparteina bezalako estekatzaile kiral baten aurrean egiten bada,
organolitiko olefiniko akiralaren zikloisomerizazioa gerta daiteke.
Br
NR
t-BuLi
-78oC
Li
NR
(−)-esparteina -40oC
MeOH NR
CH3H
R = aliloaR = CH3
es %86es %70
4.34 Eskema
43 Comins, D. L.; Thakker, P. M.; Baevsky, M. F. Tetrahedron 1997, 53, 16327. 44 Bailey, W. F.; Mealy, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6787. 45 Bailey, W. F.; Khanolkar, A. D.; Gavaskar, K.; Ovaska, T. V.; Rossi, K.; Thiel, Y.; Wiberg, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5720.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
128
Aldi berean, Groth-ek,46 t-BuLi –z, disolbatzaile bezala toluenoa erabiliz eta (−)-
esparteinaz baliatuz, N-bentzil-N-alil-2-bromoanilinen karbolitiazio enantioselektiboa
argitaratu du. Eratutako indolilmetilitio tartekariak, protonatzen dira edo dibromoetanoz
atrapatzen dira, dagozkien indolinak etekin eta enantiomeria-soberakin altuz lortzeko
(4.35 Eskema).
Br
NBn
NBn
H
R R
1. t-BuLi/(−)-esparteina toluenoa, -78oC
2. MeOH edo Br(CH2)2Br
R = H, 4-OBn, 5-OBn, 4-Me, 4-F E = H, Bres %82-90
E
4.35 Eskema
Aipatzekoa da, olefinaren estereokimikak ez duela inolako eragina
karbolitiazioaren enantioselektibitatean. 4.36 Eskeman adierazten den moduan, E eta Z
bromoanilinek, indolina berdina sortzen dute erdi mailako enantiomeria-soberakinaz.
Br
NBn
1. t-BuLi/(−)-esparteina toluenoa, -50oC
2. MeOH N
Ph
Bn
1. t-BuLi/(−)-esparteina toluenoa, -50oC
2. MeOH
Br
NBn
Ph
ZE es %60
4.36 Eskema
46 Sanz, G.; Groth, V. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6789.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
129
4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO NUKLEOZALEA−N-
AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA METALAZIOA−PARHAM
ZIKLAZIOA.
Lehenengo kapituluan adierazi den moduan, N-aziliminio ioien bidezko
ziklazioen eta Parham ziklazioaren estereoselektibitatearen azterketa egiteko, N-
fenetilsukzinimidak aukeratu ziren aitzindari gisa, non nitrogeno atomoaren α
posizioarekiko, gune estereogenikoa duten. Imiden sintesirako, gune estereogenikoaren
epimerizazioa gerta ez zedin, bide erretrosintetiko egokia diseinatu zen L-DOPA
aminoazidotik abiatuz eta talde-funtzionalen aldaketa estandarrak suposatzen duen
segidaz baliatuz (4.37 Eskema).
NH2
H3CO OTBDPSNH2
HO CO2H
X = H, I
NH3CO
OR
OON O
H3CO
H3CO
OH
R
R = H, OTBDPSR = H, alkiloa, OH
OCH3
X
HO H3CO
4.37 Eskema
S. Arrasate Doktorego-Tesia
130
4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-
il]sukzinimidaren eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi
enantioselektiboa.
Estrainekoz, L-DOPA-ko amino taldea babestu genuen, horretarako t-
butoxikarbonil (Boc) taldea aukeratu genuelarik. Talde hau, amino taldea babesteko
talde erabilgarriena da,47 tirosina edo fenilalanina bezalako aminoazidoen talde-babesle
moduan erabili delarik.48 Bestalde, talde hau erraz ken daiteke baldintza leunak erabiliz.
Honek, molekulan dauden beste talde-funtzionalen aurrean, selektiboki kentzea
ahalbidetzen du, geroko etapetan erabiliko diren baldintzetan egonkorra delarik.
L-DOPA trietilaminaz eta diterbutil dikarbonatoz %50 dioxano/ura den
disoluzio batekin tratatuz,49 37 N-azil L-DOPA lortu genuen. 37 imida purifikatu gabe,
fenol hidroxilo taldeen eta karboxiloaren metilazioa egin genuen.
Fenolak metilatzeko erabiltzen diren agenteen artean, aipatzekoak dira,
diazometanoa,50 MeI-a eta Me2SO4-a.51 Azkeneko biak erabiliz, emaitza bikainak lortu
dira alkil aril eterren sintesian.52 Aminoazidoaren karboxilo taldea esterifikatzea biekin
posible den arren, Me2SO4-a eraginkorragotzat hartzen da. Beraz, 37 amida, K2CO3-z
eta Me2SO4-z, 48 orduz,51 azetonatan birfluxuan mantendu genuenean, 38 (3,4-
dimetoxifenil)alaninaren ester metilikoa etekin global bikainez lortu genuen (%92)
(4.38 Eskema).
47 a) Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, New York, 1981. b) Kocienski, P. J. Protecting Groups; Eds. Enders, D.; Noyori, R.; Trost, B. M. Thieme G.; Verlag Suttgart New York, 1994. 48 Jung, M. E.; Lazarova, T. I. J. Org. Chem. 1997, 62, 1553. 49 Jung, M. E.; Lazarova, T. I. J. Org. Chem. 1999, 64, 2976. 50 Sinda, J. F. J. Org. Chem. 1975, 40, 3611. 51 Fieser, L. F.; Fieser, M. Reagentes for Organic Synthesis; vol. 1, Wiley, New York 1967. 52 McKillop, A.; Fiand, J. C.; Hug, R. P. Tetrahedron 1974, 30, 1379.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
131
NH2
HO
HO
COOH
36
a, b NHBoc
H3CO
H3CO
CO2CH3
38 %92, es %99
H3CO
H3CONHBoc
OH
39 R = H %87
eH3CO
H3CONH2
OTBDPS
41 %86
40 R = TBDPS %95, es %99d
c
Erreaktiboak eta baldintzak: a) %50 Dioxano/H2O, Et3N, 0 oC; (Boc)2O, 0 oC, 30 min; 0 oC→ i.t., 18 o. b) Azetona, K2CO3, Me2SO4, birfluxua, 48 o. c) LiAlH4, %50 Et2O/THF,
birfluxua, 30 min; i. t.→ -10 oC, NaOH. d) Imidazola, CH2Cl2, TBDPSCl, i. t., 18 o. e)
TFA, CH2Cl2, i. t., 1 o.
4.38 Eskema
Ondoren, 41 aminaren sintesia burutu genuen hiru etapaz osoturiko segida baten
bidez: ester metilikoaren erredukzioa, eratutako hidroxilo taldearen babespena eta
amino taldearen babeslearen ezabapena.
Ester baten karbonilo taldea erreduzitzeko gai diren hainbat erreaktibo existitzen
dira53, hala nola, litio eta aluminiozko hidruroa, litio eta borozko hidruroa,54 litio trietil
borohidruroa, BH3-SMe2-a eta HSi(OEt)3-a.55 Borohidruro sodikoa, esterrak56
53 Brown, H. C.; Krishnamurthy, S. Tetrahedron 1979, 35, 567. 54 a) Brown, H. C.; Narashiman, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 1604. b) Brown, H. C.; Choi, Y. M.; Narashiman, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 3153. 55 Boyer, J.; Corrin, R. J. P.; Perz, R.; Poirier, M.; Reye, C. Synthesis 1981, 558. 56 Brown, H. C.; Rapaport, H. J. Org. Chem. 1963, 28, 3261.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
132
erreduzitzeko gai da, baina soilik Lewis azidoen aurrean.57 Guk, LiAlH4-a aukeratu
genuen. Honela, 38 esterra %50 THF/eter58 disoluziotan LiAlH4-z tratatuz, 39 alaninola
etekin altuaz lortu genuen (%87).
Alkoholak babesteko ere, hainbat talde-babesle daude,47 geroko erreakzio-
baldintzak jasateko gai omen den TBDPS59 talde-babeslea, aukeratu genuelarik. Era
honetan, 39 alkohola, diklorometanotan eta inguruneko tenperaturatan 16 orduz
imidazolaz eta TBDPSCl-z tratatuz, 40 alkohol O-sililatua sortu zen etekin altuaz
(95%). TFA-z egindako amino taldearen talde-babeslearen ezabapenak, 41 amina eman
zuen %86-ko etekinaz, eter sililatuaren hidrolisia gertatu ez zelarik (4.38 Eskema).
Amidak eratzeko prozedura erabilgarriena, amoniakoz edo amina primarioekin
burututako diazido edo haluro azidoen erreakzioan datza. Azilazioa emateko agente
modura anhidrido zikliko bat erabiltzen denean, hasieran azido amikoa eratzen da,
zeinek, amidaren nitrogenoaren karbono karboxilikoaren gaineko molekula barneko
erasoa pairatzen duen. Ziklazioa termikoa edo katalitikoa izan daiteke, katalizatzaile
arruntenak, azetil kloruroa, fosforo pentoxidoa edo anhidrido azetikoa izanik.60
Gure kasuan, 43 konposatuaren sintesia bi pausutan egin genuen. Lehenengo, 41
amina eterretan dagoen anhidrido sukzinikoz birfluxuan berotu ondoren, dagokion 42
azido amikoa lortu genuen. Jarraian, purifikatu gabe, azido horren molekula barneko
ziklazioa NaAcO-z eta Ac2O-z egin genuen, 43 imida (%90) lortu genuelarik (4.39
Eskema).
57 a) Santaniello, E.; Ferraboshi, P.; Sozzani, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 3153. b) Brown, H. C.; Narashiman, S.; Choi, Y. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 4702. 58 Malcom, X.; Berry, B.; Donald, H. Synlett 1992, 41. 59 a) Hanessian, S.; Lavalle, P. Can. J. Chem. 1975, 53, 2975. b) Hanessian, S.; Lavalle, P. Can. J. Chem. 1977, 55, 562. 60 Barton, D.; Ollis, W. D. Comprehensive Organic Chemistry 2 lib., Sutherland, I. O. Eds, Pergamon Press, Oxford, 1979.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
133
H3CO
H3CONH2
OTBDPS
41
aH3CO
H3CONH
42 %79
43 %90, es %99
N
H3CO
H3CO
OTBDPS
OO
OTBDPS
OHO
O
c
44 %75, es %99
NH3CO
OH
OO
I
OCH3
b
Erreaktiboak eta baldintzak: a) anhidrido sukzinikoa, Et2O, birfluxua, 17 o. b)
Ac2O/NaAcO, 85oC, 45 min. a) ICl, CHCl3, i. t., 15 o.
4.39 Eskema
Azkenik, Parham ziklaziorako aitzindari egokia lortzeko asmoz, 43 imidaren
iodazioa burutu genuen.
Konposatu aromatiko iodatuak lortzeko hamaika metodo daude, horien artean
aipatzekoak dira: (a) iodoz egindako iodazio zuzena, termodinamikoki ez faboratuta
dagoen eta itzulgarria den erreakzioa, zeinek oxidatzaile baten, metal-gatz baten edo
aluminaren laguntza behar duen,61 (b) ioduroz eta oxidatzaile batez egindako iodazioa,62
(c) iododesmerkurazioa63 eta iododestalazioa.64 Erreakzio elektrokimikoak,65
61 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 5139, eta hor adierazitako erreferentziak. 62 a) Sugiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 2847. (C.A. 1981, 95, 219816r.). b) Suzuki, H.; Kondo, A.; Inouye, M.; Ogawa, T. Synthesis 1986, 121. 63 a) Hart, H.; Shamouilian, S.; Takehira, Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 4427. b) Hine, J.; Soonkap, H.; Miles, D. E.; Ahn, K. J. Org. Chem. 1985, 50, 5092. 64 a) Taylor, E. C.; Kienzle, F.; Robey, R. L.; Mckillop, A.; Hunt, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4845. b) Carruthers, W.; Pooranamoorthy, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 2405.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
134
iodoamidak,66 transiodazioa67 eta iodonio gatzak erabiliz, emaitza bikainak lortu dira
konposatu aromatikoen iodazio erreakzioetan. Iodonio gatzen barnean, Barluenga-k68
bis(piridinia)iodonio tetrafluoroboratoa (Ipy2BF4), iodazio aromatikorako erabilera
anitzeko erreaktiboa dela adierazi du.
Bentzeno eratorrien69 iodazio erreakzioan, iodo monokloruroa, gehien erabiltzen
den erreaktiboa da. Erreaktibo hau, bakarrik70 edo ZnCl2-ren,71 bentziltrimetilamonio
kloruroaren,72 edo piridinaren73 aurrean erabili da. Erreaktibo hau erabiliz,
(poli)metilbentzenoak,74 anilinak,69,75 fenolak, haloaromatikoak eta
polimetoxibentzenoak76 bezalako konposatu aromatikoak iodatu dira. Hala eta guztiz
ere, konposatu polizikliko aromatuei aplikatzen zaienean, klorazio erreakzioa da
nagusi.77
Mota hauetako erreakzio gehienetan, azido azetikoa bezalako disolbatzaile
polarrak erabiltzen dira. Proposatutako mekanismoa, iodo monokloruroaren hauste
heterolitikoan eta ondorengo iodonio katioiaren substratu aromatikoaren gaineko eraso
65 a) Miller, L. L.; Watkins, B. F. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1515. b) Shono, T.; Matsumura, Y.; Katoh, S.; Ikeda, K.; Kamada, T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1649. 66 Fish, R. W.; Rosenblum, M. J. Org. Chem. 1965, 30, 1253. 67 a) Tashiro, M.; Yamato, T. J. Org. Chem. 1979, 44, 3037. b) Tashiro, M.; Makishima, T.; Horie, S. J. Chem. Res. (S) 1987, 342. 68 a) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1016. b) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Org. Chem. 1993, 58, 2058. c) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3893. 69 Berliner, E. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3632, eta hor adierazitako erreferentziak. 70 Woollet, G. H.; Johnson, W. W. Org. Synth. 1943, Collect. Vol. II, 343. 71 Keefer, R. M.; Andrews, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5623. 72 Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Yamasaki, H.; Fujisaki, S.; Okamoto, T. Bull, Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 600. 73 Muathen, H. A. J. Chem. Res (S) 1994, 405. 74 a) Lambourne, L. J.; Robertson, P. W. J. Chem. Soc. 1947, 1167. b) Keefer, R. M.; Andrews, L. J. J. Chem. Soc. 1950, 72, 5170. c) Andrews, L. J.; Keefer, R. M. J. Chem. Soc. 1957, 79, 1412. 75 Sandin, R. B.; Drake, W. V.; Leger, F. Org. Synth. 1943, Collet. Vol. 2, 196. 76 Jones, B.; Richardson, E. N. J. Chem. Soc. 1953, 713. 77 Turner, D. E.; O’Malley, R. F.; Sardella, D. J.; Barinelli, L. S.; Kaul, P. J. Org. Chem. 1994, 59, 7335.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
135
elektroizalean oinarritzen da.78 Hain polarrak ez diren disolbatzaileak erabiltzen
direnean, produktu kloratua albo-produktu bezala agertzen da.79
Beste alde batetik, eraztun aromatikoan dauden oxigenodun edo nitrogenodun
ordezkatzaileek, erasoaren erregiokimika para gunerantz bideratzen dute. Gune hori
okupatuta badago, orto-iodazioa80 gerta daiteke. Sarritan poliiodatutako konposatuak
eratzen dira, batzuetan erregiokimika ez baitago hain zehaztuta.68b,81
Imidaren iodazioa egiteko, iodo monokloruroa erabiltzea erabaki genuen, gure
ikerkuntz-taldean emaitza bikainak lortu baiziren. Era honetan, 43 sukzinimida, CHCl3-
tan disolbatutako ICl-ko 2 baliokideekin inguruneko tenperaturatan eta 15 orduz
tratatuz, 44 iodatutako produktua lortu zen (%75), aldi berean, eter sililatuaren
ezabapena gertatu zelarik.
Era honetan, enantiomerikoki puruak diren 43 eta 44 N-fenetilsukzinimidak
prestatu genituen. Enantiomeria-soberakinak, fase kiralean egindako HPLC-z baliatuz
(Chiralcel OD/OJ, %5-10 hexano/i-PrOH, 0.8-1 mL/min) kalkulatu genituen. Gune
estereogenikoaren epimerizazioa ez zela gertatu baieztatu genuen. Beraz, lortutako
enantiomeria-soberakinak hasierako L-DOPA-ren parekoa izan ziren (%99).
4.2.2. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki
puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.
Behin 43 N-fenetilimida sintetizatuta, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren
estereoselektibitatearen azterketa egin genuen. Lehenengo, N-aziliminio ioien aitzindari
gertuenak diren hidroxilaktamak eratzea beharrezkoa zen. Horretarako, gure ikerkuntz-
78 Bennett, F. W.; Sharpe, A. G. J. Chem. Soc. 1950, 1383. 79 Hubig, S. M.; Jung, W.; Kochi, J. K. J. Org. Chem. 1994, 59, 6233. 80 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 5139. 81 Orito, K.; Hatakeyama, T.; Takeo, M.; Suginome, H. Synthesis 1995, 1273.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
136
taldean82 erabili den imiden gaineko erreaktibo organolitikoen adizioan oinarritzen den
metodologia jarraitu genuen.
Aurrekoa kontuan izanda, erreaktibo organolitikoen 43 N-fenetilsukzinimidaren
gaineko adizio nukleozalearen erreakzioa aztertu genuen.83 Lehendik egokitutako
baldintzak aplikatu ziren (RLi 2 baliokide, THF, -78 oC, 6 o), baina 43 imidak,
dagozkien 45 oxoamidak etekin baxuaz eman zituen. Hau dela eta, hainbat saikuntza
egin ziren baldintza ezberdinetan, emaitza onenak organolitikoaren 4 baliokideekin, –78 oC-tan eta 6 ordutan zehar lortu zirelarik (4.40 Eskema). Argitaratutako ikerlanen
arabera, era honetako erreakzioetan etekina hobetzen dela adierazi da, bai Grignard bai
organolitikoaren,84 oro har, erreaktibo organometalikoaren soberakina erabiliz. Hala ere,
ez da aurkitu erreaktibo organometalikoaren soberakina erabiltzearen beharra argitzen
duen azalpenik.
N
H3CO
H3CO
OTBDPS
OOa, b
HN
H3CO
H3COR
O
O
OTBDPS
43 45a R = Me %76R = n-Bu %5445b
Erreaktiboak eta baldintzak: a) RLi (4 bal.), -78 oC, THF, 6 o. b) H2O, -78 oC→ i. t.
4.40 Eskema
Gure kasuan, ikus daitekeenez, dagozkien tautomero ziklikoak, hots,
hidroxilaktamak lortu beharrean, 45a eta 45b oxoamidak lortu genituen.
82 a) Collado, M. I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. b) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080. 83 García, E.; Ardeo, A.; Arrasate, S.; Lete, E.; Sotomayor, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1511.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
137
Chiron-ek eta Graff-ek frogatu dute,85 α-hidroxilaktama-oxoamida oreka
tautomerikoa, nitrogeno atomoaren R1 ordezkatzailearen naturaren, gune kuaternarioan
dagoen R2-ren, heterozikloan dagoen ordezkapenaren eta karbonilo taldeen arteko
karbono atomo kopuruaren, araberakoa dela (4.1 Irudia). Ordezkatzaileek tautomero
ziklikoaren eraketa errazten dute, katea luzatzen den heinean isomero linealaren eraketa
nagusitzen delarik.
R1HN
R2
O
On
N
(CH2)n
R1
HOR2
O
4.1. Irudia Oxoamida-α-hidroxilaktama tautomeria.
Hala eta guztiz ere, tautomero ziklikoen eraketa erreza da, oreka, ingurune
azidoan α-hidroxilaktamarantz desplazatzen baita.
Ondoren, pirroloisokinolina hezurdura lortzeko eta prozeduraren
estereoselektibitatea aztertzeko asmoz, 45a-b oxoamiden gaineko N-aziliminio ioien
bidezko molekula barneko ziklazio erreakzioa burutu genuen.
Orokorrean, N-aziliminio ioien eraketak katalizatzaile azido baten beharra
dauka. Ioi hauen eraketan, Brönsted azidoak (azido sulfurikoa, azido 4-
metilbentzenosulfonikoa, azido metanosulfonikoa, azido trifluoroazetikoa, azido
dikloroazetikoa, azido formikoa, azido azetikoa, azido polifosforikoa edo hidrogeno
haluroak) zein Lewis azidoak (zink haluroak, aluminio trikloruroa, boro trifluoruroa,
eztainu tetrakloruroa edo titanio tetrakloruroa) erabili dira.1 Azido hauek hidroxilo
taldearen irteera eragiten dute, honek, oxoamida eta/edo hidroxilaktama tautomeroen
84 Dijkink, J.; Speckamp, W. N. Heterocycles 1979, 12, 1147. 85 Chiron. R.; Graff, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. 1971, 2145.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
138
arteko oreka, N-aziliminio ioirantz desplazatzen du. Ioi honek, eratuz doan heinean
eraztun aromatikoaren eraso nukleozalea pairatzen du.
Gure ikerkuntz-taldean, hainbat isokinolonen sintesietan azido trifluoroazetikoa
erabiliz emaitza onak lortu diren arren,82,86 45a-b oxoamidak TFA-z tratatuz, produktu
anitzez osoturiko nahasteak lortu genituen. Emaitza hauek kontuan izanda, boro
trifluoruro dietil eterato konplexua bezalako azido bigunagoa erabiltzea erabaki genuen,
tiazolo[4,3-a]isokinolinonen sintesian erabili ondoren emaitza bikainak lortu baitugu.24
Era honetan, purifikatu gabeko 45a-b oxoamidak, BF3•OEt2-z tratatuz eta
CH2Cl2-tan birfluxuan 5 eta 7 egunetan berotuz, enantiomerikoki puruak diren 47
tetrahidropirroloisokinolonen 5,10b-trans diastereoisomeroak soilik isolatu genituen
zutabe-kromatografia egin ostean. Erreakzio honetan tert-butildifenilsililoximetilo talde
babeslearen hidrolisia gertatu zen. Lortutako pirroloisokinolonen etekinak erdi
mailakoak izan ziren (36%, 34% hurrenez hurren), ziur aski talde babeslearen
hidrolisiagatik sor daitzkeen albo-erreakzioak direla eta (4.41 Eskema).
HN
H3CO
H3COR
O
O
OTBDPS
45a R = Me
R = n-Bu
N
H3CO
H3CO
OTBDPS
OR
46
N
H3CO
H3COR
O
OH
47a R = Me %36, es %9947b R = n-Bu %14, es %9945b
a
Erreaktiboak eta baldintzak: a) BF3•OEt2, CH2Cl2, 0 oC; 0 oC→ i. t., birfluxua, 5-7 e.
4.41. Eskema
86 a) Manteca, I.; Etxarri, B.; Ardeo, A.; Arrasate, S.; Osante, I.; Sotomayor, N.; Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1999, 3, 465.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
139
Fase kiralean egindako 47a eta 47b isokinolonen HPLC-ak (Chiralcel OJ, %10
hexano/iPrOH) %99-ko enantiomeria-soberakina adierazi zigun, hasierako L-DOPA-ren
parekoa hain zuzen ere.
Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidaren bidez
lortutako 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen estereokimikaren esleipena, 1H-RMN
espektroskopiaz baliatuz determinatu genuen. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen H6
protoi metilenikoak eta H5 protoi metinikoa osatzen duten ABX sistemaren
akoplamendu-konstanteak aztertuz, H5 protoiaren antolamendua jakin genuen. Honela,
47a tetrahidropirroloisokinolonaren kasuan, H6 protoiak bikote bikoitz modura agertzen
ziren δ 2.59 ppm-tara (JAX = 3.6 Hz eta JAB = 16.2 Hz) eta δ 3.02 ppm-tara (JBX = 11.2
Hz eta JAB = 16.2 Hz) hurrez hurren. Era berean, 47b tetrahidropirroloisokinolonaren
kasuan, H6 protoiak bikote bikoitz modura agertzen ziren δ 2.61 ppm-tara (JAX = 4.0 Hz
eta JAB = 16.3 Hz) eta δ 3.10 ppm-tara (JBX = 11.5 Hz eta JAB = 16.3 Hz). Beraz, kasu
bietan, ondoan dauden protoien akoplamendu-konstanteen balioak, H5 protoi
metinikoaren pseudo-axial posizioarekin bat datoz.
C5 posizioko gune esteregenikoaren konfigurazio absolutua ezagutzen genuenez,
(S), hurrengo pausua, NOE kendura esperimentuen bidez, ziklazioan eratutako gune
estereogeniko berriaren konfigurazioa determinatzea zen (ikusi 4.1 Taula).87 Emaitza
aipagarrienak dira, H-5ax protoiaren eta C-10b guneko ordezkatzaileko protoi metilikoen
arteko NOE-a azaltzen zela eta protoi metiliko hauen eta C-5 guneko hidroximetil
taldearen protoi metilenikoen arteko NOE-a azaltzen ez zela. Beraz, 47a-b
tetrahidropirroloisokinolonetan, C-10b eta C-5 posizioetan dauden ordezkatzaileak
trans antolamendu erlatiboan kokatzen dira, C-10b guneko konfigurazioa S izanik (4.2
Irudia).
87 Hall, D. L.; Sanders, J. K. M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5703.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
140
H3CO OCH3
N
O
CH3
H
HH
OH
H3CO OCH3
N
OH
HH
OH
Jgem = 16.2 HzJax-ax = 11.2 HzJax-ec = 3.6 Hz
47aJgem = 16.3 HzJax-ax = 11.5 HzJax-ec = 4.0 Hz
47b
7 10
1
2
10b
6 52
10b
156
7 10noe noe
noe-rik ez noe-rik ez
noe noe
4.2 Irudia
4.1 Taula 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen NOE kendura saioak.
Irradiatutako protoia δ (ppm) Behatutako NOE-a
47a
H-5
CH3
CH2OH
3.55-3.67 (m)
1.55 (s)
3.98-4.03 (m)
CH3, H-6ek, CH2OH
H-5, H-10, H-1a, H-2a, OH (negatiboa)
H-5, H-6ax, H-6ek, OH
47b
H-5
CH2
CH2OH
3.59-3.64 (m)
1.70-1.93 (m)
3.92-4.09 (m)
CH2, H-6ek, CH2OH
H-5, H-10, H-1a, H-2a, OH (negatiboa)
H-5, H-6ax, H-6ek, OH
Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidaren bilakaera
estereokimikoa, trantsizio-egoeran agertzen diren konformazio kontuetan oinarrituz azal
daiteke. Erreakzioaren etapa mugatzailea N-aziliminioaren gaineko eraztun
aromatikoaren erasoa dela onartzen delarik (4.42 Eskema).
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
141
46a-b
OCH3H3CO
N
O
R1
OR2
TE-1
OCH3H3CO
N
O
R1
OR2H
arenio ioia
OCH3H3CO
OH
N
O
R1
47a (5S, 10bS) R1= Me47b (5S, 10bS)
N
H3CO
H3CO
OR2
OR1
R2 = TBDPS ó HR1 = n-Bu
4.42 Eskema
Lortutako emaitza estereokimikoak, berandu gertatzen den semiaulki erako
trantsizio-egoera batekin bat datoz, non C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-
ekuatorialan kokatzen den. N-aziliminio ioiaren Re aurpegitik gertatzen den eraztun
aromatikoaren erasoak, behatutako estereokimikara eramango zuen, non 10b gunean
kokatuta dagoen Me-a edo n-Bu-a posizio pseudo-axialan kokatuko zen (4.3 Irudia).
Emaitza hau ez dator bat argitaratutako zenbait adibidekin. Hart88 ereduaren arabera,
eratuko litzatekeen trantsizio-egoera faboratuena, A1,3 tentsio minimoak dituen
trantsizio-egoera izango litzateke. Beraz, nitrogeno atomoaren ondoan ordezkatzaileak
dituzten N-aziliminio ioien gaineko π nukleozaleen molekula barneko ziklazioetan,
ordezkatzaile hauek, ardatz eran kokatu behar dira, ordezkatzailearen eta laktonaren
karboniloaren arteko A1,3 tentsioa ekiditeko.89 5-feniltetrahidro[2,1-a]isokinolonen,10ª 5-
88 Hart, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 397. 89 Mooiweer, H. H.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Tetrahedron 1989, 45, 4627.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
142
aril-10b-butiltetrahidro[2,1-a]isokinolonen,90 indolizidinen,91 β-karbolina eratorrien92
edo isoindolinona polizikliko eratorrien14ª kasuetan, cis diastereoisomeroa lortzen da.
Gure kasuan ordea, A1,3 tentsioen eta cis diastereisomerora eramango zuen TE-2-an
egongo liratekeen 1,3 syn-axial elkarrekintza sendoen arteko balatzea dela eta, TE-1-
ean, C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-ekuatorialean kokatzen da, 47a-b
konposatuak eratzen direlarik (4.3 Irudia).
47a,b (5S, 10bS)
TE-1 (Re erasoa)
47a,b (5S, 10bR)
TE-2 (Si erasoa)
N+
OR
R1O
H3COH3CO N+RO
R1
O
OCH3
OCH3
4.3 Irudia
Emaitza hauek, Allin-ek14b duela gutxi argitaratutako fenilalanina eratorrien N–
aziliminio ioien bidezko antzeko ziklazioetan lortutako emaitzekin bat datoz (4.43
Eskema).
90 Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. 91 Chalard, P.; Remuson, R.; Gelas-Mialhe, Y.; Gramain, J.-C.; Canet, I. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1661. 92 Heaney, H.; Taha, M. O. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1993.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
143
NOR
Ph
O
N
OH
O
N
OH
OR
N
OH
Me
O
Lewis azidoa
CH2Cl2/-10oC
HH
R = H, Me
4.43 Eskema
Metilo ordezkatzailea duen eratorriaren kasuan, diastereoselektibitate baxuagoak
lortu dira, lortzen den diastereoisomero nagusiena, ordezkatu gabeko eratorriarekin
lortzen denaren kontrakoa izanik.
N
OH
O
H
NH
R
O
O AL O
PhR
H
O
AL
A
óN
OH
O
Me
N
OH
O
HH
R
O
B
óN
OH
O
Me
Ph
O AL
4.4 Irudia
S. Arrasate Doktorego-Tesia
144
Ziklazio hauen bilakaera estereokimikoa azaltzeko, Allin, konformazio-
ereduetaz93 baliatzen da, non substratua, hots, Lewis azidoaren bidez aktibatutako
laktama biziklikoa, N-aziliminio tartekarira eramaten duen.
R = H denean, produktu nagusira eroaten duen A konformazioan, karbonil taldea
aminoalkoholaren gune estereogenikoaren hidrogeno atomoagatik eklipsatuta dago.
Iminio ondoko karbonoaren hidrogeno-atomo angularrak (R = H), ez du oztopo esteriko
handirik jartzen bentziloarekin edo Lewis azidoarekin konplexatuta dauden metiloxi
taldeekin elkarrekintza izateko. Eredu honetan Lewis azidoarekin konplexatuta dagoen
metiloxi taldea ordezkatzaile handitzat hartzen da. Nagusia ez den diastereoisomerora
eroango zuen B konformazioan, bentzil taldea da ordezkatzaile handiena. Kasu honetan,
karbonil taldearen eta Lewis azidoarekin konplexatuta dagoen metiloxi taldearen artean
1,3 elkarrekintza sortuko litzateke.
R = Me denean, A konformazioan dagoen metilo ordezkatzaile angularraren (R
= Me) eraginagatik, kontrako estereokimika erlatiboa duen diastereoisomeroa da nagusi.
C-N loturaren biraketa eginez, txandakatutako B konformazioa eratuko litzateke, non
iminio karbonoko ordezkatzailearen elkarrekintza esterikoa txikiagotuko zen. Era
honetan, estereokimika mantenduz diastereoisomero nagusia lortuko zen, hots, trans
diastereoisomeroa.
4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak diren
tetrahidropirroloisokinolonen sintesia.
Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa, tetrahidropirrolo[2,1-
a]isokinolonen sintesi asimetrikoei aplika dakiekeela frogatu ondoren, planteatu genuen
93 a) Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, NewYork, 1994, p. 876. b) Cherest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 2199. c) Ahn, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
145
hurrengo helburua, Parham ziklazioaren estereoselektibitatea aztertzea zen. Iodatutako
N-fenetilimidaren sintesian eter sililatuaren hidrolisia gertatu zenez, 44 imida iodatuaren
Parham ziklazioa egin genuen, metalazio−ziklazio prozesuan, hidroxilo taldearen
eraginik ez baizen espero.
Lehenengo saiakuntzan, 44 imida, prozedura orokorraren arabera (2 bal., -78 oC,
6 ordu), t-BuLi-z tratatu genuen. Erreakzio-nahastearen 1H-RMN-ak, ziklazio produktua
eratu zela adierazi zigun. Hala ere, ez genuen lortu konposatua purifikatzea
kromatografia-tekniken bidez, erabat ezegonkorra baizen. Erreakzio-nahastea
deskonposatuz zihoan heinean, kolore urdin bizia agertuz zihoan. Gure ikerkuntz-
taldean egindako aurreko ikerlanetan emaitza antzekoak lortu genituen.90 Parham
ziklazio hauen produktuak, hots, α-hidroxilaktamak, ura erraz gal dezakete dagozkien
enamidak eratzeko. Enamida hauek, erradikalen bidezko prozesuaren bidez auto
oxidazioa paira dezakete, dimero-egitura duten pigmentu urdinak eratzen direlarik.94
Horregatik, α-hidroxilaktamaren deshidratazioa ekiditeko, Parham ziklazioaren ostean
hidroxilo taldea erreduzitzea pentsatu genuen. Metodo hau, emaitza bikainak eskeini
ditu antzeko substratuei aplikatu zaienean.24
Zentzu honetan, borohidruro sodikoa azido karboxiliko bati lotzen zaionean,
aziloxiborohidrurozko espezieak eratzen dira, zeintzuk, beste konposatuak
erreduzitzeko ahalmena duten. Aziloxiborohidruro sodikoaren eraketan, azido
karboxilikoaren hiru baliokide edo gehiago erabiliz, hain erreaktiboa ez den
triaziloxiborohidruro sodiko espeziea sortzen da. Erreaktiboagoa den aziloxiborohidruro
sodikoa, azido karboxilikoaren baliokide bat erabiliz eratzen da (4.44 Eskema).95
94 Irikawa, H.; Ooe, S.; Okumura, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn 1988, 61, 3365. 95 a) Aziloxiborohidruroei buruzko azterketarako, ikusi: Gribble, G. W.; Nutaitis, C. F. Org. Prep.. Int. 1985, 17, 317. Berriki argitaratutako aziloxiborohidruroen erabilgarritasunari buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: b) Gribble, G. W. ACS Symp. Ser. 1996, 641, 167. c) Gribble, G. W. Chemtech. 1996, 26, 26.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
146
NaBH4 3RCO2H NaBH(OCOR)3 3H2
NaBH4 NaBH3OCOR H2RCO2H
4.44 Eskema
Aziloxiborohidruroak, indolak, kinolinak, isokinolinak eta erlazionaturiko
heterozikloak, iminak, enaminak, oximak, enamidak eta antzeko funtzio-taldeak
erreduzitzeko gai dira. Era berean, amidak eta nitriloak, aril alkoholak eta zetonak,
aldehidoak zetonen aurrean eta β-hidroxizetonak 1,3-dioletara, estereoselektiboki
erreduzi ditzakete.
Hurrengo adibidean, alkoholak hidrokarburoetara erreduzitzeko,
NaBH4−CF3CO2H sistema erabil daitekeela adierazten da. Ikus daitekeenez, metodo
hau gainera, guztiz diastereoselektiboa da (4.45 Eskema).
N
Ph OHNaBH4
CF3CO2H N
Ph
4.45 Eskema
Aurreko emaitzetan oinarrituz, 44 iodatutako N-fenetilsukzinimidaren Parham
ziklazioa eta ondorengo hidroxilo taldearen erredukzioa NaBH4−CF3CO2H sistema
erabiliz, egin genuen (4.46 Eskema).
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
147
N
OCH3
H3CO
I
OO
OH aN O
H3CO
H3CO
OH
HO
bN O
H3CO
H3CO
OH
H
50 54 55 (%98)
Erreaktiboak eta baldintzak: a) t-BuLi, THF, -78 oC, 2 o. b) TFA, NaBH4, 0 oC; 0 oC→
i. t., 15 o.
4.46 Eskema
Parham ziklaziorako baldintzak egokitzearren, saikuntza ezberdinak egin ziren
erreaktibo organolitikoaren estekiometria, erreakzio-denbora eta erreakzio- tenperatura
aldatuz. Emaitza onenak jarraian adierazten direnak dira. Lehenengo, 44 sukzinimida t-
BuLi-ko 2.5 baliokideekin tratatu zen –78 oC-tan eta 2 ordutan zehar. Erreakzioa oso
arin elaboratu ondoren, 0 oC-tan NaBH4–CF3CO2H-z tratatu zen erredukzioa gerta
zedin. Azkenik, erreakzio-nahastea, 15 orduz inguruneko tenperaturatan irabiatuz
mantendu zen, 55 tetrahidropirroloisokinolona etekin bikainaz (%98) eta %99-ko
enantiomeria-soberakinaz lortu zelarik.
49 tetrahidropirroloisokinolonaren estereokimika, NOE kendura saioen eta 1H-1H nukleo-desakoplamendu saioen bidez baieztatu genuen. Emaitza aipagarrienak
ondoko hauek dira: H-10b protoiaren eta C-5 guneko talde hidroxiloaren metilen
protoien arteko NOE-a ikusten zela eta H-5 protoiaren eta H-10b protoiaren arteko
NOE-a ez zela existitzen. Datu hauetan oinarrituz esan dezakegu, 6 kideetako eraztunak
semiaulki moduko konformazioa duela, non C-5 guneko ordezkatzailea pseudoaxial
posizioan dagoen. Beraz, H-5 eta H-10b protoien trans antolamendu erlatiboa dela eta,
C-10b guneko konfigurazioa R dela esan dezakegu (4.5 Irudia).
S. Arrasate Doktorego-Tesia
148
H3CO OCH3
NH5
H6
H6
H
noe
OH
49
O
4.5 Irudia
Konposatu honen datu espektroskopikoak, Allin-ek14b konposatu
berdinarentzako argitaratutako datuekin bat datoz, Allin-ek, erredukzioa eta ondorengo
N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa jarraituz lortu duen arren.
Estereokimika aldetik, litio-iodo trukearen ondorioz eratzen den aril-litio
tartekariak, karbonilo imidikoari, Si aurpegitik erasotzen diola kontuan hartuta, aurreko
emaitzak azal daitezke. Honela, dagokion α-hidroxilaktama, 5,10b-trans estereokimika
erlatiboa duen diastereoisomero bakar bat moduan eratzen da. Jarraian, NaBH4−TFA
sistema erabiliz egindako hidroxilo taldearen erredukzioa, konfigurazioa aldaranztuz
gertatuko litzateke, sistema ezberdinetarako frogatu den legez.96
Emaitza hauetan oinarrituz, printzipioz, SN2 motako mekanismoa proposatuko
genukeen arren, kasu askotan tartekari karbokationikoa eratzen dela frogatu da. Hala eta
guztiz ere, mekanismoa SN1 motakoa izan arren, nukleozalearen erasoak oso bizkorra
izan beharko du, ioien arteko banaketa eman aurretik gertatu behar delarik. Honek,
konfigurazio aldaranzketa azalduko luke. Gure kasuan gainera, C-10b guneko
hidroxiloa galtzerakoan sortzen den tartekari kationikoa, N-aziliminio ioi biziklikoa
4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak
149
izango litzateke. Hau, alkil karbokatioiekin konparatuz, oso egonkorra izango litzateke,
erredukzio hori faboratuta egongo litzatekeelarik, C-5 guneko hidroxilo taldearen
erredukzioarekin konparatuz (4.47 Eskema).
N OO
OH
44
OCH3H3CO
N
OOH
LiO
OCH3H3CO
OH
NO
48
49
OH
CH3O
I
H3CO
H3CO OCH3
N
H
H3CO OCH3
N
OHOH
O
O
Parham
ziklazioa
erredukzioa
4.47 Eskema
Bestalde, tiazoisokinolina batzuen erredukzio erreakzioetan gertatzen diren
transposizioek, teoria hau indartzen dute.24b
Beraz, Parham ziklazioa−erredukzioa segidan oinarritzen den prozedura,
tetrahidropirroloisokinolonen sintesirako egokitu dugu. Allin-ek15 deskribatutako
metodoarekin konparatuz, aurreko bide sintetikoak, zenbait abantaila erakusten du era
honetako alkaloideak prestatzeko. Metodo biek, etapa kopuru berdina suposatzen dute,
etekin orokorrak antzekoak izanik. Hala ere, guk aplikatutako metodologiak, C-10b
96 Gribble, G. W.; Leese, R. M.; Evans, B. E. Synthesis 1977, 172.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
150
guneko ordezkatzailea aldatzea baimentzen du. Hau, bigarren etapan erabilitako
nukleozalea soilik aldatuz lor daiteke, antzeko substratuentzako frogatu den legez.97
97 Osante, I. The 12th European Symposium on Organic Chemistry, Commun., Groningen, 2001.
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5. KAPITULUA
ATAL ESPERIMENTALA
5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK.
5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.
5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa.
5.2.1.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren sintesia.
5.2.1.2. (R)-2a (R)-(+)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
5.2.1.3. (R)-2b (R)-(+)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
5.2.1.4. (R)-2d (R)-(+)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa.
5.2.2.1. 1b N-bentziliden-2-metil-p-anisidinaren sintesia
5.2.2.2. 1c N-bentziliden-1-naftalenaminaren sintesia
5.2.2.3. 1d N-bentziliden-bentzilaminaren sintesia
5.2.2.4. 1e N-bentziliden-p-toluensulfonamidaren sintesia
5.2.2.5. 1f N-bentziliden-1-naftalenmetilaminaren sintesia
5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia
5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia
5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia
5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia
5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia
5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko erreaktibo
organolitikoen adizioa.
5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia
5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa.
5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.
5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia.
151
S. Arrasate Doktorego-Tesia
5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa.
5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidinaren sintesia.
5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.
5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.
5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.
5.3.1. Aitzindarien sintesia.
5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.
5.3.1.2. 17 3,4-Dimetoxibentzil kloruroaren sintesia.
5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa.
5.3.2.1. 18a 1,2-Difenil-etanolaren sintesia.
5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia.
5.3.2.3. 19a 1-Fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia.
5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia.
5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia.
5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA.
5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia
5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia
5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL KARBAMATOEN LITIAZIO
ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA.
5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia.
5.5.1.1. 26a 3,4-Dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.
5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.
5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.
5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia.
5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen adizioa.
5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia
28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.
29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.
152
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia.
28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-
aminoetanola.
29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-
aminoetanola.
5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia
28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-
metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.
29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-
metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.
5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-
2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen
adizioa.
5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-
aminoetanolaren sintesia.
5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa.
5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N,N-(bentziloxikarbonil-p-
metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO
NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA N-
FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA.
5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]su kzinimidaren
sintesi enantioselektiboa.
5.6.1.1. 38 (S)-(+)-Metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoatoaren
sintesia.
153
S. Arrasate Doktorego-Tesia
5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren
sintesia.
5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-
dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia.
5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-Butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propan-2-aminaren
sintesia.
5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]
sukzinimidaren sintesia.
(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-
ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa.
5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-Dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]sukzinimidaren
sintesia.
5.6.2. 47a-b Tetrahipirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa.
5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]-4-
oxopentanamidaren sintesia.
5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-
tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia.
5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-
tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia.
5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-
a]isokinolin-3-onaren sintesia.
5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK.
Erresonantzi magnetiko nuklearreko espektruak (1H-NMR eta 13C-NMR) Bruker
AC-250 espektrometroan burutu dira 20-25oC-tan (1H-rako 250 MHz-tan eta 13C-rako
62.8 MHz-tan) eta disolbatzaile eta barne-patroia bezala, kloroformo deuteratua erabili
da: CDCl3, δ = 7.26 (1H) eta 77.0 ppm (13C). Lerrakuntza kimikoak δ (ppm)-tan
154
5. Kapitulua Atal Esperimentala
adierazita daude eta akoplamendu-konstanteak (J) Hertzioetan (Hz). 1H-NMR-zko
espektruen seinaleak esleitzeko, beharrezkoa den kasuetan, 1H-1H-ko desakoplamendu
homonuklearrezko esperimentuak burutu dira. NOE diferentzia-esperimentuak
multiplete baten lerro guztiak irradiatuz egin dira.1 13C-NMR-zko espektruak protoizko
desakoplamenduaz burutu dira, eta karbono mota bakoitza desberdintzeko, DEPT
(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) esperimentuak erabili dira.
Infragorri-espektruak, Perkin Elmer 1600 espektrometroan burutu dira, KBr-zko
pastiletan (solidoak) edo KBr-zko lehioetan kloroformotan disolbatuta (olioak). Kasu
bakoitzean absortzio-banda esanguratsuenak adierazten dira.
Masa espektruak, 70 eV-tako elektroi-talkako baldintzetan (IE) edo ionizazio
kimikoa erabiliz (IQ) (metanoa erreaktibo-gasa izanda), Hewlett Packard 5989B
aparatuan neurtu dira. GC-MS analisiak, Hewlett Packard 5890II kromatografoan
neurtu dira, TRB-1 (%100 metil polisiloxanoa, 30 m x 0.25 mm x 0.25 µm) zutabea
erabiliz. Lorturiko datuak m/z ran adierazi dira eta parentesien arteko balioak oinarrizko
pikuaren (%100) araberako intentsitateei dagozkie.
Mikroanilisiak Perkin-Elmer 2400 CHN analizadore elementalean egin dira.
Fusio-puntuak zabalik dauden kapilare-hodietan neurtu dira Gallenkamp
aparatuan eta ez daude zuzenduta.
Erreakzioak geruza fineko kromatografiaren bidez jarraitu dira, Merck 60 F254
silize-gelezko kromatofolioak erabiliz, errebelatzaile gisa UV argia (λ=254 nm eta 360
nm) edo Draggendorff2 erreaktiboa erabiliz. Flash presiopeko zutabe-kromatografiarako
60 silize-gela 230-400 mesh ATMS erabili dira.3 Erresoluzio altuko kromatografia
likidoa (HPLC), R401 errefrakzio indizea duen detektorea duen Waters 600A aparatuan
neurtu da, LiChrosorb Si60 (7mm) zutabea erabili delarik. Fase kiralezko erresoluzio 1 Kinss, M.; J. K. M. J. Mag. Res. 1984, 56, 518. 2 Stahl, E. Thin Layer Chromatography; Springer-Verlag, Berlín, 1969. 3 Still, W.C.; Kann, H. , Mitra, A.J. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.
155
S. Arrasate Doktorego-Tesia
altuko kromatografia likidoa (HPLC), fotodiodozko detektorea (Waters 996) duen
Waters 600A kromatografoan egin da, 0.46 cm × 25 cm-ko Chiralcel OD eta 0.46 cm ×
25 cm-ko OJ zutabeak erabiliz.
Disolbatzaileak, erabili aurretik purifikatu eta lehortu egin dira bibliografian
deskribatutako prozedurak jarraituz. 4
Erreaktibo organolitikoak azido difenilazetikoz baloratu dira erabili aurretik.
Atmosfera geldoan burututako esperimentuetan erabilitako argona aurretik
lehortu da P2O5-ko aurrezutabe batetik eta KOH-ko eta CaCl2-ko zutabetik pasatuz.
Beirazko materiala 120 oC-tara dagoen labean lehortu da 12 orduz eta atmosfera
geldoan hotzitu egin da. Erreakzionatzaile likido edo disoluzioen gehiketak xiringez edo
kanulez egin dira.5
Errotazio-optiko balioak, Perkin-Elmer 241 polarimetroan neurtu dira 20 oC-tan,
589 nm-tan sodiozko lanpara erabiliz, 1 dm-tako gelaxkan eta lagina kasu bakoitzean
adierazten den disolbatzailean eta kontzentrazioan.
5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.
5.2.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.
5.2.1.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren sintesia.
p-Anisidina (8.5 g, 69 mmol) eta bentzaldehidozko (6.4 mL, 63 mmol) disoluzio
nahastea 1 orduz irabiatu zen 40°C-tan. Eter dietilikoz diluitu zen (123 mL) eta
disoluzioa %5 uretan den AcOH-z (3 × 10 mL) eta NaCl aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen .
4 Perrin, D.D.; Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals; Pergamon Press, Oxford, 1997. 5 Kramer, G. W.; Levy, A. B.; Midland, M. M. Organic Synthesis vía Boranes, John Wiley & Sons: Nueva York, 1975.
156
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu zen, iragazi egin zen eta hutsean kontzentratu
zen, etanoletan kristaldu zen 1a (12.9 g. 61.1 mmol) solido marroi moduan lortu zelarik.
Etekina: %97 OCH
U.p.: 69-71 oC (EtOH). N
Bib.6: 71-72 oC (EtOH).
3
1H-NMR (δ, ppm): 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H3, H5), 7.25 (d, 2H, J
= 8.9 Hz, H2, H6), 7.45-7.48 (m, 3H, H3’, H4’, H5’), 7.87-7.91 (m, 2H, H2’, H6’), 8.48 ( s,
1H, HC=N). 13C-NMR (δ, ppm): 55.4 (OCH3), 114.4 (C3, C5), 122.1 (C2, C6), 128.5, 128.6 (C2’, C6’,
C3’, C5’), 130.9 (C4’), 136.5 (C1), 144.9 (C1’), 158.1 (C=N), 158.3 (C4).
IR (CHCl3):1625 (C=N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 211 (M+, 87), 196 (100), 167 (22), 141 (10), 115
(7).
Analisi elementala: C14H13NO
Kalkulatua: %C: 79.60 %H: 6.20 %N: 6.63
Lortutakoa: %C: 79.59 %H: 6.22 %N: 6.59
5.2.1.2. (R)-2a (R)-(+)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
(–)-Esparteinaren (0.3 mL, 1.3 mmol) disoluzioari MeLi-a (0.96M-eko disoluzio
baten 1.2 mL, 1.1 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan, 30 minutu irabiatuz mantendu
zelarik. Hexanotan (10 mL) disolbatuta dagoen 1a N-bentziliden-p-anisidina (106.5 mg,
0.5 mmol) atmosfera geldopean gehitu zitzaion eta erreakzio-nahastea –42 °C-tan
ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta
157
6 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron, 1994, 50, 4429.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz
(3 × 10 mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta
kontzentratu zen, solido marroi bat bezala 2a lortu zelarik. Produktu hau Flash
kromatografia dela medio purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 2a (115 mg,
0.5 mmol) lortu zelarik.
Etekina: %99.
[α]D20: +9.7 (c = 1.1, EtOH). OCH
Bib.6 [α]D20: +27.1 (c = 1.2, EtOH).
es: %34. HN
U.p.: 64-65 oC (hexano). MePh
3
Bib.7 61-62 oC
es: %34 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (R) = 21.8 min (%67.1);
tr (S) = 24.3 (%32.9). 1H-NMR (δ, ppm): 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 1H,
NH), 4.59 (q, J = 6.7 Hz, 1H, -CH-NH), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.89 (d, J =
8.9 Hz, 2H, H3, H5), 7.41-7.54 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 24.8 (CH3), 53.9 (CH-NH), 55.3 (OCH3), 114.3 (C2, C6), 114.5
(C3,C5), 125.7 (C2’, C6’), 126.6 (C4’), 128.4 (C3’, C5’), 141.4 (C1), 145.3 (C1’), 151.6
(C4).
IR (CHCl3): 3389 (N-H), 1513 (C=C), 1237 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 227 (M+, 71), 212 (81), 168 (5), 123 (64), 108
(66), 105 (100), 77 (32).
Analisi elementala: C15H17NO
Kalkulatua: %C: 79.26 %H: 7.54 %N: 6.16
Lortutakoa: %C: 79.22 %H: 7.60 %N: 6.15
158
7 Denmark. S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797.
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.2.1.3. (R)-2b (R)-(+)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
(–)-Esparteinazko (0.57 mL, 2.46 mmol) eta 1a N-bentziliden-p-anisidinazko
(204.5 mg, 0.95 mmol) dietil eterran (20 mL) egindako disoluzioari, n-BuLi -a (0.62 M-
eko disoluzio baten 3.5 mL, 2.46 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan, 30 minutu irabiatuz
mantendu zelarik. Erreakzio-nahastea –42 °C-tan ordubete mantendu zen irabiatuz.
Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara
heltzen utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10
mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu
zen, olio marroi bat bezala lortu zelarik. Produktu hau Flash kromatografiaren bitartez
purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %40) 2a (254 mg, 0.94 mmol) lortu zelarik.
Etekina: %99.
[α]D20: +6.2 (c = 0.87, CHCl3).
U.p.: olioa. HN
OCH3
Ph
es: %29 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %6, 0.6 mL/min, tr (R) = 8.7 min (%64.4); tr
(S) = 9.3 (%35.6). 1H-NMR (δ, ppm): 1.05-1.11 (m, 3H, CH3), 1.43-1.53 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH3),
1.93-1.96 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 1H, NH), 4.42 (t, J
= 6.7 Hz, 1H, CH=N), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5),
7.3-7.5 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH3), 22.4 (CH2-CH2-CH2-CH3), 28.3 (CH2-CH2-CH2-CH3),
38.4 (CH2-CH2-CH2-CH3), 55.4 (OCH3), 58.9 (CH-NH), 114.4 (C2, C6). 114.6 (C3, C5),
126.3 (C2’, C6’), 126.6 (C4’), 128.3 (C3’, C5’), 141.6 (C1), 144.4 (C1’), 151.7 (C4).
IR (CHCl3): 3405 (N-H), 1520 (C=C), 1237 (C-N) cm-1.
159
S. Arrasate Doktorego-Tesia
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 269 (M+, 19), 213 (16), 212 (100), 134 (6), 123
(7), 108 (8), 91 (23).
Analisi elementala: C18H23NO
Kalkulatua: %C: 80.25 %H: 8.61 %N: 5.20
Lortutakoa: %C: 80.03 %H: 8.63 %N: 5.29
5.2.1.4. (R)-2d (R)-(+)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
(–)-Esparteinazko (0.04 mL, 0.17 mmol) eta 1a N-bentziliden-p-anisidinazko
(70.6 mg, 0.33 mmol) dietil eterretan (10 mL) egindako disoluzioari, t-BuLi -a (1.17 M-
eko disoluzio baten 0.57 mL, 0.67 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan atmosfera
geldopean, 30 minutu irabiatuz mantendu zelarik. Erreakzio-nahastea –42 °C-tan
ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta
nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren,
NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz
lehortu, iragazi eta kontzentratu zen, olio marroi bat bezala 2d lortu zelarik. Produktu
hau Flash kromatografiaren bitartez purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %10) 2d
(85.6 mg, 0.31 mmol) lortu zelarik.
Etekina: %95.
[α]D20: +1.9 º (c = 1, CH2Cl2).
U.p.: olioa. HN
OCH3
tBuPh
es: %28 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (R) = 10.5 min (%64.2);
tr (S) = 11.1 (%35.8).
160
5. Kapitulua Atal Esperimentala
1H-NMR (δ, ppm): 1.18 [s, 9H, C(CH3)3], 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.18 (s, 1H, CH-NH),
4.22 (sa, 1H, -NH), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5),
7.35-7.52 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 21.3 [C(CH3)3], 26.9 [C(CH3)3], 55.4 (OCH3), 67.4 (CH-NH),
114.2 (C2, C6), 114.5 (C3, C5), 126.6 (C3’, C5’), 127.5 (C4’), 128.3 (C2’, C6’), 141.2 (C1),
141.9 (C1’), 151.5 (C4).
IR (CHCl3): 3412 (NH), 1507 (C=C), 1231 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 269 (M+, 5), 212 (100), 213 (13), 168 (8).
5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
Dietil eterretan (10 mL) disolbatuta dagoen 1a N-bentziliden-p-anisidinari (500
mg, 2.37 mmol), s-BuLi -a (0.5M-eko disoluzio baten 9 mL, 4.7 mmol) tantaz-tanta
gehitu zitzaion –78 °C-tan atmosfera geldopean, 30 minutu irabiatuz mantendu zelarik.
Erreakzio-nahastea –42 °C-tan ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz
(30 mL) gelditu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta eter
etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen eta fase
organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu zen, olio marroi bat bezala
2c lortu zelarik. Produktu hau Flash kromatografia erabiliz purifikatu zen (silize-gela,
hexano/AcOEt %10) eta 2:1 erlazioko diastereoisomero nahaste modura 2c (615 mg,
2.28 mmol) lortu zen, HPLC-ren bitartez isomero nagusia isolatu zelarik.
Etekina: %97. CH
U.p.: olioa. NH
OCH3H3C CH2CH3
1H-NMR (δ, ppm): 0.83-0.95 (m, 6H, CH3CHCH2CH3), 1.13-1.25 (m, 1H,
CHCHaHbCH3), 1.42-1.57 (m, 1H, CHCHaHbCH3), 1.77-1.79 (m, 1H, CH3CHCH2CH3),
161
S. Arrasate Doktorego-Tesia
3.68 (s, 3H, OCH3), 3.86 (sz, 1H, CHNH), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CHNH), 6.45 (d, J =
8.7 Hz, 2H, H2, H6), 6.67 (d, J = 8.7, 2H, H3, H5), 7.19-7.29 (m, 5H, CHarom). 13C-NMR (δ, ppm): 11.8 (CH3CHCH2CH3), 14.3 (CH3CHCH2CH3), 26.6
(CH3CHCH2CH3), 41.7 (CH3CHCH2CH3), 55.4 (OCH3), 62.3 (CHNH), 114.1 (C2, C6),
126.4 (C2’, C6’), 126.9 (C4’,), 128.0 (C3’, C5’), 141.9 (C1), 143.1 (C1’), 151.6 (C4).
IR (CHCl3): 3412 (NH), 1514 (C=C), 1237 (CN) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 269 (M+, 8), 213 (17), 212 (100), 168 (5), 134
(8), 91 (10), 77 (5).
5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia.
THF-tan disolbatuta dagoen bromobentzenozko (0.1 mL, 0.95 mmol) disoluzio
bati, t-BuLi (0.86 M-eko disoluzio baten 2.4 mL, 2 mmol) tantaz-tanta gehitu zitzaion
atmosfera geldopean eta –78 °C-tan, erreakzioa 2 orduz irabiatuz. Disoluzio honen
gainean, toluenotan disolbatutako 1a N-bentziliden -p-anisidina (110 mg, 0.52 mmol)
gehitu zen –78 °C-tan, ondorengo irabiaketa ordubetez mantendu zelarik –42 °C-tan.
Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen, nahastea inguruneko tenperaturara heltzen
utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL)
garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu zen.
Produktua Flash kromatografia erabiliz purifikatu zen (silize-gela,
hexano/AcOEt %10) 2e (88 mg, 0.30 mmol) olio modura lortu zelarik.
Etekina: %32. Ph
U.p.: olioa. NH
OCH3
162
5. Kapitulua Atal Esperimentala
1H-NMR (δ, ppm): δ 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.01 (sz, 1H, NH), 5.43 (s, 1H, CHNH), 6.51
(dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H, H2, H6), 6.71 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H, H3, H5), 7.25-7.40 (m,
10H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 55.7 (OCH3), 63.8 (CHNH), 114.6, 114.7 (Carom-H), 127.3 (Carom-
H), 127.4 (Carom-H), 128.7 (Carom-H), 141.6 (C-Carom), 143.2 (C1), 152.1 (C4).
IR (CHCl3): 3425 (N-H), 1508 (C=C), 1244 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 289 (M+, 21), 168 (18), 167 (100), 165 (24), 152
(18), 122 (4), 77 (4).
5.2.2. 1b-f Iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa.
5.2.2.1. 1b N-Bentziliden-2-metil-p-anisidinaren sintesia.
Bentzaldehidoa (1 mL, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan
disolbaturiko 4-metoxi-2-metilanilinaren (1.2 mL, 9 mmol) disoluzioari. Erreakzio-
matrazean bahe molekularra jarri zen eta erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan
mantendu zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1b N-
bentziliden-2-metil-p-anisidina (2 g, 8.88 mmol) lortu zelarik.
Etekina: %99. OCHH
U.p.: olioa.8 N
33C
1H-NMR (δ, ppm): 2.42 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.74-6.82 (m, 2H, H3, H5),
6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6), 7.47-7.49 (m, 3H, CHarom), 7.91-7.95 (m, 2H, CHarom), 8.39
(s, 1H, CH=N).
163
8 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
13C-NMR (δ, ppm): 18.1 (CH3), 55.4 (OCH3), 111.6 (C5), 115.7 (C3), 118.1 (C6), 128.5,
128.7 (4 × CaromH), 130.9 (CaromH), 134.2 (C2), 136.7 (C1), 144.0 (C1’), 157.7 (CH=N),
157.9 (CaromOCH3).
IR (CH2Cl2): 2929 (CaromH), 1623 (C=N), 1491 (Carom-C) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 226 (M+1, 17), 225 (M+, 100), 224 (15), 211
(13), 210 (74), 193 (8), 167 (13), 165 (17), 148 (17), 91 (10), 78 (10), 77 (14), 51 (8).
Analisi elementala: C15H15NO
Kalkulatua: %C: 79.97 %H: 6.71 %N: 6.22.
Lortutakoa: %C: 79.64 %H: 6.52 %N: 6.18.
5.2.2.2. 1c N-Bentziliden-1-naftalenaminaren sintesia.
Bentzaldehidoa (1 mL, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan
disolbaturiko 1-aminonaftalenoaren (143 mg, 10 mmol) disoluzioari. Erreakzio-
matrazean bahe molekularra jarri zen eta erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan
mantendu zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1c N-
bentziliden-1-naftalenamina (2.26 g, 9.78 mmol) lortu zelarik.
Etekina: %98. N
U.p.: olioa.
1H-NMR (δ, ppm): 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H, C-Harom), 7.55-7.69 (m, 6H, C-Harom), 7.86
(d, J = 8.3 Hz, 1H, C-Harom), 7.96-8.01 (m, 1H, C-Harom), 8.12-8.16 (m, 2H, C-Harom),
8.55-8.59 (m, 1H, C-Harom), 8.61 (s, 1H, CH=N). 13C-NMR (δ, ppm): 112.7 (C2), 123.9, 125.7, 125.8, 126.0, 126.4, 127.6, 128.8, 128.9,
131.4 (9 × CaromH), 128.8 (C10), 133.8 (C1’), 136.3 (C5), 149.3 (C1), 160.4 (CH=N).
IR (CH2Cl2): 3048 (Carom-H), 1625 (C=N), 1572 (Carom-C), 767 (Carom-H) cm-1.
164
5. Kapitulua Atal Esperimentala
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 232 (M+1, 19), 231 (M+, 100), 230 (66), 154
(19), 143 (11), 128 (14), 127 (47), 123 (13), 115 (11), 101 (9), 85 (26), 83 (39), 77 (18),
51 (11).
Analisi elementala: C17H13N
Kalkulatua: %C: 88.28 %H: 5.66 %N: 6.05.
Lortutakoa: %C: 87.96 %H: 5.51 %N: 5.92.
5.2.2.3. 1d N-Bentziliden-bentzilaminaren sintesia
Bentzaldehidoa (0.4 ml, 3.6 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan (80 mL)
disolbaturiko bentzilaminaren (0.4 mL, 3.6 mmol) disoluzioari. Erreakzio-matrazean
bahe molekularra (3Å) jarri zen eta erreakzio-nahastea 12 orduz birfluxuan mantendu
zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen N-bentziliden-
bentzilamina (688 mg, 3.5 mmol) lortu zelarik.
Etekina: 98%. N U.p.: olioa.
1H-RMN (δ, ppm): 4.89 (s, 2H, CH2Ph), 7.33-7.50 (m, 8H, Carom-H), 7.86-7.89 (m, 2H,
H2’, H6’), 8.45 (s, 1H, CH=N). 13C-NMR (δ, ppm): 64.9 (CH2Ph), 126.9, 127.8, 128.1, 128.4, 128.5, 130.6 (10 × Carom-
H), 136.0 (C1’), 139.1 (Carom-C), 161.8 (CH=N).
IR (CH2Cl2): 3061 (C-H), 1643 (C=N), 1449 (Carom-C), 750 (Carom-H), 691 (Carom-H)
cm-1.
EM (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 195 (M+, 22), 194 (25), 117 (9), 106 (10), 105
(34), 92 (38), 91 (100), 89 (11), 84 (12), 83 (18), 77 (33), 65 (29), 51 (22).
165
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Analisi elementala: C14H13N
Kalkulatua: %C: 86.12 %H: 6.71 %N: 7.17.
Lortutakoa: %C: 85.96 %H: 6.32 %N: 6.92.
5.2.2.4. 1e N-Bentziliden-p-toluensulfonamidaren sintesia.
Bentzaldehidoa (204 mg, 2 mmol) gehitu zitzaion tolueno lehorretan (20 mL)
disolbaturiko p-toluensulfonamidaren (445 mg, 2.6 mmol) disoluzioari azido p-
toluensulfonikoa katalizatzaile modura erabiliz. Erreakzio-matrazean bahe molekularra
(3Å) jarri zen eta erreakzio-nahastea 12 orduz birfluxuan mantendu zen. Ondoren
grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1e produktua (514 mg, 1.98
mmol) solido zuri bezala lortu zelarik.
Etekina: %76 NSO2 CH3 U.p.: 104-106 oC (dietil eterra).
1H-NMR (δ, ppm): 2.43 (s, 3H, CH3), 7.28-7.36 (m, 2H, H2, H6), 7.45-7.51 (m, 2H, H3,
H5), 7.58-7.62 (m, 1H, H4’), 7.87-7.94 (m, 4H, 2 × Carom-H), 9.03 (s, 1H, CH=NSO2). 13C-NMR (δ, ppm): 21.6 (CH3), 128.1, 129.1, 129.6, 129.8 (C2’, C6’, C3’, C5’, C4’, C2,
C6), 131.3, 132.2, 134.9 (C1’, C1, C3, C5), 144.6 (C4), 170.1 (CH=NSO2).
IR (CH2Cl2): 1597 (C=N), 1574 (Carom-C), 1321 (S=O) 1157 (S=O) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 260 (M+1, 4), 259 (M+, 14), 195 (8), 155 (56),
104 (17), 92 (14), 91 (100), 77 (17), 65 (30), 51 (17).
166
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.2.2.5. 1f N-Bentziliden-1-naftalenmetilaminaren sintesia.
Bentzaldehidoa (1 ml, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan (100 mL)
eta bahe molekularraren (3Å) aurrean, disolbaturiko 1-naftalenometilaminaren (1.5 mg,
10 mmol) disoluzioari. Erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan mantendu zen. Ondoren
grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen, N-bentziliden-1-
naftalenamina (2.4 g, 9.8 mmol) lortu zelarik.
Etekina: %99 N
U.p.: 56-58 oC (etanola).
1H-RMN (δ, ppm): 5.32 (s, 2H, CH2N), 7.44-7.62 (m, 7H, Harom), 7.81-7.85 (m, 3H, H4,
2 × Harom), 7.91-7.94 (m, 1H, H6), 8.17-8.21 (m, 1H, H9), 8.44 (s, 1H, CH=N). 13C-NMR (δ, ppm): 62.0 (CH2N), 123.8 (C9), 125.5, 125.6, 125.8, 126.0, 127.7, 128.2,
128.5, 128.6 (8 × Carom-H), 130.7 (Carom-C), 131.5 (C10), 133.6 (C5), 135.2 (CaromCH2),
136.1 (CaromCH=N), 162.0 (CH=N).
IR (CH2Cl2): 3049 (CaromH), 2838 (CH2), 1643 (C=N), 1508 (Carom-C), 791, 756, 694
(Carom-H) cm-1.
EM (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 245 (M+, 27), 244 (M-1, 22), 168 (23), 142 (22),
141 (100), 138 (8), 117 (8), 115 (28), 89 (7), 51 (6).
Analisi elementala: C18H15N
Kalkulatua: %C: 88.13 %H: 6.16 %N: 5.71.
Lortutakoa: %C: 87.28 %H: 5.87 %N: 5.53.
167
S. Arrasate Doktorego-Tesia
5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-(2-metil)-p-anisidinaren sintesia.
MeLi-a (0.96 M-ko disoluzio baten 1.5 mL, 1.39 mmol), dietil eter lehorretan
(13 mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.4 mL, 1.65 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (13 mL)
disolbaturiko N-bentziliden-2-metil-p-anisidina (143 mg, 0.34 mmol) gehitu zen –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea –85 oC-tan 3 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase
organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen.
Flash zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela,
hexano/AcOEt %30) 3a N-[(1-metil)-bentzil]-(2-metoxi)-p-anisidina (165 mg, 0.68
mmol) n-pentanotan kristaltzen den solido zuri bezala lortu zen.
Etekina: %99.
[α]D20: -3.7 (c = 2.9, CH2Cl2). OCHMe
Bib.8 [α]D20: -45.5 (c = 1.2, CHCl3).
U.p.: 84-86 oC (n-pentanotan). HN
3Me
Bib.8 87-88 oC (hexanotan).
es: %9 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (S) = 19.7 min (%45.5); tr
(R) = 21.7 min (%54.5). 1H-NMR (δ, ppm): 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.35 (s, 3H, Carom-CH3), 3.72 (s
ancho, 1H, NH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.59 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 6.44 (d, J = 8.7
Hz, 1H, H6), 6.64-6.69 (m, 1H, H5), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H3), 7.34-7.51 (m, 5H,
Carom-H). 13C-NMR (δ, ppm): 17.9 (CaromCH3), 25.3 (CHCH3), 53.8 (CHCH3), 55.6 (OCH3),
111.3 (C5), 112.0 (C6), 116.7 (C3), 123.3 (C2), 125.7 (C2’, C6’), 126.7 (C3’, C5’), 128.5
(C4’), 139.4 (C1), 145.5 (C1’), 151.3 (C4).
168
5. Kapitulua Atal Esperimentala
IR (CH2Cl2): 2920 (CaromH), 2849 (OCH3), 1501 (C=C), 1226 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 242 (M+1, 18), 241 (M+, 96), 227 (15), 226 (71),
167 (17), 149 (38), 141 (19), 137 (71), 136 (80), 122 (61), 105 (100), 93 (26), 91 (18),
85 (42), 83 (69), 79 (34), 77 (43), 57 (48), 55 (28), 51 (20).
Analisi elementala: C16H19NO
Kalkulatua: %C: 79.63 %H: 7.93 %N: 5.80.
Lortutakoa: %C: 79.67 %H: 8.41 %N: 5.54.
5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia.9
MeLi-a (0.96 M-ko disoluzio baten 1.4 mL, 1.3 mmol), dietil eter lehorretan (12
mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.36 mL, 1.65 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (12 mL)
disolbaturiko N-bentziliden-1-naftalenamina (137 mg, 0.59 mmol) gehitu zen –78 oC-
tan. Erreakzio-nahastea –42 oC-tan 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase
organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash
zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %15) 3b
N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenamina (143 mg, 0.58 mmol), hexanotan kristaltzen den
solido zuri bezala lortu zen.
Etekina: %98. CH [α]D
20: -3.3 º (c = 2.8, CH2Cl2). HN U.p.: 94-96 oC (hexanotan).
3
169
9 Kawatsura, M.; Hartwing, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9546.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
es: %19 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %3, 0.5 mL/min, tr (S) = 18.1 min (%40.7);
tr (R) = 29.1 min (%59.3). 1H-NMR (δ, ppm): 1.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 4.68-4.76 (m, 2H, NH, CHCH3),
6.42-6.45 (m, 1H, C-Harom), 7.24-7.54 (m, 9H, C-Harom), 7.83-7.86 (m, 1H, C-Harom),
7.97-8.00 (m, 1H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 25.2 (CH3), 53.5 (CHCH3), 105.9, 117.2, 119.7 (3 × Carom-H),
123.1 (C10), 124.7, 125.6, 125.7, 126.5, 126.9, 128.3, 128.6, 128.7, 129.1 (9 × Carom-H),
134.2 (C5), 141.9 (C1), 144.8 (C1’).
IR (CH2Cl2): 2923 (CaromH), 1575 (Carom-C), 1526 (Carom-C) cm-1.
EM (IE) [m/z (abundancia relativa)]: 247 (M+, 44), 232 (16), 144 (12), 143 (100), 127
(15), 115 (22), 106 (10), 105 (93), 103 (12), 97 (10), 85 (38), 83 (54), 81 (12), 79 (26),
77 (27), 71 (28), 69 (25), 57 (55), 56 (12), 55 (29), 51 (11).
Analisi elementala: C18H17N
Kalkulatua: %C: 87.41 %H: 6.93 %N: 5.66.
Lortutakoa: %C: 87.29 %H: 6.84 %N: 5.54.
5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia.
MeLi-a (1.4 M-ko disoluzio baten 0.4 mL, 0.52 mmol), dietil eter lehorretan (5
mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.14 mL, 0.61 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (5 mL)
disolbaturiko N-bentziliden-p-toluensulfonamida (61 mg, 0.24 mmol) gehitu zen –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea –78 oC-tan 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase
organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash
zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 3c
N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamida (52 mg, 0.18 mmol), hexanotan kristaltzen
den solido zuri bezala lortu zen.
170
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Etekina: %80. CH
U.p.: 79-81 oC (hexanotan). NH SO CH
3
2 3
es: %0 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %10, 0.7 mL/min, tr (S) = 14.7 min (%49.8);
tr (R) = 17.9 min (%50.2). 1H-NMR (δ, ppm): 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3NH), 2.37 (s, 3H, CH3), 4.45 (dc, J
= 7.1, 6.7 Hz, 1H, CHCH3NH), 5.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 7.08-7.17 (m, 7H, Harom),
7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H2, H6). 13C-NMR (δ, ppm): 21.4 (Carom-CH3), 23.5 (CHCH3), 53.6 (CHNH), 126.1, 127.0,
127.3, 128.4, 129.3 (Carom-H), 137.5 (C1), 142.0 (C1’), 142.9 (C4).
IR (CH2Cl2): 3269 (NH), 2914 (C-H), 1452 (CH3) 1153 (SO2) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 276 (M+1, 5), 261 (11), 260 (64), 166 (7), 155
(55), 143 (8), 120 (55), 111 (10), 105 (33), 104 (14), 99 (9), 97 (19), 95 (9) 92 (12), 91
(100), 85 (26), 83 (33), 82 (11), 77 (26), 69 (28), 65 (31), 57 (66), 55 (41).
Analisi elementala: C15H17NO2S
Kalkulatua: %C: 65.43 %H: 6.22 %N: 5.08.
Lortutakoa: %C: 65.53 %H: 6.39 %N: 5.00.
5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia.
n-BuLi-a (1.4 M-ko disoluzio baten 0.4 mL, 0.58 mmol), dietil eter lehorretan (5
mL) dagoen (−)-esparteinaren (0.14 mL, 0.58 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan, irabiaketa 20 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (5 mL)
disolbaturiko N-bentziliden-p-toluensulfonamida (69 mg, 0.27 mmol) kanulaz gehitu
zen –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea –42 oC-tan ordubetez irabiatu ondoren, ura gehitu
zen eta fase organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio
171
S. Arrasate Doktorego-Tesia
organiko batuak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean
kontzentratu zen. Flash zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela,
hexano/AcOEt %30) 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamida (54 mg, 0.16 mmol),
hexanotan kristaltzen den solido zuri bezala lortu zen.
Etekina: %62. Bu
U.p.: 74-76 oC (hexano). NH S CHO2 3
es: %0 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %3, 0.7 mL/min, tr (S) = 18.5 min (%49.9); tr
(R) = 28.9 min (%50.1). 1H-NMR (δ, ppm): 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.21-1.25 (m, 4H,
CH2CH2CH2CH3), 1.69-1.72 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 2.34 (s, 3H, SO2PhCH3), 4.24
(dt, J = 7.14, 14.67 Hz, 1H, CHNH), 5.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 7.01-7.11 (m, 7H,
Harom), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H2, H6). 13C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH2CH2CH2CH3) 21.4 (CH3), 22.1 (CH2CH2CH2CH3), 27.9
(CH2CH2CH2CH3), 37.3 (CH2CH2CH2CH3), 58.3 (CHNH), 126.4, 127.0, 127.1, 128.3,
129.2 (9 × Carom-H), 137.6 (C1), 141.0 (C1’), 142.8 (CaromCH3).
IR (CH2Cl2): 3269 (NH), 2919 (C-H), 1595 (NH), 1454 (CH3) 1155 (SO2) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 262 (9), 261 (11), 261 (21), 260 (100), 155 (45),
104 (11), 91 (60), 65 (12).
Analisi elementala: C18H23NO2S
Kalkulatua: %C: 68.10 %H: 7.30 %N: 4.41.
Lortutakoa: %C: 68.17 %H: 7.83 %N: 3.91.
172
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia
MeLi-a (1.3 mL, 1.25 mmol) dietil eter lehorretan (11 mL) dagoen (−)-
esparteinaren (0.3 mL, 1.48 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 oC-tan. Tenperatura
horretan 20 minutuz irabiatzen mantendu ondoren, N-fenilmetileno-1-naftilmetilamina
(139.5 mg, 0.57 mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan. Erreakzio nahastea –42 oC-tan
irabiatzen mantendu zen ordubetez. Ura gehitu zen eta fase organikoa NaCl-ko
disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Segidan, Na2SO4-z lehortu, iragazi eta
disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu
ondoren (silize-gela, hexano/ AcOEt %10), N-[(1-metil)-bentzil-1-naftalenmetilamina
(10.4 mg, 0.04 mmol) olio modura lortu zen.
Etekina: 7%. HN
U.p.: olioa. CH3
1H-RMN (δ, ppm): 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.94 (q, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H,
CHCH3), 3.99-4.14 (m, 2H, CH2NH), 7.30-7.53 (m, 9H, Harom), 7.75-7.77 (m, 1H, H4),
7.79-7.87 (m, 1H, H6), 7.98-8.02 (m, 1H, H9). 13C-NMR (δ, ppm): 24.5 (CH3), 49.5 (CH2), 58.4 (CHCH3), 123.7 (C9), 125.4, 125.5,
125.9, 126.1, 126.8, 127.0, 127.7, 128.5, 128.6 (11 × Carom-H), 131.7 (C10), 133.8 (C5),
136.0 (CaromCH2), 135.2 (CaromCH2), 145.4 (CaromCHCH3), 162.0 (CH=N).
IR (CH2Cl2): 2917 (CaromH), 2849 (CH2), 1508 (Carom-C), 1452 (CH3), 1373 (CH3),
1261 (C-N), 775, 736, 702 (Carom-H) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 261 (M+, 5), 259 (15), 246 (13), 156 (14), 155
(27), 154 (15), 149 (24), 142 (22), 141 (62), 139 (10), 129 (10), 128 (10), 127 (23), 115
173
S. Arrasate Doktorego-Tesia
(19), 111 (13), 106 (11), 105 (69), 97 (20), 95 (15), 91 (13), 85 (49), 83 (61), 79 (23), 77
(27), 71 (48), 70 (14), 69 (39), 67 (16), 57 (100), 56 (21), 55 (50), 51 (15).
5.2.3. Beste estekatzaile liralen aurrean gauzatutako 1a Iminaren gaineko erreaktibo
organolitikoen adizioa.
5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia.
THF (60 mL) lehorretan dagoen NaH (468 mg, 18.7 mmol) suspentsioari
(1R,2S)-(–)-N-metilefedrina (841 mg, 4.7 mmol) gehitu zitzaion eta 2 orduz irabiatu zen
inguruneko tenperaturara. Jarraian MeI-a (0.3 mL, 5.2 mmol) gehitu zen eta erreakzio-
nahastea 4 egunez irabiatu zen inguruneko tenperaturara. Ondoren ura gehitu zen eta
fase organikoa dietil eterraz (3 × 20 mL) erauzi zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4
anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-
kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, AcOEt %100) 9 produktua (844
mg, 4.37 mmol), olio bezala lortu zen.
Etekina: %93. OCH3CH3
N(CH3)2
[α]D20: -60.0 (c = 7.7, CH2Cl2).
U.p.: olioa.
1H-NMR (δ, ppm): 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.29 [s, 6H, N(CH3)2], 2.55-2.65
(m, 1H, CHCH3), 3.17 (s, 3H, OCH3), 4.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H, CHOCH3), 7.13-7.29 (m,
5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 7.5 (CHCH3), 41.4 [N(CH3)2], 56.3 (OCH3), 64.8 (CHCH3), 83.9
(CHOCH3), 126.3, 126.7, 127.8 (5 × Carom-H), 140.7 (Carom-C).
174
5. Kapitulua Atal Esperimentala
IR (CH2Cl2): 2919 (CaromH), 2849 (OCH3), 1449 (CH3), 1372 (CH3), 1267 (Carom-H),
1090 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 149 (13), 97 (6), 91 (12), 87 (11), 85 (63), 83
(100), 72 (47), 71 (12), 69 (12), 58 (9), 57 (9), 56 (9), 55 (17).
5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa.
5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.
Dietil eterretan (11 mL) disolbaturiko p-anisidinaz (207 mg, 1.6 mmol) eta
sulfato sodiko lehorraz osoturiko disoluzioari, 3-fenilpropionaldehidoa (0.2 mL, 1.6
mmol) gehitu zitzaion. Grabitatez iragazi zen eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen,
desiratutako produktua (375 mg, 1.57 mmol) olio bezala lortu zelarik. Produktu hau
ezegonkorra da eta denbora aurrera doan heinean deskonposatu egiten da.10,7
Etekina: %98.
U.p.: olioa. N
OCH3
1H-NMR (δ, ppm): 2.68-2.83 (m, 2H, -CH2CH=N), 2.92-3.05 (m, 2H,-CH2CH2CH=N),
3.78 (s, 3H, OCH3), 6.91 (d, J = 8.7 Hz 2H, H2, H6), 7.08 (d, J = 8.7 Hz 2H, H3, H5),
7.19-7.39 (m, 5H, Harom), 7.91 (t, J = 4.7 Hz 1H, CH=N).
5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia.
MeLi-a (1.4 M-ko disoluzio baten 2.5 mL, 3.6 mmol), dietil eter lehorretan (10
mL) dagoen (–)-esparteina (0.4 mL, 1.6 mmol) ren gehitu zitzaion –90 oC -tan,
irabiaketa 20 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (10 mL) 3-
175
10 Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
fenilpropionaldehido (0.2 mL, 1.6 mmol) eta p-anisidina (209 mg, 1.6 mmol)
erreaktiboetatik abiatuta momentuan sintetizaturiko imina kanulaz gehitu zen –90 oC-
tan. Erreakzio-nahastea 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen –90 oC-tan eta fase
organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-
kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 11
produktua (251 mg, 0.98 mmol) sirupo bezala lortu zen.
Etekina: %61. OCH [α]D
20: -4.1 (c = 1.3, CH2Cl2). CH
Bib.7,10 [α]D20: -4.0 (c = 2.0, CHCl3). H
N
33
U.p.: olioa.
es: %73 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (R) = 24.1 min (%86.4);
tr (R) = 27.5 min (%13.6). 1H-NMR (δ, ppm): 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 1.75-1.89 (m, 1H, -CHaHbCHNH),
1.92-2.03 (m, 1H, -CHaHbCHNH), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2CHNH), 3.18 (s,
1H, NH), 3.45-3.53 (m, 1H, CHCH3NH), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H,
H2, H6), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H3, H5), 7.27-7.38 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 20.7 (CH3), 32.4 (CH2CHCH3NH), 38.7 (CH2CH2CHCH3NH),
48.7 (CHCH3), 55.6 (OCH3), 114.6 (C2, C6), 114.8 (C3, C5) 125.7 (Carom-H), 128.2 (C2’,
C6’), 128.3 (C3’, C5’), 141.6 (Carom-C), 141.9 (CaromNH), 151.7 (CaromOCH3).
IR (CH2Cl2): 1511 (CaromC), 1451 (CH2), 1234 (C-O-C), 1033 (CaromH), 816
(CaromH),746 (CH2) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 257 (5), 256 (33), 255 (M+, 76), 240 (11), 150
(100), 134 (5), 122 (6), 108 (7), 104 (28), 91 (25), 89 (8), 73 (59), 65 (5), 59 (48).
176
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Analisi elementala: C17H21NO
Kalkulatua: %C: 79.96 %H: 8.29 %N: 5.48.
Lortutakoa: %C: 80.07 %H: 8.21 %N: 5.53.
5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa.
5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidinaren sintesia.
Homoberatraldehidoa (117 mg, 0.65 mmol) inguruneko tenperaturara eta
atmosfera geldopean gehitu zitzaion, dietil eter lehorretan (4 mL) disolbaturiko p-
anisidinaren (87 mg, 0.7 mmol) disoluzioari. Erreakzio-matrazean bahe molekularra
jarri zen eta behin adizioa bukatuta, grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean
lurrundu zen 12 imina lortu zelarik. Produktu hau berehala karakterizatu zen NMR-ren
bidez, erabat ezegonkorra baizen.
Etekina: kuantitatiboa. HN
U.p.: olioa.
H3CO
3CO
OCH3
1H-NMR (δ, ppm): 3.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H, CH2CHN), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 6H,
OCH3), 6.79-7.07 (m, 7H, Harom), 7.89 (t, J = 5.2 Hz, CH2CHN). 13C-NMR (δ, ppm): 42.7 (CH2CHN), 55.3 (OCH3), 55.8 (OCH3), 111.4, 112.2 (C2’,
C5’), 114.1, 114.7 (C3, C5, C2, C6), 121.8 (C6’), 128.4 (C1’), 144.5 (C1), 147.9, 149.1 (C4’,
C3’), 157.9 (C4), 162.3 (CH2CHN).
177
S. Arrasate Doktorego-Tesia
5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.
Dietil eter lehorretan (4 mL) dagoen p-anisidina (71.9 mg, 0.58 mmol)
dioluzioari homoveratraldehidoa (104 mg, 0.58 mmol) gehitu zitzaion atmosfera
geldopean eta bahe molekularraren presentzian. Momentuan eratutako 12 iminari (–)-
esparteina (0.33 mL, 1.44 mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan eta disoluzio horren
gainean n-BuLi (1.07 M-ko disoluzio baten 1.19 mL, 1.27 mmol) tantaz-tanta
adizionatu zen –78 oC-tan 5 minutuetan zehar. Erreakzio-nahastea ordubete mantendu
zen irabiatuz –42 oC-tan. Ura (20 mL) gehitu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara
hel zedin utzi zen. Fase organikoa banatu zen eta NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL)
garbitu zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta
disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu
ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %70), 13a amina (24 mg, 0.07 mmol) olio bezala
lortu zen.
Etekina: %12. H CH
[α]D20: -23.2 (c = 0.27, CHCl3). H
NH
U.p.: olioa.
3CO
3CO
OCH3
2CH2CH2CH3
es: %67 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 0.7 mL/min, tr (R) = 16.6 min (%83.3);
tr (R) = 18.4 min (%16.7). 1H-NMR (δ, ppm): 0.88 (t, J = 6.9Hz, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.26-1.54 (m, 6H,
CH2CH2CH2CH3), 2.75-2.78 (m, 2H, CH2CHN), 3.21 (sa, 1H, NH), 3.51-3.57 (m, 1H,
CH2CHN), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.54-6.59 (m,
2H, H2, H6), 6.64-6.67 (m, 2H, H3, H5), 6.71-6.80 (m, 3H, Harom).
178
5. Kapitulua Atal Esperimentala
13C-NMR (δ, ppm): 14.1 (CH2CH2CH2CH3), 22.7 (CH2CH2CH2CH3), 28.3
(CH2CH2CH2CH3), 33.8 (CH2CH2CH2CH3), 39.3 (CH2CHN), 54.4 (CH2CHN), 55.8,
55.8 ( 3 × OCH3), 111.0, 112.9 (C2’, C5’), 114.6 (C2, C6), 115.0 (C3, C5), 121.5 (C6’),
131.1 (C1’), 141.9 (C1), 147.4, 148.6 (C4’, C3’), 151.7 (C4).
IR (CHCl3): 3407 (N-H), 1510 (C=C), 1238 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 343 (M+), 344 (M++1), 193 (13), 192 (100), 149
(8), 136 (11).
5.2.5.3. (R)-13b (R)-(–)-N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.
Dietil eter lehorretan (16 mL) dagoen p-anisidina (70 mg, 0.57 mmol)
dioluzioari homoveratraldehidoa (90 mg, 0.55 mmol) gehitu zitzaion atmosfera
geldopean eta bahe molekularraren presentzian. Momentuan eratutako 12 imina, (−)-
esparteinaz (0.94 mL, 4.1 mmol) eta MeLi-az (1.3 M-tako disoluzio baten 2.7 mL, 3.5
mmol) osotutako disoluzioari tantaz-tanta gehitu zitzaion –80 oC-tan. Erreakzio-
nahastea 2 ordu mantendu zen irabiatuz –80 oC-tan. Ura (20 mL) gehitu zen eta
nahastea inguruneko tenperaturara hel zedin utzi zen. Fase organikoa banatu zen eta
NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4
anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash zutabe-
kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %60) 13b amina
(12 mg, 0.04 mmol), produktu-nahasketa konplexutik banatzea lortu zen.
Etekina: %8, %34-ko konbertsioa. H CH
[α]D20: -3.5 (c = 0.35, CHCl3) NH
U.p.: olioa. H
3CO
3CO
OCH3
3
179
S. Arrasate Doktorego-Tesia
es: %66 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %4, 1 mL/min, tr (R) = 24.8 min (%83.1); tr
(R) = 26.7 min (%16.9). 1H-NMR (δ, ppm): 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.71 (dd, J = 9.2, 13 Hz, 1H,
CHaHbCHN), 3.14 (dd, J = 6.6, 13 Hz, 1H, CHaHbCHN), 3.61-3.68 (m, 1H, CH2CHN),
3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3). 6.65-6.84 (m, 7H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 20.3 (CH3), 41.7 (CH2CHCH3N), 50.4 (CH2CHCH3N), 55.8, 55.9
(3 × OCH3), 111.1, 112.8 (C2’, C5’ ), 114.9 (C2, C6), 115.2 (C3, C5), 121.5 (C6’), 131.0
(C1’), 141.3 (C1), 147.5, 148.7 (C4’, C3’), 152.1 (C4).
IR (CHCl3): 3406 (N-H), 1510 (C=C), 1261 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 301 (M+, 2), 302 (M+1, 1), 151 (14), 150 (100),
135 (5), 119 (3), 108 (4), 77 (4).
5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA.
5.3.1. Aitzindarien sintesia.
5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia.
Dietil eterretan dagoen p-anisidinaren (1.23 g, 10 mmol) disoluzioari,
trimetilazetaldehidoa (0.98 mL, 9.1 mmol) gehitu zitzaion bahe molekularraren
presentzian. Erreakzio-nahastea birfluxuan mantendu zen 16 orduz. Adierazitako
denbora iragan ondoren, iragazi zen eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen, 15 imina
(1.82 mg, 9.5 mmol), n-pentanotan kristaldu zuen solido marroi bezala lortu zelarik.
Etekina: %95.
U.p.: 51-53 oC (n-pentanotan).
Bib.6 50-52 oC. OCH3
NCH C(CH3)3
180
5. Kapitulua Atal Esperimentala
1H-NMR (δ, ppm): 1.18 (s, 9H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H3,
H5), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H2, H 6), 7.69 (s, 1H, N=CH). 13C-NMR (δ, ppm): 26.7 (CH3), 36.6 [C(CH3)3], 55.4 (OCH3), 114.0 (C3, C5), 121.6
(C2, C6), 145.5 (C1), 157.5 (C4), 171.8 (C=N).
IR (CHCl3): 2955 (CH), 2837 (OCH3), 1649 (C=N), 1508 (Carom-C), 1360 (CH3), 1243
(CH) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 191 (M+, 34), 176 (22), 135 (19), 134 (100), 107
(24), 77 (24), 148 (16).
Analisi elementala: C12H17NO
Kalkulatua: %C: 75.36 %H: 8.96 %N: 7.32.
Lortutakoa: %C: 75.25 %H: 8.93 %N: 7.41.
5.3.1.2. 17 3,4-Dimetoxibentzil kloruroaren sintesia.
3,4-dimetoxibentzil alkoholez (13.45 g, 80 mmol) osoturiko disoluzio bat tionil
kloruroz (6.6 mL, 90 mmol) tratatu zen eta 4 orduz birfluxuan mantendu zen.
Disolbatzailea presiopean eliminatu zen eta eratutako olioari ura gehitu zitzaion (20
mL). Nahastea CH2Cl2-z (3 × 30 mL) erauzi zen eta erauzkin organikoak Na2SO4
anhidroz lehortu eta iragazi ziren, disolbatzailea presiopean lurrundu zelarik. 17
kloruroa hexanotan kristaldu ondoren solido zuri modura lortu zen (12.7 g, 68.3 mmol).
Etekina: %85. HCl
U.p. (n-pentano): 85-87 oC.11
3CO
H3CO
181
11 Carrillo, M. L. Doktorego-Tesia, UPV/EHU, 1998.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
1H-NMR (δ, ppm): 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.56 (s, 2H, CH2), 6.80-
6.95 (m, 3H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 41.8 (CH2), 53.2 (OCH3), 61.5 (OCH3), 112.3, 121.2, 124.5 (Carom-
H), 131.7 (Carom-C), 149.1, 151.3 (Carom-O).
5.3.2. Bentzil-litioen eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa.
5.3.2.1. 18a 1,2-Difenil-1-etanolaren sintesia.
THF-tan (20 mL) dagoen bentzil kloruroa (0.115 mL, 1 mmol) eta
bentzaldehidoa (0.4 mL, 4 mmol), –50 oC-tan eta ordubetez gehitu zitzaizkion kolore
berde bizia duen Li-z (200 mg, 28.6 mmol) eta DTBB-z (80 mg, 0.3 mmol) osotutako
THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea
tenperatura horretan mantendu zen ordubetez irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta
fase organikoa banatu zen. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin
organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Zutabe-kromatografia
egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 18a (56 mg, 0.28 mmol) lortu zen solido
zuri modura.
Etekina: %28.
U.p. (hexanoa): 64-66 oC OH
1H-NMR (δ, ppm): 2.09 (s, 1H, OH), 3.01-3.05 (m, 2H, CH2), 4.90 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz,
1H, CH), 7.20-7.38 (m, 10H, CHarom). 13C-NMR (δ, ppm): 46.0 (CH2), 75.3 (CH), 125.8 (C2, C6), 126.5 (C4’), 127.5 (C4),
128.3, 128.5 (C3’, C5’, C2’, C6’), 129.5 (C3, C5), 137.9 (C1’), 143.7 (C1).
182
5. Kapitulua Atal Esperimentala
IR(CHCl3): 3378 (OH), 1450 (Carom-C), 764 (CH2) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 181 (M+-OH, 1), 178 (2), 107 (71), 92 (100), 91
(32), 79 (55), 77 (32), 65 (11), 51 (10).
5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia.
THF-tan (20 mL) dagoen bentzil kloruroa (0.12 mL, 1 mmol) eta N-(2,2-
dimetilpropiliden)-p-anisidina 15 (380 mg, 2 mmol), –50 oC-tan eta ordubetez gehitu
zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (200 mg, 28.6 mmol) eta DTBB-z (80 mg, 0.3
mmol) osotutako THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari.
Erreakzio-nahastea tenperatura horretan mantendu zen 3 orduz irabiatzen. Nahastea
inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta ura (10 mL) gehitu zen, fase organikoa
banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-kromatografia egin
ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %5) 18b (60 mg, 0.21 mmol) lortu zen.
Etekina: %21. NH
U.p.: olioa.
OCH3
t-Bu
1H-NMR (δ, ppm): 1.01 [s, 9H, C(CH3)3], 2.50 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H, CHaCHb),
2.85 (s, 1H, NH), 3.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H, CHaCHb), 3.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H,
CH2CHNH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, H2, H 6), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, H3, H
5), 7.09-7.18 (m, 5H, Harom).
183
S. Arrasate Doktorego-Tesia
13C-NMR (δ, ppm): 27.0 [C(CH3)3], 36.5 [C(CH3)3], 38.2 (CH2CH), 55.6 (OCH3), 65.8
(CH2CHNH), 113.9 (C2, C 6), 114.5 (C3, C 5), 125.8 (C4’), 128.1 (C2’, C 6’), 129.14 (C3’, C
5’), 140.4 (C1), 143.6 (C1’), 151.1 (C4).
IR (CHCl3): 3425 (NH), 2943 (CH3), 1508 (Carom-C) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 283 (M+, 7), 226 (64), 192 (100), 122 (77), 91
(24), 77 (12), 65 (11).
5.3.2.3. 19a 1-Fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia.
THF-tan (10 mL) dagoen 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (180 mg, 1 mmol) eta
bentzaldehidoa (0.1 mL, 1 mmol), –78 oC-tan eta 2 orduz gehitu zitzaizkion kolore
berde bizia duen Li-z (100 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg, 0.15 mmol) osotutako
THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea
tenperatura horretan mantendu zen 10 minutuz irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta
fase organikoa banatu zen. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin
organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-
kromatografia egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 19a (88 mg, 0.34 mmol)
sirupo hori modura lortu zen.
Etekina: %34. H
U.p.: olioa. OH
3CO
H3CO
1H-NMR (δ, ppm): 2.22 (sz, 1H, OH), 2.90-2.97 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3),
3.84 (s, 3H, OCH3), 4.84 (dd, J = 5.5, 7.5 Hz, 1H, CH), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H2’),
6.71-6.81 (m, 2H, H5’, H6’), 7.19-7.40 (m, 5H, Harom).
184
5. Kapitulua Atal Esperimentala
13C-NMR (δ, ppm): 45.5 (CH2), 55.6, 55.7 (2 × OCH3), 75.2 (CH2CHOH), 111.0 112.5
(C2’, C5’), 121.3 (C6’), 125.8 (C2, C6), 127.4 (C4), 128.2 (C3, C5), 130.2 (C1’), 143.7 (C1),
147.6 (C4’), 148.6 (C3’).
IR (CHCl3): 3472 (OH), 2919 (CH2), 2837 (OCH3), 1513 (Carom-C) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 258 (M+, 6), 152 (100), 151 (92), 137 (29), 107
(38), 79 (41), 77 (36), 51 (16).
5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia.
THF-tan (10 mL) dagoen 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (93 mg, 0.5 mmol) eta N-
(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidina 15 (382 mg, 2 mmol), –50 oC-tan eta ordubetez
gehitu zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (110 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg,
0.15 mmol) osotutako THF-tan (6 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari.
Erreakzio-nahastea tenperatura horretan mantendu zen ordubetez irabiatzen. Nahastea
inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta ura (10 mL) gehitu zen, fase organikoa
banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-kromatografiaren
bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 19b (37 mg, 0.11 mmol)
lortu zen olio marroi modura.
Etekina: %22. H
U.p.: olioa.
H3CO
3CONH
OCH3
t-Bu
185
S. Arrasate Doktorego-Tesia
1H-NMR (δ, ppm): 1.01 (s, 9H, CH3), 2.43 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.02 (dd,
J = 2.9, 14.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.23 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1H, CHNH), 3.65 (s, 3H,
OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 1H, NH), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, J = 9.0 Hz,
2H, H2, H6), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H3, H5), 6.67-6.89 (m, 3H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 26.9 [C(CH3)3], 36.4 [C(CH3)3], 37.6 (CH2CH), 55.6 (2 × OCH3),
55.8 (OCH3), 65.2 (CH2CHNH), 110.8 (C2’), 112.2 (C2, C6), 113.8 (C3, C5), 114.6 (C5’),
121.1 (C6’), 132.9 (C1’), 143.9 (C1), 147.1 (C4’), 148.5 (C3’), 151.0 (C4).
IR (CHCl3): 3400 (NH), 2955 (CH3), 2838 (OCH3), 1514 (Carom-C) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 343 (M+, 2), 286 (8), 192 (100), 151 (39), 77 (7).
5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-Fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia.
THF-tan (3 mL) dietil eterretan (4 mL) eta n-pentanotan (1 mL) disolbatuta
dagoen 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (186 mg, 1 mmol), 1a N-bentziliden-p-anisidina
(211 mg, 1 mmol), eta (−)-esparteina (0.6 mL, 2.6 mmol) –50 oC-tan eta ordubetez
gehitu zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (97 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg,
0.15 mmol) osotutako THF-tan (3 mL), dietil eterretan (4 mL) eta n-pentanotan (1 mL)
atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea tenperatura horretan
mantendu zen 15 minutuz irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta nahastea inguruneko
tenperaturara heltzen utzi zen, fase organikoa banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3
× 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta
lurrundu ziren. Zutabe-kromatografia egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %15) 20
(37 mg, 0.11 mmol) lortu zen sirupo modura.
Etekina: %19, %64-ko konbertsioa. H
[α]D20: -3.2 (c = 0.8, CHCl3) NH
U.p. : olioa.
3CO
H3CO
OCH3 186
5. Kapitulua Atal Esperimentala
es: %14 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %15, 1 mL/min, tr (R) = 13.5 min (%56.6); tr
(S) = 14.5 min (%43.4). 1H-NMR (δ, ppm): 2.90-3.15 (m, 2H, CH2), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3),
3.88 (s, 3H, OCH3), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 1H, CH2CHNH), 6.43-6.48 (m, 3H, H2, H6, H5’),
6.66-6.82 (m, 4H, H2’, H6’, H 3, H5 ), 7.25-7.35 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 44.6 (CH2), 55.5, 55.7 (3 × OCH3), 59.9 (CH2CHNH), 110.9 (C2,
C6), 112.3 (C2’), 114.8 (C3, C5), 114.8 (C5’), 121.2 (C6’), 126.6 (C2’’, C6’’), 126.9 (C4’’),
128.4 (C3’’, C5’’), 129.9 (C1’), 141.1 (C1), 143.5 (C1’’), 147.6 (C3’), 148.6 (C4’), 151.9
(C4).
IR (CHCl3): 3387 (NH), 2934 (Carom-H), 2824 (OCH3), 1513 (Carom-C) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 363 (M+, 1), 213 (19), 212 (100), 134 (7), 77 (7).
5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN EZABAPENA.
5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-fenil-etil)-azetamidaren sintesia.
Azetonitrilotan (1 mL) eta uretan (1 mL) dagoen (R)-2a N-[1-metil)-bentzil]-p-
anisidinaren (63 mg, 0.27 mmol) disoluzio bati nitrato amoniko zerikoa (CAN) (304
mg, 0.55 mmol) gehitu zitzaion 0 oC-tan. Erreakzio-nahastea irabiatzen mantendu zen 0 oC-tan 30 minutuz eta inguruneko tenperaturatan 2 orduz. %10 Urtsua den NaOH (1
mL) eta anhidrido azetikoa (0.3 mL, 2.7 mmol) elkarren segidan gehitu ziren 0 oC-tan
eta ordubetez tenperatura horretan irabiatzen mantendu zen. Denbora hori igarota
nahastea zelita bidez iragazi zen. Fase urtsua AcOEt-z (3 × 10 mL) erauzi zen eta fase
organikoa NaHCO3-z (3 × 10 mL), %10 urtsua den Na2SO3-z (3 × 10 mL) eta NaCl-z (3
× 10 mL) garbitu zen. Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean
lurrundu zen. Flash zutabe-kromatografia egin ondoren (silize-gela hexano/AcOEt %50-
100) 21a produktua (40 mg, 0.24 mmol) lortu zen olio modura.
187
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Etekina: %88. CH O
[α]D20: +33.2 (c = 0.3, CHCl3)12 N
HCH
P.f.: olioa.
3
3
es: %32 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %20, 0.8 mL/min, tr (S) = 7.3 min (%33.8);
tr (R) = 7.7 min (%66.2). 1H-NMR (δ, ppm): 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 1.98 (s, 3H,COCH3), 5.09-5.15
(m, 1H, CHCH3), 5.76 (sa, 1H, NH), 7.27-7.32 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 21.6 (COCH3), 23.5 (CHCH3), 48.7 (CHCH3), 126.1, 127.4, 128.6
(Carom-H), 143.0, (CaromC), 169.0 (CO).
IR (CHCl3): 3280 (N-H), 1639 (C=O), 1278 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 164 (M+1, 6), 163 (M+,55), 149 (7), 148 (27),
120 (24), 107 (10), 106 (100), 105 (18), 104 (36), 103 (8), 83 (9), 79 (15), 78 (7), 77
(14).
5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia.
Azido azetikotan (10 mL) egindako butilbentzilaminaren (167 mg, 1.0 mmol)
disoluzioari [(R)-2b-ren hidrolisitik datorrena], anhidrido sukzinikoa (184 mg 1.8
mmol) gehitu zitzaion, erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan mantendu zelarik.
Ondoren disolbatzailea hutsean lurrundu zen 23 produktua olio modura lortu zelarik
(240 mg, 0.98 mmol).
188
12 a) Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1612. b) Dahmen, S.; Braese, S. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5940. c) Lee, S.-G.; Zhang, Y.-J.; Song, C.-E.; Lee, J.-K.; Choi, J.-H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 847. d) Al-Sehemi, A. G.; Atkinson, R. S.; Fawcett, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2002, 2, 257. e) Choi, Y. K.; Kim, M. J.; Ahn, Y.; Kim, M.-J. Org. Letters 2001, 3, 4099. f) Maezaki, N.; Furusawa, A.; Uchida, S.; Tanaka, T. Tetrahedron 2001, 57, 9309.
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Etekina: %98. O U.p.: olioa.
N
O
1H-NMR (δ, ppm): 0.85-0.91 (m, 3H, CH2CH3), 1.27-1.35 (m, 4H,CH2CH2CH3), 1.74-
1.99 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 2.07 (s, 4H, COCH2CH2CO), 5.71-5.76 (m, 1H, CHN),
7.28-7.49 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.9 (CH3), 22.4 (CH2CH3), 27.6 (CH2CH2CH3, 2 × COH2), 35.9
(CH2CH2CH2CH3), 76.1 (CHN), 126.5, 127.7, 128.3 (Carom-H), 140.8, (CaromC), 170.3
(CO).
IR (CHCl3): 1733 (C=O), 1278 (C-N) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 164 (M, 6), 149 (12), 125, (14), 123 (8), 117 (8),
111 (22), 109 (14), 107 (25), 105 (8), 99 (13), 97 (35), 96 (10), 95 (23), 91 (14), 85 (43),
83 (54), 82 (12), 81 (29), 79 (10), 71 (56), 70 (16), 69 (50), 67 (19), 57 (100), 56 (20),
55 (58).
5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL KARBAMATOEN
LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA.
5.5.1. 26a-c eta 31 karbamatoen sintesia.
5.5.1.1. 26a 3,4-Dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.
Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25a 3,4-dimetoxibentzil
alkoholaz (1.45 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile
moduan erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan
diklorometanotan (60 mL) disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion
189
S. Arrasate Doktorego-Tesia
(1.64 g, 10 mmol). Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen
24 orduz. Izotza gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen.
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin
Flash zutabe-kromatografia egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %30) eta 26a 3,4-
dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoa (1.74 g, 5.9 mmol) olio bezala lortu zen.
Etekina: %59. H U.p.: olioa.
O N3CO
H3CO
iPr2
O
1H-NMR (δ, ppm): 1.07 [d, J = 6.7 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3),3.73 (s,
3H, OCH3), 3.90-4.02 [m, 2H, NCH(CH3)2], 4.94 (s, 2H, CH2O), 6.68-6.80 (m, 3H,
Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 20.7 [2 × CH(CH3)2], 45.3 [2 × CH(CH3)2], 55.2 (2 × OCH3), 65.9
(CH2O), 110.4 (C2), 110.8 (C5), 120.1 (C6), 129.2 (C1), 148.1 (C4), 148.3 (C3), 154.9
(CO).
IR (CH2Cl2): 2929 (CH3), 1654 (NHCOO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 295 (M+, 8), 152 (13), 151 (100), 107 (6), 78 (3),
65 (3).
Analisi elementala: C16H25NO4
Kalkulatua: %C: 65.06 %H: 8.53 %N: 4.74.
Lortutakoa: %C: 64.52 %H: 8.74 %N: 4.77.
5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia.
Diklorometanotan (12 mL) disolbatuta dagoen 25b bentzil alkoholaz (0.2 mL, 2
mmol), trietilaminaz (0.4 mL, 2.4 mmol) eta katalizatzaile moduan erabilitako 4-
dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan diklorometanotan (12 mL)
190
5. Kapitulua Atal Esperimentala
disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (0.33 g, 2 mmol). Erreakzio-
nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 orduz. Izotza gehitu zen
eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Na2SO4 anhidroz lehortu,
iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin Flash zutabe-kromatografia
egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %10) eta 26b bentzil N,N-diisopropilkarbamatoa
(343 mg, 1.46 mmol) olio bezala lortu zen.
Etekina: %73. O
U.p.: olioa.13 O N
iPr2
1H-NMR (δ, ppm): 1.18 [d, J = 7.1 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.75-4.10 [m, 2H,
NCH(CH3)2], 5.11 (s, 2H, CH2O), 7.23-7.35 (m, 5H, Harom) 13C-NMR (δ, ppm): 20.5 [2 × CH(CH3)2], 45.7 [2 × CH(CH3)2], 66.1 (CH2O), 127.4,
127.5, 127.7, 127.8, 128.1 (Carom-H), 136.7 (Carom-C), 155.1 (CO).
IR (CH2Cl2): 2966 (CH3), 1690 (NCOO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 235 (M+, 1), 176 (5), 144 (8), 92 (8), 91(100), 65
(9).
Analisi elementala: C14H21NO2
Kalkulatua: %C: 71.46 %H: 8.99 %N: 5.95.
Lortutakoa: %C: 70.94 %H: 9.29 %N: 6.0.
5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamato sintesia.
Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25c 3-metoxibentzil alkoholaz
(1.24 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile moduan
191
13 a) Alonso, E.; Guijarro, D.; Martínez, P.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 11027. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Inoue, T.; Shibata, H.; Nakai, T. Chem. Lett. 1999, 8, 759. c) Grana, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12511.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan diklorometanotan
(60 mL) disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (1.64 g, 10 mmol).
Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 orduz. Izotza
gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Na2SO4 anhidroz
lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin Flash zutabe-
kromatografia egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %40) eta 26c 3-metoxibentzil N,N-
diisopropilkarbamatoa (2.03 g, 7.6 mmol) olio bezala lortu zen.
Etekina: %77. H
U.p.: olioa. 3CO O NiPr2
O
1H-NMR (δ, ppm): 1.21 [d, J = 6.7 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.95-
4.07 [m, 2H, NCH(CH3)2], 5.10 (s, 2H, CH2O), 6.80-6.95 (m, 3H, H4, H5, H6), 7.22-
7.28 (m, 1H, H2). 13C-NMR (δ, ppm): 20.7 [2 × CH(CH3)2], 45.4 [2 × CH(CH3)2], 55.0 (OCH3), 66.2
(CH2O), 113.0 113.1 (C2,C4), 119.9 (C6), 129.3 (C5), 138.6 (C1), 155.3 (C3), 159.5
(CO).
IR (CH2Cl2): 2945 (CH3), 1686 (NHCOO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 265 (M+, 1), 121 (13), 87 (11), 85 (65), 83 (100),
57 (2).
Analisi elementala: C15H23NO3
Kalkulatua: %C: 67.89 %H: 8.74 %N: 5.28.
Lortutakoa: %C: 67.62 %H: 9.08 %N: 5.22.
192
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia.
Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25a 3,4-dimetoxibentzil
alkoholaz (1.45 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile
moduan erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 oC-tan
diklorometanotan (60 mL) disolbatutako dietilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (1.3
mL, 10 mmol). Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24
orduz. Izotza gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen.
Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioa Flash
zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %30) eta 33
3,4-dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoa (1.44 g, 5.4 mmol) olio bezala lortu zen.
Etekina: %54. H
U.p.: olioa.14 3CO
H3CO
O NEt2
O
1H-NMR (δ, ppm): 1.05-1.14 [m, 12H, N(CH2CH3)2], 3.24-3.39 [m, 4H, N(CH2CH3)2],
3.75 (s, 3H, OCH3),3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2O), 6.69-6.83 (m, 3H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.5 (2 × CH2CH3), 39.0 (2 × CH2CH3), 55.4 (2 × OCH3), 66.4
(CH2O), 110.5 (C2), 110.9 (C5), 120.3 (C6), 129.3 (C1), 148.3, 148.5 (C3, C4), 155.5
(CO).
IR (CH2Cl2): 2930 (CH3), 1691 (NCOO), 1511 (Carom-C) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 268 (M++1, 2), 267 (M+, 13), 152 (11), 151
(100), 107 (4) 72 (4).
Analisi elementala: C14H21NO4
Kalkulatua: %C: 62.90 %H: 7.92 %N: 5.24.
Lortutakoa: %C: 62.77 %H: 7.88 %N: 4.71.
193
14 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223.
S. Arrasate Doktorego-Tesia
5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen
adizioa.
Prozedura orokorra:
Dietil eterretan (10 mL) disolbatuta dagoen TMEDA-z (0.16 mL, 1.1 mmol) eta
26a-c karbamatoz (1 mmol) osaturiko disoluzioari s-BuLi-a (1.1 mmol) gehitu zitzaion,
nahastea –78 oC-tan 5 minutuz irabiatzen mantendu zelarik. Jarraian, eterretan
disolbaturiko 1a iminaren (1 mmol) disoluzioa aurreko disoluazioari gehitu zitzaion eta
erreakzio-nahastea –78 oC-tan 2 orduz irabiatzen mantendu zen. Ondoren inguruneko
tenperaturara heltzen utzi zen eta HCl 2M (10 mL) gehitu zen. Faseak banandu ziren eta
fase urtsua Et2O-z (3 × 10 mL) erauzi egin zen. Erauzkin organikoak batu, NaHCO3-z
garbitu eta Na2SO4 anhidroz lehortu ziren. Disolbatzailea hutsean kontzentratu ondoren
eta zutabe-kromatografiaz (silize-gela) purifikatu ondoren treo 28a-c eta eritro 29a-c
konposatuen nahastea lortu zen.
5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia.
Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26a karbamatoz
(417 mg, 1.38 mmol) eta TMEDA-z (0.23 mL, 1.53 mmol) osatutako disoluzioari s-
BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 1.27 M-ko disoluzio baten 1.2 mL, 1.53
mmol) –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-
bentziliden-p-anisidina (324 mg, 1.53 mmol) gehitu zen, –78 oC-tan 2 orduz eta 30
minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren lortutako olioa Flash
zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %35) purifikatu zen. Era honetan
(1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren (468 mg, 0.92 mmol, %67) nahastea 33:67-
ko erlazioan lortu zen, nahastearen 1H-RMN espektruak azaldutako seinale
adierazgarrien integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-
kromatografiaz banandu eta eterretan kristaldu ziren.
194
5. Kapitulua Atal Esperimentala
28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-
2-fenil-2-aminoetanola.
OCONH3CO
H3CO
Ph
iPr2
NH
OCH3
Etekina: %35.
U.p.: 130-132 oC (Et2O).
1H-NMR (δ, ppm): 0.85 (d, J = 5.5 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 ×
CH3), 3.48-3.59 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.75
(s, 3H, OCH3), 4.94 (dd, J = 5.5, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.56-
6.61 (m, 2H, Harom), 6.71-6.77 (m, 5H, Harom), 7.06-7.16 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.8 [2 × CH(CH3)2], 21.2 [2 × CH(CH3)2], 55.2 (OCH3), 55.6 (2 ×
OCH3), 69.1 (C2), 73.6 (C1), 110.2 110.4, 113.7, 119.5, 127.2, 127.7, 129.6, 129.8 (12 ×
Carom-H), 135.1, 135.2, 138.7 (2 × Carom-C, Carom-N), 147.6, 148.2, 157.6 (3 × Carom-O),
163.6 (CO).
IR (CH2Cl2): 3236 (NH), 2966 (CH3), 2931 (OCH3), 1608 (NCOO), 1508 (NH) 1437
(CH3) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 340 (15), 212 (9), 196 (9), 149 (12), 128 (59),
105 (20), 91 (22), 87 (15), 86 (72), 85 (73), 84 (10), 83 (100), 82 (8), 77 (15), 73 (9), 71
(18), 70 (10), 69 (16), 58 (10), 57 (35), 55 (20).
Analisi elementala: C30H38N2O5
Kalkulatua: %C: 71.12 %H: 7.56 %N: 5.53.
Lortutakoa: %C: 70.95 %H: 7.75 %N: 5.23.
195
S. Arrasate Doktorego-Tesia
29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-
2-fenil-2-aminoetanola.
H PhOCON
3CO
H3CO
iPr2
NH
OCH3
Etekina: %23.
U.p.: 69-71 oC (Et2O).
1H-NMR (δ, ppm): 0.78 (d, J = 5.9 Hz, 6H, 2 × CH3), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 ×
CH3), 3.38-3.43 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.83
(s, 3H, OCH3), 4.87 (sz, 1H NH), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H2), 5.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H,
H1), 6.72-6.79 (m, 3H, Harom), 6.86-6.94 (m, 4H, Harom), 7.17-7.23 (m, 3H, Harom), 7.43-
7.47 (m, 2H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.3, 55.6, 55.7 (3 ×
OCH3), 71.5 (C2), 73.6 (C1), 109.9 110.5, 114.3, 119.2, 127.1, 127.4, 127.6, 129.7
(Carom-H), 134.6, 137.4, 138.2 (Carom-C, Carom-NH), 147.9, 148.6, 156.8 (Carom-O3),
160.8 (CO).
IR (CH2Cl2): 3236 (NH), 1608 (NHCOO), 1508 (NH), 1437 (CH3) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 341 (10), 340 (42), 297 (9), 212 (14), 149 (9),
139 (6), 129 (9), 128 (100), 91 (16), 86 (89), 58 (9).
5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b-ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia.
Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26b karbamatoz
(109 mg, 0.46 mmol) eta TMEDA-z (0.07 mL, 0.51 mmol) osatutako disoluzioari s-
BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 0.71 M-eko disoluzio baten 0.7 mL, 0.51
196
5. Kapitulua Atal Esperimentala
mmol) –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-
bentziliden-p-anisidina (111 mg, 0.5 mmol) gehitu zen, –78 oC-tan 2 orduz eta 30
minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash
zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %25) purifikatu zen. Era honetan
(1RS,2RS)-28b-ren eta (1RS,2SR)-29b-ren (200 mg, 0.45 mmol) nahastea 27:73-ko
erlazioan lortu zen, nahastearen 1H-RMN espektruak azaldutako seinale adierazgarrien
integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-kromatografiaz banandu eta
eterretan kristaldu ziren.
28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-
aminoetanola.
Etekina: %24. NH
PhOCONiPr2
OCH3
U.p.: 117-119 oC (Et2O).
1H-NMR (δ, ppm): 0.85 (d, J = 5.9 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 ×
CH3), 3.46-3.53 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.99 (dd, J = 6.3, 9.5 Hz,
1H, H2), 5.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.67-6.72 (m, 4H, Harom), 7.03-7.29 (m, 10H,
Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.7 [2 × CH(CH3)2], 21.4 [2 × CH(CH3)2], 55.3 (OCH3), 69.2
(C2), 73.9 (C1), 113.7 (4 × Carom-H), 126.9, 127.3, 127.8, 129.7, 129.9 (10 × Carom-H),
135.4 (Carom-C), 138.6 (Carom-N), 142.7 (Carom-C), 157.6 (Carom-O), 163.8 (CO).
IR (CH2Cl2): 3378 (NH), 2919 (OCH3), 1619 (NHCOO), 1502 (NH) 1449 (CH3) cm-1.
197
S. Arrasate Doktorego-Tesia
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 446 (M+, 1), 340 (21), 339 (10), 213 (6), 212
(34), 211 (9), 197 (7), 196 (11), 149 (12).
Analisi elementala: C28H34N2O3
Kalkulatua: %C: 75.31 %H: 7.67 %N: 6.27.
Lortutakoa: %C: 74.87 %H: 7.96 %N: 5.94.
29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-
aminoetanola.
OCONPh
iPr2
NH
OCH3
Etekina: %73.
U.p.: 139-141 oC (Et2O).
1H-NMR (δ, ppm): 0.79-0.94 [m, 12H, 2 × CH(CH3)2], 3.44-4.49 [m, 2H, 2 ×
CH(CH3)2], 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H2), 5.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H,
H1), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5), 7.18-7.50 (m,
10H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.3 (OCH3), 72.3
(C2), 73.5 (C1), 114.4 (4 × Carom-H), 126.7, 127.0, 127.3, 127.6, 128.0, 129.7 (10 ×
Carom-H), 137.2 (Carom-C), 138.3 (Carom-N), 142.1 (Carom-C), 156.9 (Carom-O), 160.8
(CO).
IR (CH2Cl2): 3378 (NH), 2919 (OCH3), 1619 (NHCOO), 1502 (NH) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 341 (9), 340 (36), 339 (19), 212 (20), 211 (7),
196 (11), 149 (7), 129 (9), 128 (100), 105 (7), 91 (10), 86 (80) 79 (9), 77 (11), 58 (9).
198
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia.
Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26c karbamatoz
(121 mg, 0.46 mmol) eta TMEDA-z (0.07 mL, 0.5 mmol) osatutako disoluzioari s-
BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 0.96 M-eko disoluzio baten 0.53 mL, 0.51
mmol) –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-
bentziliden-p-anisidina (111 mg, 0.5 mmol) gehitu zen, –78 oC-tan 2 orduz eta 30
minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash
zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %30) purifikatu zen. Era honetan
(1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren (161 mg, 0.34 mmol) nahastea 28:72-ko
erlazioan lortu zen, nahastearen 1H-RMN espektruak azaldutako seinale adierazgarrien
integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-kromatografiaz banandu eta
eterretan kristaldu ziren.
28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-
fenil-2-aminoetanola.
OCONPh
iPr2
NH
OCH3
Etekina: %31.
U.p.: 148-150 oC (Et2O).
1H-NMR (δ, ppm): 0.85 (d, J = 5.9 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 ×
CH3), 3.48-3.53 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.98
(dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.59-6.71 (m, 6H, Harom),
6.81-6.87 (m, 2H, Harom), 7.00-7.19 (m, 5H, Harom).
199
S. Arrasate Doktorego-Tesia
13C-NMR (δ, ppm): 19.9 [2 × CH(CH3)2], 21.3 [2 × CH(CH3)2], 55.1 (OCH3), 55.4
(OCH3), 69.3 (C2), 73.9 (C1), 112.5 112.9, 113.8, 119.7, 127.4, 127.9, 128.9, 129.7,
129.8 (13 × Carom-H), 135.4, 138.7, 144.3 (2 × Carom-C, Carom-N), 157.6, 159.2 (2 ×
Carom-O), 163.7 (CO).
IR (CH2Cl2): 2954 (CH3), 2919 (OCH3), 1602 (NHCOO), 1508 (NH) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 340 (25), 212 (13), 149 (6), 128 (100), 109 (6),
91 (12), 86 (94), 77 (9), 58 (10).
Analisi elementala: C29H36N2O4
Kalkulatua: %C: 73.08 %H: 7.61 %N: 5.87.
Lortutakoa: %C: 73.19 %H: 7.58 %N: 5.58.
29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-
fenil-2-aminoetanola.
PhOCONiPr2
NH
OCH3
Etekina: %52.
U.p.: 99-101 oC (Et2O).
1H-NMR (δ, ppm): 0.81 (d, J = 5.9 Hz, 6H, 2 × CH3), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 ×
CH3), 3.46-3.55 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 5.08
(d, J = 5.2, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H, H1), 5.45 (sz, 1H, NH), 6.71-6.82
(m, 4H, Harom), 6.92-6.98 (m, 3H, Harom), 7.14-7.19 (m, 4H, Harom), 7.46-7.50 (m, 2H,
Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.0, 55.3 (2 × OCH3),
72.1 (C2), 73.4 (C1), 112.0 112.8, 114.4, 119.1, 127.0, 127.6, 128.9, 129.6, 129.7 (13 ×
200
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Carom-H), 137.2, 138.2, 143.8 (2 × Carom-C, Carom-N), 156.9, 159.3 (2 × Carom-O), 160.8
(CO).
IR (CH2Cl2): 2954 (CH3), 2919 (OCH3), 1602 (NCOO), 1508 (NH) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 340 (13), 212 (15), 149 (12), 128 (86), 121 (13),
91 (18), 87 (12), 86 (100), 83 (76), 77 (18), 58 (12).
5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-
2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 33 karbamatoz (136
mg, 0.51 mmol) eta TMEDA-z (0.09 mL, 0.56 mmol) osatutako disoluzioari s-BuLi-a
gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzio baten 0.43 mL, 0.56 mmol) –78 oC-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-bentziliden-p-
anisidina (118 mg, 0.56 mmol) gehitu zen, –78 oC-tan 2 orduz mantendu zelarik. HCl 2
M gehitu zen eta elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash zutabe-
kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu zen (1RS,2RS)-35 (90 mg,
0.19 mmol) lortu zelarik.
OCONEt
Etekina: %37. H Ph3CO
H3CO
2
NH
OCH3
U.p.: 101-103 oC (dietil eterra).
1H-NMR (δ, ppm): 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 × CH2CH3), 3.08 (q, J = 7.1, 14.7 Hz, 4H,
2 × CH2CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.98 (dd, J
201
S. Arrasate Doktorego-Tesia
= 6.3, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 6. 60-
6.79 (m, 7H, Harom), 7.05-7.18 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 12.5 (2 × CH2CH3), 42.6 (2 × CH2CH3), 55.4 (OCH3), 55.7 (2 ×
OCH3), 69.4 (C2), 73.7 (C1), 110.1 110.5, 113.8, 119.6, 127.5, 127.8, 129.8, 130.0 (12 ×
Carom-H), 134.8, 135.1, 138.2 (2 × Carom-C, Carom-N), 147.8, 148.4, 157.8 (3 × Carom-O),
164.4 (CO).
IR (CH2Cl2): 2924 (OCH3), 1607 (NHCOO), 1508 (NH) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 313 (7), 312 (30), 311 (6), 212 (6), 196 (7), 177
(8), 150 (6), 135 (6), 101 (6), 100 (100), 91 (6), 77 (6), 72 (43).
Analisi elementala: C28H34N2O5
Kalkulatua: %C: 70.27 %H: 7.16 %N: 5.85.
Lortutakoa: %C: 70.08 %H: 7.08 %N: 5.76.
5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-
litioen adizioa.
Prozedura orokorra:
Dietil eterretan (5 mL) dagoen (−)-esparteinako disoluzio bati s-BuLi-a (2.2
mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan, eta nahastea –78 oC-tan 20 minutuz irabiatu zen.
Ondoren dietil eterretan disolbatutako 26a-c karbamatoak (1 mmol) gehitu ziren eta
erreakzio-nahastea –78 oC-tan 5 minutuz irabiatu zen. Jarraian, dietil eterretan
disolbatutako 1a imina (1.1 mmol) gehitu zen eta erreakzio-nahastea –78 oC-tan 6 orduz
irabiatu zen. Denbora hori igarota, HCl 2M (10 mL) gehitu zen, nahastea inguruneko
tenperaturara eltzen utzi zelarik. Faseak banatu ziren eta fase urtsua Et2O-z (3 × 10 mL)
erauzi zen. Batutako erauzkin organikoak NaHCO3-z garbitu eta Na2SO4 anhidroz
lehortu ziren. Disolbatzailea hutsean kontzentratu ondoren eta zutabe-kromatografiaz
purifikatu ondoren (silize-gela), enantiomerikoki aberastutako (1R,2R)-28a-c
202
5. Kapitulua Atal Esperimentala
konposatuak lortu ziren, datu espektroskopikoak dagozkien errazematoen datuekin bat
datozelarik.
5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
Prozedura orokorra jarraituz 26a karbamatoa (128 mg, 0.43 mmol) s-BuLi-az
(hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzioaren 0.73 mL, 0.95 mmol), (−)-esparteinaz (0.2
mL, 0.95 mmol) eta 1a iminaz (100 mg, 0.47 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin
ondoren eta zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt
%35), (1R,2R)-28a produktua solido zuri gisa lortu zen (183 mg, %84).
Enantiomeria-soberakina %56-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu
zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 0.8 mL/min) tr(S,S) = 15.9 min (%22);
tr(R,R) = 28.0 min (%77.8). Hexano/2-propanol %1 nahastean kristaldu ondoren
enantiomeria-soberakina %96-koa izan zen (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10,
0.8 mL/min) tr(S,S) = 15.9 min (%2.2); tr(R,R) = 28.0 min (%97.8). [α]20D = -19.1 (c =
0.2, CHCl3).
5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-
aminoetanolaren sintesia.
Prozedura orokorra jarraituz 26b karbamatoa (119 mg, 0.5 mmol) s-BuLi-az
(hexanotan dagoen 1.27 M-ko disoluzioaren 0.86 mL, 1.1 mmol), (−)-esparteinaz (0.26
mL, 1.1 mmol) eta 1a iminaz (117 mg, 0.56 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin
ondoren eta Flash zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt
%35), (1R,2R)-28b produktua solido zuri gisa lortu zen (29 mg, %13).
203
S. Arrasate Doktorego-Tesia
Enantiomeria-soberakina %15-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu
zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 0.7 mL/min) tr(R,R) = 8.6 min
(%57.8); tr(S,S) = 21.9 min (%42.2). [α]20D = -26.5 (c = 0.1, CH2Cl2).
5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
Prozedura orokorra jarraituz 26c karbamatoa (80 mg, 0.3 mmol) s-BuLi-az
(hexanotan dagoen 0.98 M-eko disoluzioaren 0.67 mL, 0.66 mmol), (−)-esparteinaz
(0.13 mL, 0.66 mmol) eta 1a iminaz (70 mg, 0.33 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin
ondoren eta Flash zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt
%30), (1R,2R)-28c produktua solido zuri gisa lortu zen (96 mg, %67).
Enantiomeria-soberakina %76-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu
zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %8, 0.6 mL/min) tr(R,R) = 15.6 min
(%87.8); tr(S,S) = 21.3 min (%12.2). Hexano/2-propanol %2 nahastean kristaldu
ondoren enantiomeria-soberakina %91-koa izan zen (Chiralcel OD, hexano/2-propanola
%8, 0.6 mL/min) tr(R,R) = 15.6 min (%95.6); tr(S,S) = 21.3 min (%4.4). [α]20D = -102.2
(c = 0.5, CHCl3).
5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-
dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
Prozedura orokorra jarraituz 33 karbamatoa (118 mg, 0.44 mmol) s-BuLi-az
(hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzioaren 0.38 mL, 0.48 mmol), (−)-esparteinaz (0.1
mL, 0.48 mmol) eta 1a iminaz (103 mg, 0.48 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin
ondoren eta Flash zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt
%40), (1R,2R)-35 produktua solido zuri gisa lortu zen (120 mg, %57).
204
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Enantiomeria-soberakina %2-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu zelarik
(Chiralcel OD, hexano/2-propanola %15, 0.8 mL/min) tr(R,R) = 14.0 min (%50.9);
tr(S,S) = 29.7 min (%49.1).
5.5.4. p-Metoxifenil taldearen ezabapena.
5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N,N-(bentziloxikarbonil-p-
metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia.
THF-tan (2 mL) disolbatutako 28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-
(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-aminoetanolari (76.5 mg, 0.15 mmol) n-
BuLi-a (1 M-ko disoluzio baten 0.3 mL, 0.3 mmol) gehitu zitzaion –78 oC-tan, 10
minutuz tenperatura horretan irabiatzen mantendu zelarik. Ondoren bentziloxikarbonil
kloruroa (0.04 mL, 0.3 mmol) gehitu zen –78 oC-tan eta erreakzio-nahastea ordubetez
mantendu zen irabiatzen. Inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zen eta ura (1 mL),
CH2Cl2-a (16 mL) eta %10 urtsua den NaOH-a (3 mL) gehitu ziren. Fase organikoa
banandu zen eta %10 urtsua den HCl-z (3 × 10 mL), NaHCO3-z (3 × 10 mL) eta NaCl-z
(3 × 10 mL) garbitu zen. Batutako erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta
iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean kontzentratu zelarik.
Lortutako olioa Flash zutabe-kromatografiaren bidez (silize-gela, hexano/AcOEt
%40) purifikatu zen 30a produktua (76 mg, 0.12mmol) olio modura lortu zelarik.
OCON
Etekina: %79.
U.p.: olioa.
H3CO
H3CO
Ph
iPr2
NCOOCH2Ph
OCH3
205
S. Arrasate Doktorego-Tesia
1H-NMR (δ, ppm): 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2 ×
CH3), 3.56-3.68 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.73
(s, 3H, OCH3), 5.09 y 5.21 (sistema AB, J = 12.1 Hz, 2H, CH2Ph), 5.72 (d, J = 11.5 Hz,
1H, H2), 6.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H, H1), 6.59-6.69 (m, 3H, Harom), 6.75-6.79 (m, 2H,
H ), 6.96-6.99 (m, 5H, NCOOCH2Ph), 7.29-7.36 (m, 7H, C2-Ph, 2 × CHarom-CN). arom
13C-NMR (δ, ppm): 19.5 [2 × CH(CH3)2], 21.4 [2 × CH(CH3)2], 55.2, 55.5, 55.7 (3 ×
OCH3), 65.1 (C2), 69.5 (CH2Ph), 80.2 (C1), 110.2 110.6, 113.9 (4 × Carom-H),
120.9(CaromH-CaromCHO), 126.8, 127.3, 127.4, 128.3, 128.4, 129.6, 129.7, 129.9 (10 ×
Carom-H, CaromN, 2 × Carom-H), 135.2, 136.1, 136.3 (Carom-C1, Carom-O, CaromCH2), 148.3,
148.6, (Carom-O, Carom-C2), 154.7 (Carom-O), 157.3 (NCOOCH2Ph), 161.6 (OCONiPr2).
IR (CH2Cl2): 2919 (CH3), 2849 (OCH2), 1637 (C=O), 1508 (N-C=O) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 339 (11), 240 (5), 233 (5), 211 (7), 196 (6), 165
(6), 149 (5), 129 (12), 128 (87), 108 (11), 97 (10), 91 (39), 87 (11), 86 (100), 85 (28), 83
(38), 79 (17), 77 (15), 73 (13), 71 (20), 70 (11), 69 (20), 60 (13), 57 (40), 56 (11), 55
(32), 51 (9).
5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO
NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA
METALAZIOA−PARHAM ZIKLAZIOA.
5.6.1. 43 (S)-(−)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-
il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa.
5.6.1.1. 38 Metil (S)-(+)-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoatoren
sintesia.
%50 Dioxano/uretan (80 mL) dagoen 36 L-DOPA-ren [3-(3,4-dimetoxifenil)-L-
alanina] (5 g, 25.35 mmol) disoluzioari NEt3 (4.24 mL, 30.4 mmol) gehitu zitzaion.
206
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Nahastea 0 oC-tara hoztu zen eta di-t-butil dikarbonatoa (6.64 g, 30.4 mmol) gehitu zen,
nahastea 30 minutuz irabiatuz mantendu zelarik. Nahastea inguruneko tenperaturara
ailegatzen utzi zen eta 18 orduz irabiatzen mantendu zen. Denbora hori igarota,
disolbatzailea hutsean kontzentratu eta H2O/AcOEt %50 nahastean (30 mL) disolbatu
zen. Ondoren faseak banandu ziren eta fase urtsua lehenengo HCl 2M erabiliz azidotu
zen pH = 1 lortu arte, eta gero, AcOEt-z (3 × 20 mL) erauzi zen. Fase organikoa eta
batutako erauzkin organiko guztiak NaCl-z (3 × 20 mL) garbitu eta Na2SO4 anhidroz
lehortu ziren disolbatzailea hutsean kontzentratu zelarik. Era honetan, 37 N-(t-
butoxikarbonil)-L-fenilalanina olio marroi bezala lortu zen, purifikatu gabe hurrengo
etapan erabili zelarik.
Azetonatan (50 mL) dagoen aurreko produktuaren disoluzioari K2CO3-a (12.25
g, 88 mmol) eta Me2SO4-a (8.15 mL, 86 mmol) gehitu zitzaizkion, nahastea 48 orduz
birfluxuan mantendu zelarik. Ondoren, disolbatzailea hutsean kontzentratu zen eta
lortutako solido zuria CH2Cl2-tan (30 mL) disolbatu zen. Disoluzio hau NaCl aseaz (3 ×
20 mL) garbitu zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren eta iragazi
ondoren, disolbatzailea hutsean lurrundu zen. Lortutako olioa Flash zutabe-
kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %40) purifikatu zen. Honela, 38 N-(t-
butoxikarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-L-alaninaren ester metilikoa (7.9 g, 23.3 mmol)
lortu zen, n-pentanotan kristaldu zuen solido zuri modura.
Etekina: %92. H3CO
H3CONHBoc
CO2CH3[α]D
20: +66 (c = 1, CH2Cl2).
U.p.: 58-60 oC (n-pentanotan).
es: %99 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 0.8 mL/min, tr (S) = 20.3 min (%100).
207
S. Arrasate Doktorego-Tesia
1H-NMR (δ, ppm): 1.32 [s, 9H, (CH3)3C], 2.85-2.98 (m, 2H, ArCH2), 3.61 (s, 3H,
CO2CH3), 3.74 (s, 3H, CH3O), 3.75 (s, 3H, CH3O), 4.41-4.49 (m, 1H, CHN), 5.03 (d, J
= 8.3 Hz, 1H, HNCO), 6.57-6.59 (m, 2H, Harom-2, Harom-6), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, Harom-
5). 13C-NMR (δ, ppm): 27.8 [(CH3)3Cl], 37.2 (ArCH2), 51.6 (CO2CH3), 54.1 (CHN), 55.2
(CH3O), 55.3 (CH3O), 79.2 [C(CH3)3], 110.7, 111.8, 120.9 (Carom-H), 128.1 (Carom-C),
147.5 (Carom-O), 148.3 (Carom-O), 154.6 (NCO), 171.9 (CO2CH3).
IR (KBr): 3370 (NH), 1761 (CO esterra), 1690 (CO karbamatoa) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 339 (M+, 6), 283 (33), 266 (4), 222 (21), 151
(100), 57 (24).
Analisi elementala: C17H25NO6
Kalkulatua: %C: 60.16 %H: 7.42 %N: 4.13
Lortutakoa: %C: 59.88 %H: 7.38 %N: 3.99
5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren
sintesia.
Dietil eterretan (15 mL) disolbaturiko LiAlH4-ari (100 mg, 2.6 mmol) %50
Et2O-THF-tan (20 mL) disolbaturiko 38 (0.3 g, 0.88 mmol) produktua tantaz tanta
gehitu zitzaion. Lortutako nahastea birfluxuan mantendu zen 20 minutuz, ondoren,
inguruneko tenparaturara ailegatzen utzi zelarik. Jarraian, erreakzio-nahastea –10oC-tara
hoztu zen eta NaOH 1M (5 mL) gehitu zen. Eratutako suspentsioa zelitaren bidez
iragazi zen, etil azetatoz garbitu zelarik. Iragazia pH = 5 lortu arte HCl 2M-az (8 mL)
azidotu zen. Disoluzioa NaCl-z asetu ondoren etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Fase
organikoa NaCl-zko (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu zen. Erauzkin organikoak,
Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik.
Lortutako hondakina Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %60)
208
5. Kapitulua Atal Esperimentala
purifikatu ondoren, n-pentanotan kristaldu zuen 39 alanilola lortu zen (240 mg, 0.77
mmol) solido zuri modura.
Etekina: %87.
[α]D20: -26.7 (c = 1, CH2Cl2). OH
U.p.: 65-67 oC (n-pentano). H
H3CO
3CONHBoc
1H-NMR (δ, ppm):1.40 [s, 9H, (CH3)3C], 2.70 (s ancho, 1H, OH), 2.77 (d, J = 7.1 Hz,
2H, Ar-CH2), 3.51-3.59 (m, 1H, CHaCHb-OH), 3.63-3.71 (m, CHaCHb-OH), 3.86 (s,
3H, CH3O)*, 3.87 (s, 3H, CH3O)*, 3.82-3.85 (m, 1H, CH)*, 4.76-4.92 (sz, 1H, HNCO),
6.72-6.82 (m, 3H, Harom) (* gainezartutako seinaleak). 13C-NMR (δ, ppm): 28.2 [(CH3)3C], 36.8 (ArCH2), 53.5 (CHN), 55.6 (CH3O), 55.7
(CH3O), 63.8 (CH2OH), 79.5 [(CH3)3C], 111.0, 112.1, 121.2 (Carom-H), 130.2 (Carom-C),
147.4 (Carom-O), 148.6 (Carom-O), 156.1 (NCO).
IR (KBr): 3550 (NH), 3450 (OH), 1695 (CO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 311 (M+, 15), 255 (6), 194 (31), 151 (60), 151
(100), 137 (9), 104 (13), 60 (50), 57 (24).
Analisi elementala: C16H25NO5
Kalkulatua: %C: 61.72 %H: 8.09 %N: 4.50
Lortutakoa: %C: 61.45 %H: 8.22 %N: 4.10
5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-
dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia.
CH2Cl2-tan (15 mL) disolbaturiko imidazolari (242 mg, 3.5 mmol) eta 39
dimetoxifenilalaninolari (849 mg, 2.73 mmol) t-butildifenilsilil kloruroa (975 mg, 3.5
mol) tantaz tanta gehitu zitzaion inguruneko tenperaturan, 18 orduz irabiatzen mantendu
zelarik. Denbora hori igarota erreakzio-nahastea HCl 1M-az neutralizatu eta CH2Cl2-z
209
S. Arrasate Doktorego-Tesia
(3 × 10 mL) erauzi zen. Fase organikoa NaCl aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Erauzkin
organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean
lurrundu zelarik.
Lortutako olioa Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %30)
purifikatu ondoren 40 alaninol sililatua lortu zen olio hori bezala (1.43 g, 2.6 mmol).
Etekina: %95.
[α]D20: -164 (c = 0.014, CH2Cl2).
HOT
P.f.: olioa. HNHBo
3CO
3COcBDPS
es: %99 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 1 mL/min, tr (S) = 6.1 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 1.12 [s, 9H, (CH3)3CSi], 1.44 [s, 9H, (CH3)3CO], 2.88 (d, J = 7.1
Hz, 2H, ArCH2), 3.56-3.68 (m, 2H, CH2OSi), 3.80 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 3H, CH3O),
3.87-3.90 (m, 1H, CHN), 4.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, NH), 6.74-6.77 (m, 3H, C-Harom),
7.35-44 (m, 6H, C-Harom), 7.64-7.76 (m, 4H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.3 [(CH3)3CSi], 26.9 [(CH3)3CSi], 28.4 [(CH3)3CO], 37.0
(ArCH2), 52.9 (CHN), 55.7, (CH3O), 55.8 (CH3O), 63.9 (CH2OSi), 79.1 [(CH3)3CO],
110.9, 112.2, 121.4 (Carom-H), 127.7, 129.7 (Carom-H), 130.6, 133.2 (Carom-C, Carom-Si),
135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 (Carom-O), 155.3 (NCO2).
IR (CHCl3): 3371 (NH), 1711 (CO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 549 (1), 494 (1), 436 (39), 392 (14), 342 (19),
240 (21), 199 (29), 151 (58), 135 (18), 107 (10), 77 (7), 57 (100).
Analisi elementala: C32H43NO5Si
Kalkulatua: %C: 69.91 %H: 7.88 %N: 2.55
Lortutakoa: %C: 70.04 %H: 8.07 %N: 2.43
210
5. Kapitulua Atal Esperimentala
5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propan-2-aminaren
sintesia.
CH2Cl2-tan disolbaturiko 40 alaninol sililatuari (300 mg, 0.54 mmol) TFA (3
mL) gehitu zitzaion eta nahastea ordubetez mantendu zen inguruneko tenperaturan
irabiatzen. Ondoren, erreakzio-nahastea NaHCO3-z (10 mL) neutralizatu zen eta fase
organikoa banandu zen, NaCl (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu zelarik. Fase urtsua
CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi egin zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu
eta iragazi ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako olio horia zutabe-
kromatografiaren bidez (silize-gela, AcOEt/MeOH %5) purifikatu zen, 41 amina lortu
zelarik (212 mg, 0.47 mmol).
Etekina: %87. H
[α]D20: -38 (c = 0.042, CH2Cl2). NH
U.p.: olioa.
3CO
H3CO2
OTBDPS
1H-NMR (δ, ppm): 1.19 [s, 9H, (CH3)3C], 1.72 (sz, 2H,NH2), 2.48 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz,
1H, ArCHaHb), 2.74 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.08-3.18 (m, 1H, CHN),
3.54 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H, CHaHb-OSi), 3.64 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H, CHaHb-
OSi), 3.82 (s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 6.69-6.79 (m, 3H, C-Harom), 7.34-7.46
(m, 6H, C-Harom), 7.65-7.69 (m, 4H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.2 [(CH3)3CSi], 26.8 [(CH3)3CSi], 39.7 (ArCH2), 54.3 (CHN),
55.7, (CH3O), 55.8 (CH3O), 68.1 (CH2OSi), 111.0, 112.1, 121.0 (Carom-H), 127.6, 129.6
(Carom-H), 131.3 (Carom-Si), 133.3 (CaromC), 135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6
(Carom-O).
IR (CHCl3): 3425 (NH), 1695 (NH) cm-1.
211
S. Arrasate Doktorego-Tesia
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 450 (M++1, 3), 392 (24), 298 (100), 220 (74),
198 (66), 178 (89), 151 (97), 135 (51), 107 (22), 74 (33), 57 (24).
5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]
sukzinimidaren sintesis.
Dietil eterretan (40 mL) disolbaturiko 41 aminari (4.45 g, 9.9 mmol) anhidrido
sukzinikoa (1.78 g, 17.8 mmol) gehitu zitzaion eta nahastea 17 orduz birfluxuan
mantendu zen. Honela, 42 azido amikoa (4.3 g, 79%) solido zuri medura lortu zen.
Solido hau hutsean iragazi eta n-pentanoz garbitu zen, purifikatu gabe ondorengo
ziklazio erreakzioan erabili zelarik.
Azido 42 (S)-(−)4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-ilamino]-4-
oxobutan-2-oikoaren sintesia.
H3CO
H3COHN
OTBDPS
COOH
O
1H-NMR (δ, ppm): 1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 2.25-2.41 (m, 2H, CH2CONH), 2.57-2.61
(m, 2H, CH2CO2H), 2.85 (d, J = 7.1, Hz, 2H, ArCH2), 3.63-3.72 (m, 2H, CH2OSi), 3.79
(s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 4.01-4.19 (m, 1H, CHN), 5.81 (d, J = 8.3, Hz, 1H,
HNCO) 6.66-6.72 (m, 3H, C-Harom), 7.30-7.49 (m, 6H, C-Harom), 7.58-7.64 (m, 4H, C-
Harom).
42 Azido amikoari (3.4 g, 6.2 mmol) azetato sodiko anhidroa (300 mg, 3.6
mmol) eta anhidrido azetikoa (2.4 mL, 25 mmol) gehitu zitzaizkion, nahastea 85 oC-tan
212
5. Kapitulua Atal Esperimentala
45 minutuz mantendu zelarik. Denbora hori igarota, nahastea inguruneko tenperaturara
ailegatzen utzi zen, ura (5 mL) gehitu zen eta etil azetatoz erauzi zen (3 × 15 mL).
Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 × 15 mL) disoluzioa aseaz garbitu, Na2SO4 anhidroz
lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako
hondakina Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu
ondoren, 43 sukzinimida lortu zen olio modura. n-Pentanotan kristaldu eta gero,
produktua, solido zuri bezala lortu zen (3.2 g, 6 mmol).
Etekina: %75. H [α]D
20: -23 (c = 0.24, CH2Cl2). OTB
U.p.: 100-102 oC (n-pentano). H OO N
3CO
3CO
DPS
es: 99% (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %7, 1 mL/min, tr (S) = 15.7 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 0.09 [s, 9H, (CH3)3C], 2.43 (s, 4H,COCH2CH2CO), 2.89 (dd, J =
13.9, 6.1 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.08 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.82 (s, 3H,
CH3O)*, 3.83 (s, 3H, CH3O)*, 3.79-3.95 (m, 1H, CHaHbOSi)*, 4.20 (t, J = 9.7, Hz, 1H,
CHaHb-OSi), 4.56-4.69 (m, 1H, CHN), 6.60-6.63 (m, 2H, C-Harom), 6.70 (d, J = 8.7 Hz,
1H, C-Harom), 7.35-7.47 (m, 6H, C-Harom), 7.58-7.64 (m, 4H, C-Harom) (* partzialki
gainezartutako seinaleak). 13C-NMR (δ, ppm): 18.4 [(CH3)3CSi], 26.1 [(CH3)3CSi], 27.8 (COCH2CH2CO), 32.4
(ArCH2), 54.4 (CHN), 55.1, (CH3O), 55.2 (CH3O), 61.8 (CH2OSi), 110.4, 111.0, 120.2
(Carom-H), 127.1, 129.1, 129.2 (Carom-H), 132.4 (Carom-Si), 132.6 (Carom-C), 134.9, 134.8
(Carom-H), 146.8 (Carom-O), 148.0 (Carom-O), 176.7 (CO).
IR (CHCl3): 1774, 1704 (CO) cm-1.
213
S. Arrasate Doktorego-Tesia
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 531 (M++1, 1), 506 (2), 474 (100), 432 (3), 396
(13), 375 (5), 319 (22), 280 (34), 199 (7), 177 (50), 151 (54), 107 (10), 91 (9), 77 (9), 57
(14).
Analisi elementala: C31H37NO5Si
Kalkulatua: %C: 70.02 %H: 7.01 %N: 2.63
Lortutakoa: %C: 69.45 %H: 6.99 %N: 2.09
5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-Dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]sukzinimidaren
sintesia.
CHCl3 (10 mL) lehorretan disolbaturiko 43 sukzinimidari (0.21 g, 0.39 mmol)
CHCl3-tan (5 mL) disolbaturiko ICl (0.13 g, 0.79 mmol) gehitu zitzaion inguruneko
tenperaturan. Nahastea 15 orduz mantendu zen tenperatura horretan irabiatzen.
Ondoren, Na2S2O3-zko (4 mL) disoluzio asea gehitu zen eta fase urtsua CH2Cl2-z (3 ×
10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren,
disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Hondakina Flash kromatografiaz (silize-gela,
AcOEt) purifikatu ondoren, hexano/AcOEt %30 nahastean kristaldu zuen 44
sukzinimida iodatua (122.5 mg, 0.29 mmol) lortu zen solido zuri bezala.
Etekina: %75. I
[α]D20: -86 (c = 0.042, CH2Cl2). OH
U.p.: 130-132 oC. NH OO3COOCH3
1H-NMR (δ, ppm): 2.62 (s, 4H, COCH2CH2CO), 3.07 (sz, 1H, OH), 3.12-3.24 (m, 2H,
ArCH2), 3.80 (s, 3H CH3O)*, 3.82 (s, 3H, CH3O)*, 3.80-3.84 (m, 1H, CHaCHb-OH)*,
214
5. Kapitulua Atal Esperimentala
3.85-3.89 (m, 1H, CHN), 4.60-4.65 (m, 1H, CHaCHb-OH), 6.69 (s, 1H, H3arom), 7.17 (s,
1H, H6arom) (* gainezartutako seinaleak). 13C-NMR (δ, ppm): 28.0 (COCH2CH2CO), 37.9 (Ar-CH2), 54.0 (CHN), 55.9 (CH3O),
56.0 (CH3O), 62.4 (CH2OH), 88.3 (Carom-I), 112.7, 121.6 (Carom-H), 132.2 (Carom-C),
148.2 (Carom-O), 149 (Carom-O), 178.0 (CO).
IR (KBr): 3432 (OH), 1768, 1700 (CO), 669 (C-I) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 419 (M+, 23), 320 (100), 292 (22), 277 (64), 193
(28), 151 (48), 55 (33).
5.6.2. 47a-b Tetrahipirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa.
5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]-4-
oxopentanamidaren sintesia.
THF-tan (10 mL) disolbaturiko 43 sukzinimidari (270 mg, 52 mmol), MeLi-a
(1M-eko disoluzio baten 2 mL, 2 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion –78 oC-tan 6 orduz
irabiatzen mantendu zelarik. Jarraian, H2O (5 ml) gehitu zen eta nahastea inguruneko
tenperaturara hel zedin utzi zen. Fase organikoa banandu zen eta fase urtsua dietil
eterraz (3 × 10 mL) eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4
anhidroz lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean lurrunduz olio horia lortu
zelarik. Zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu ondoren, n-
pentanotan kristaldu zuen 45a oxoamida (229 mg, 0.4 mmol), solido zuri modura lortu
zen.
Etekina: %77. OT
[α]D20: -34 (c = 0.07, CH2Cl2).
HO
U.p.: 78-80 oC (n-pentano). HHN
3CO
3COO
BDPS
215
S. Arrasate Doktorego-Tesia
1H-NMR (δ, ppm):1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 2.14 (s, 3H, CH3CO), 2.22-2.38 (m, 2H,
CH2COCH3), 2.67-2.74 (m, 2H, CH2CONH), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H, ArCH2), 3.60-3.62
(m, 2H, CH2OSi), 3.79 (s, 3H, CH3O), 3.84 (s, 3H, CH3O), 4.10-4.21 (m, 1H, CHN),
5.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H, HNCO), 6.67-6.75 (m, 3H, C-Harom), 7.37-7.45 (m, 6H, C-
Harom), 7.60-7.65 (m, 4H, C-Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 19.4 [(CH3)3CSi], 26.9 [(CH3)3CSi], 29.8 (CH3CO), 29.9
(CH2COCH3), 36.6 (ArCH2), 38.5 (CH2CONH), 51.5 (CHN), 55.7 (CH3O), 55.8
(CH3O), 63.4 (CH2OSi), 110.9, 112.2, 121.3 (Carom-H), 127.7, 127.8, 129.8 (Carom-H),
130.4 (Carom-Si), 133.0 (Carom-C), 133.1, 135.5 (Carom-H), 147.4 (Carom-O), 148.7 (Carom-
O), 171.1 (CONH), 207.5 (CH3CO).
IR (KBr): 3340 (NH), 1720 (CO zetona), 1650 (CO amida) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 547 (M+, 2), 490 (90), 432 (36), 375 (24), 319
(8), 256 (29), 240 (9), 199 (93), 177 (76), 151 (100), 135 (33), 91 (37), 71 (20), 57 (47).
Analisi elementala: C32H41NO5Si
Kalkulatua: %C: 70.17 %H: 7.54 %N: 2.56
Lortutakoa: %C: 70.03 %H: 7.63 %N: 2.49
5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-Hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-
tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia.
CH2Cl2 lehorretan (10 mL) disolbaturiko 45a oxoamidari (142 mg, 0.26 mmol)
BF3•O(C2H5)2 (0.38 mL, 3.11 mmol) gehitu zitzaion 0 oC-tan. Nahastea inguruneko
tenperaturara heltzen utzi zen eta jarraian, birfluxuan berotu zen 2 egunez. Adierazitako
denbora igaro ondoren, BF3•O(C2H5)2 (0.38 mL, 3.11 mmol) gehitu zitzaion bigarren
aldiz eta nahastea birfluxutan mantendu zen 2 egunez. Nahastea inguruneko
tenperaturara heltzen utzi zen, NaHCO3 (5 mL) gehitu zen eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL)
erauzi zen. Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu ziren,
Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen.
216
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Hondakina zutabe-kromatografiaz (silize-gela, AcOEt) purifikatu ondoren, n-pentanotan
kristaltzen duen 47a isokinolina (27 mg, 0.09 mmol) lortu zen solido horixka modura.
Etekina: %36.
[α]D20: -203 º (c = 0.046, CH2Cl2). H
OH
U.p.: 124-126 oC (n-pentano). NH O
3CO
3COH3C
es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %10, 1 mL/min, tr (S) = 32.3 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 1.55 (s, 3H, CH3-C10b), 2.05-2.19 (m, 1H, H1a), 2.31-2.47 (m, 2H, 2
× H2), 2.59 (dd, J = 16.2, 3.6 Hz, 1H, H6ec), 2.59-2.73 (m, 1H, H1b), 3.02 (dd, J = 16.2,
11.2 Hz, 1H, H6ax), 3.55-3.67 (m, 1H, H5), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 3H, CH3O),
3.98-4.03 (m, 2H, CH2OH), 4.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H, OH), 6.52 (s, 1H, H10), 6.69 (s,
1H,H7). 13C-NMR (δ, ppm): 27.3 (CH3-C10b), 31.1, 31.3 (C1, C2), 34.9 (C6), 53.9 (C5), 55.8
(CH3O), 56.1 (CH3O), 62.4 (CH2-OH), 64.4 (C10b), 107.4, 112.2, (C7, C10), 124.3 (C10a),
133.9 (C6a), 147.8, 148.0 (C8, C9), 174.0 (CO).
IR (KBr): 3392 (OH), 1654 (CO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 291 (M+, 8), 277 (17), 276 (100), 260 (40), 244
(11), 143 (9), 130 (10), 71 (10), 57 (15).
Analisi elementala: C16H21NO4
Kalkulatua: %C: 65.96 %H: 7.26 %N: 4.81
Lortutakoa: %C: 65.77 %H: 7.53 %N: 4.67
217
S. Arrasate Doktorego-Tesia
5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-Hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b-
tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia.
THF lehorretan (10 mL) disolbaturiko 43 sukzinimidari (227 mg, 0.4 mmol) n-
BuLi-a (1.4M-eko disoluzioaren 1.2 mL, 1.71 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion –78 oC-tan eta atmosfera geldopean, tenperatura horretan 6 orduz irabiatzen mantendu
zelarik. Nahasteari H2O (5 ml) gehitu zitzaion eta inguruneko tenperaturara heltzen utzi
zen. Fase organikoa banandu zen eta fase urtsua Et2O-z (10 mL) eta CH2Cl2-z (3 × 10
mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta
disolbatzailea hutsean lurrundu zen, hurrengo etapan zuzenean erabili zen 45b
produktua olio hori bezala lortu zelarik.
OT
HO3CO
H3COHN
O
BDPS
1H-NMR (δ, ppm): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, CH3CH2CH2CH2), 1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 1.22-
1.47 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 1.49-1.61 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 2.23-2.36 (m, 2H,
CH3CH2CH2CH2), 2.38-2.44 (m, 2H, HNCOCH2CH2CO), 2.61-2.71 (m, 2H,
HNCOCH2CH2CO), 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H, ArCH2), 3.60-3.61 (m, 2H, CH2OSi), 3.79
(s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 4.16-4.20 (m, 1H, CHN), 5.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H,
HNCO), 6.60-6.75 (m, 3H, C-Harom), 7.34-7.46 (m, 6H, C-Harom), 7.59-7.66 (m, 4H, C-
Harom). 13C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH3CH2CH2CH2), 19.2 [(CH3)3CSi], 22.3 (CH3CH2CH2CH2),
25.8 (CH3CH2CH2CH2), 26.8 [(CH3)3CSi], 29.9 (CH3CH2CH2CH2), 36.5 (ArCH2), 37.5
(HNCOCH2CH2CO), 42.4 (HNCOCH2CH2CO), 51.5 (CHN), 55.6 (CH3O), 55.7
218
5. Kapitulua Atal Esperimentala
(CH3O), 63.4 (CH2OSi), 110.8, 112.2, 121.3 (Carom-H), 127.6, 127.7, 129.7 (Carom-H),
130.3 (Carom-Si), 132.9 (Carom-C), 133.1, 135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 (Carom-
O), 171.1 (CONH), 209.9 (COCH2CH2CH2CH3).
45b Oxoamida ondo lehortu ondoren, CH2Cl2 lehorretan (15 mL) disolbatu zen.
Disoluzioa 0 oC-tara hoztu zen eta BF3•O(C2H5)2-a (0.44 mL, 4.8 mmol) gehitu zen
atmosfera geldopean. Nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta segituan
birfluxutan berotu zen. Birfluxua 2 egunez mantendu ondoren, nahastea hoztu zen eta
berriz BF3•O(C2H5)2-a (0.4 mL, 4.8 mmol) gehitu zen, birfluxua beste 5 egunetan luzatu
zelarik. Ondoren, nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen, NaHCO3-a (5
mL) gehitu zen eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak NaCl-zko (3
× 10 mL) dioluzio aseaz garbitu, Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren,
disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako hondakina zutabe-kromatografiaz
(silicagel, AcOEt) purifikatu ondoren, 47b isokinolona (45 mg, 0.136 mmol) erdietsi
zen olio hori-berdexka modura.
Etekina: %34.
[α]D20: -130 (c = 0.14, CH2Cl2). OH
U.p.: olioa. H ON
H3CO
3CO
es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %10, 1 mL/min, tr (S) = 17.4 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 0.9 (t, J = 7.3 Hz, CH3CH2CH2CH2), 1.08-1.42 (m, 4H,
CH3CH2CH2CH2), 1.70-1.93 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 2.15-2.28 (m, 1H, H1a), 2.34-
2.50 (m, 2H, 2 × H2), 2.61 (dd, J = 16.3, 4 Hz, 1H, H6ec), 2.60-2.71 (m, 1H, H1b), 3.10
219
S. Arrasate Doktorego-Tesia
(dd, J = 16.3, 11.5 Hz, 1H, H6ax), 3.59-3.64 (m, 1H, H5), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s,
3H, CH3O), 3.92-4.09 (m, 2H, CH2OH), 5.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 6.51 (s, 1H, H10),
6.56 (s, 1H, H7). 13C-NMR (δ, ppm): 14.0 (CH3CH2CH2CH2), 22.8 (CH3CH2CH2CH2), 26.2
(CH3CH2CH2CH2), 29.7 (CH3CH2CH2CH2), 31.7, 31.8 (C1, C2), 41.5 (C6), 53.7 (C5),
55.9 (CH3O), 56.1 (CH3O), 62.4 (CH2OH), 67.1 (C10b), 107.7, 111.2 (C7, C10), 124.4
(C10a), 134.8 (C6a), 147.8 (C8, C9), 174.8 (CO).
IR (KBr): 3363 (OH), 1662 (CO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 334 (M++1, 2), 276 (100), 260 (4), 244 (11).
5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,5,6,10b-
hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia.
THF lehorretan (8 mL) disolbaturiko 44 sukzinimidari (116.8 mg, 0.27 mmol) t-
BuLi-a (1.15M disoluzioaren 0.6 mL, 0.69 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion 78 oC-tan,
erreakzio-nahastea 2 orduz irabiatzen mantendu zelarik. Adierazitako denbora igarota,
ura gehitu zen eta NH4Cl asea gehituz faseak banandu ziren. Fase urtsua CH2Cl2-z (3 ×
10 mL) erauzi zen eta erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren
eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen.
Ondoren, TFA-ri (0.3 mL, 3.3 mmol) NaBH4-a (42.2 mg, 1.1 mmol) gehitu
zitzaion 0 oC-tan. Aurreko pausuan lortutako substratua CH2Cl2 lehorretan (20 mL)
disolbatu zen eta [NaHBO4/CF3COOH] konplexuari gehitu zitzaion kanulaz eta 0 oC-
tan. Erreakzio-nahastea 15 orduz mantendu zen inguruneko tenperaturan irabiatzen.
Jarraian, NaHCO3 asea gehitu zen eta fase organikoa CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen.
Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta disolbatzailea
hutsean lurrundu zen. Zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, AcOEt
%100) 49 produktua (75 mg, 0.27 mmol) erdietsi zen solido zuri modura.
220
5. Kapitulua Atal Esperimentala
Etekina: %98.
[α]D20: +53.2 (c = 0.136, CH2Cl2). H
OH
Bib.15[α]D20: +111 (c= 0.25, CHCl3). N
H O
U.p.: 176-178 oC. H
3CO
3CO
Bib.15 177-179 oC (CH2Cl2/hexano).
es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %8, 1 mL/min, tr (R) = 26.3 min (%100). 1H-NMR (δ, ppm): 1.85-1.98 (m, 1H, CHaHbCH2CO), 2.18 (sa, 1H, OH), 2.41-2.51 (m,
1H, CHaHbCO), 2.56-2.68 (m, 3H, CHaHbCH2CO, CHaHbCO, ArCHaxHecCHN), 2.98
(dd, J = 16.2, 6.7 Hz, 1H, ArCHaxHecCHN), 3.57-3.78 (m, 2H, CH2OH), 3.85 (s, 3H,
OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.48-4.5 (m, 1H, H5), 4.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H10b), 6.56 (s,
1H, H10), 6.60 (s, 1H, H7). 13C-NMR (δ, ppm): 27.1 (CH2CH2CO), 28.9 (ArCH2CHN), 31.7 (CH2CO), 49.2 (C10b),
54.1 (C5), 55.8 (OCH3), 56.0 (OCH3), 62.7 (CH2OH), 107.2 (C7), 111.6 (C10), 124.0
(C10a), 128.3 (C6a), 147.9, 148.0 (C8, C9), 175.1 (CO).
IR (KBr): 3414 (OH), 1648 (CO) cm-1.
E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 277 (M+, 33), 247 (14), 246 (100), 244 (10), 229
(7), 214 (7), 190 (9), 169 (19), 167 (9), 135 (10), 125 (20), 111 (9), 99 (21), 98 (9), 97
(27), 96 (11), 85 (33), 84 (17), 83 (19), 82 (18), 81 (10), 73 (13), 71 (57), 70 (25), 69
(25), 58 (12), 57 (53), 55 (14).
Analisi elementala: C15H19NO4
Kalkulatua: %C: 64.97 %H: 6.91 %N: 5.05
Lortutakoa: %C: 64.64 %H: 6.83 %N: 4.96
221
15 Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 3029.
Ondorioak
Ondorioak
1. (−)-Esparteinaren, bis(oxazolinen), efedrinaren eta bere eratorrien artean,
lehenengoa izan da estekatzaile egokiena, p-anisidinatik, 4-metoxi-2-metilanilinatik edo
1-aminonaftalenotik datozen iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioak egiteko.
Era honetan, bentzilaminak, 3-fenilpropilaminak eta N-fenetilaminak enantiomeria-
soberakin altuaz lor daitezke.
2. O-Bentzil karbamatoen eratorriak diren α-oxibentzil litiodunen N-bentziliden-
p-anisidinaren gaineko adizioa, diastereoselektiboa da TMEDA-aren aurrean gertatzen
denean. s-BuLi/(−)-esparteina konplexuaren erabilerak treo β-aminoalkohol eratorriak
sortzen ditu diastereoselektiboki eta enantioselektiboki.
3. Oxoamiden N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa diastereoselektiboki
gertatzen da, nitrogenoarekiko α posizioan dagoen gune estereogenikoaren
eraginagatik. Aipatutako oxoamidak, L-DOPA-ren eratorria den N-
fenetilsukzinimidaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio nukleozalearen bidez
eratu dira, hauek, tetrahidropirroloisokinolonen sintesi enantioselektiboa baimentzen
dutelarik. Produktuaren estereokimikak, ziklazio-etapan sortzen den eta berandu
gertatzen den semiaulki erako trantsizio-egoerak ezartzen du. Trantsizio-egoera
honetan, C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-ekuatorialean kokatzen da,
nukleozalearen erasoa N-aziliminio ioiaren Re aurpegitik gertatzen delarik.
4. Tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa egin daiteke, aipatutako N-
fenetilsukzinimida iodatuari Parham ziklazioa-erredukzioa segida aplikatuz. Parham
ziklazioa diastereoselektiboki gertatzen da, imidaren gune estereogenikoak sortutako 1,3
indukzioagatik, erreadukzioa ordea, konfigurazioa aldatuz gertatzen da.
Laburdurak eta Akronimoak
Laburdurak eta Akronimoak
Å Amstrong
AcOEt Etil azetatoa
AcOH Azido azetikoa
AL Lewis azidoa
Ax Axiala
Bal. Baliokideak
Bald. Baldintzak
Bn Bentzil
Boc t-Butoxikarbonil
n-BuLi n-Butil-Litioa
s-BuLi s-Butil-Litioa
t-BuLi t-Butil-Litioa
CAN Nitrato amoniko zerikoa
Cb diisopropilkarbamil
Cby 1,3,-Oxazolidin-3-ilkarbonil
Carom Karbono aromatikoa
Cbz Bentziloxikarbonil
CG Gas-kromatografia
CIPE Complex Induced Proximity Effects
δ Lerrakuntza kimikoa
d Bikotea
DBB 4,4’-Di-tert-butilbifenil
dd Bikote bikoitza
ed Diastereomeria-soberakina
Laburdurak eta Akronimoak
DEPT Distortionless Enhancement by polarization Transfer
DIBALH Di-iso-butilaluminio hidruroa
Disolb. Disolbatzaile
DMAN 1-Dimetilaminonaftalenoa
DME Dimetoxietanoa
DMG Metalazioaren talde zuzentzailea
DMPU 1,3-Dimetil-2-oxohexahidropirimidina
DMSO Dimetilsulfoxidoa
L-DOPA L-Dopamina
E Elektroizalea
ec Ekuatoriala
ed Erlazio diastereomerikoa
ee Erlazio enantiomerikoa
es Enantiomeria-soberakina
EM Masa-espektrometria
Et Etiloa
ET Estado de transición
Etek. Etekina
EtOH Etanola
g Gramo(ak)
gfk Geruza fineko kromatografia
Harom Hidrogeno aromatikoa
HMPA Hexametilfosforamida
HPLC High Performance Liquid Chromatography
Hz Hertzio(ak)
IE Elektroi-talka
Inber. Inbertsioa
Laburdurak eta Akronimoak
IR Infragorria
i.t. Inguruneko tenperatura
J Akoplamendu-konstantea
Konf. Konfigurazioa
L* Estekatzaile kirala
LDA Litio diisopropil amiduroa
LDBB Litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluroa
LDMAN Litio 1-dimetilaminonaftalenuroa
M Molaritatea
m Multipletea
MeLi Metil-Litioa
MeOH Metanola
mg Miligramo(ak)
MHz Megahertzioak
min. Minutu(ak)
mL Mililitro(ak)
mmHg Merkurio-milimetroak
mmol Milimol(ak)
NMR Erresonantzia Magnetiko Nuklearra
MTBE Metil-t-butil eterra
NOE Nuclear Overhauser Efektua
Nu Nukleozalea
o. Ordu(ak)
PCC Piridinio klorokromatoa
Ph Feniloa
PhLi Fenil-Litioa
PMP p-metoxifeniloa
Laburdurak eta Akronimoak
PPA Azido Polifosforikoa
ppm Miloiko zatiak
i-Pr i-Propiloa
i-PrOH iso-Propanola
q Laukotea
Erret. Erretentzioa
s Singletea
sz Singlete zabala
T Temperatura
t Hirukotea
TBAF Tetrabutil amonio fluoruroa
TBDPS tert-Butildifenilsililoa
TES Trietilsililoa
TFA Azido Trifluoroazetikoa
TFAA Anhidrido Trifluoroazetikoa
THF Tetrahidrofuranoa
TMEDA Tetrametiletilendiamina
TMS Trimetilsililoa
TMSOTf Trimetilsilil triflatoa
Ts Tosiloa = p-Toluensulfoniloa
U.p. Urtze-puntua
vs Versus