Download - Envejecimiento ovarico
Envejecimiento reproductivoEnvejecimiento reproductivo
Dra. Marta Cortelezzi
Evaluación de la reserva ováricaEvaluación de la reserva ovárica
Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
AGING
Es un Es un proceso proceso natural y progresivo de natural y progresivo de cambios estructurales y funcionales que cambios estructurales y funcionales que ocurren con el paso del tiempo,en ausencia ocurren con el paso del tiempo,en ausencia de enfermedad conocida. Para algunos de enfermedad conocida. Para algunos autores comienza con la pérdida de la autores comienza con la pérdida de la función reproductiva.función reproductiva.
El comienzo de la función El comienzo de la función reproductiva(Pubertad) y el fin de la misma reproductiva(Pubertad) y el fin de la misma ( menopausia) no ocurren a una edad ( menopausia) no ocurren a una edad determinada.determinada.Ambos son periodos dinámicosAmbos son periodos dinámicos
Envejecimiento ovárico
Calidad ovocitaria
Número de
ovocitos
Disminución de la fertilidadMaturitas. 1998 Oct 12;30(2):205-14
Early ovarian ageing. . Nikolaou D, Templeton A.Nikolaou D, Templeton A.
Disminución acelerada de la reserva ovárica
MENOPAUSIA
13 años
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Apr 15;113(2):126-33.
4532
10 % de las mujeres experimentan Envejecimiento Precoz del ovario
Factores genéticos
Estilo de vida
Eventos intrauterinos
EDADEDAD
Menor número de ovocitosMenor número de ovocitos Menor respuesta a estimulación Menor respuesta a estimulación
ováricaovárica Disminución de la fertilidadDisminución de la fertilidad Mayor riesgo de aneuploidiasMayor riesgo de aneuploidias Menor tasa de implantaciónMenor tasa de implantación Menor tasa de embarazosMenor tasa de embarazos Mayor tasa de AbortosMayor tasa de Abortos
Aunque la reserva ovárica declina con la edad es una función biológica y no solo cronológica
EDAD CALIDAD OVOCITARIA
Screening en pacientes de riesgo: genético, quimioterapia, radioterapia, cirugía pelviana, infección o enfermedad tubaria, endometriosis severa, tabaquismo
Biomarcadores de reserva ovárica
Realizar en la 3° década de la vida
Biomarcadores de reserva ovárica
FSHFSH EstradiolEstradiol FSH/LH FSH/LH Inhibina BInhibina B
Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):191-5.
FSH/LH:< 0,75
Determinaciones basalesDeterminaciones basales
FASE FOLICULAR TEMPRANA- Día 3FASE FOLICULAR TEMPRANA- Día 3
Reserva ovárica según FSH
Tasa de Embarazo %
25
15
10
5
< 15 15 – 24,9 >25Scott et al. 1989Scott et al. 1989
Nacidos vivos
758 pacientes que realizaron FIV758 pacientes que realizaron FIV
FSH
Fertil Steril. 2003 Nov;80(5):1156-61.
FSH
Valor predictivo de reserva ovárica
Cantidad deovocitos
Grupo 1 Ciclos 20-29 Grupo 1 Ciclos 20-29 añosaños
0
2
4
6
8
10
12
14
16 ABBOTT
ROCHE
BIOMERIEUXINMULITE
BAYER
J&J Vitros
Immunotech
ACCESS
Grupo 2 Ciclos 30-39 Grupo 2 Ciclos 30-39 añosaños
0
5
10
15
20
25
ABBOTT
ROCHE
BIOMERIEUX
INMULITE
BAYER
JHONSON
BIOANALYTICAL
BIODIAGNOSTICO
Grupo 3 > 44 añosGrupo 3 > 44 años
0
2040
6080
100120
140
ABBOTT
ROCHE
BIOMERIEUX
INMULITE
BAYER
JHONSON
BIOANALYTICAL
BIODIAGNOSTICO
Inhibina A, Inhibina B y FSHInhibina A, Inhibina B y FSH Marcadores directos e Marcadores directos e indirectosindirectos
0
10
20
30
40
50
60
Inhibina A Inhibina B FSH
39-45 años46-52 años
INHIBINA B en Día 3Marcador directo de reserva ováricaMarcador directo de reserva ovárica
Es considerado un marcador temprano de la disminución del pool Es considerado un marcador temprano de la disminución del pool folicularfolicular Welt Welt et alet al., 1999., 1999
BUEN PRONOSTICO (Respuesta en FIV) BUEN PRONOSTICO (Respuesta en FIV)
Inhibina : Mayor de 45pg/mlInhibina : Mayor de 45pg/ml FSH: Menor de 10 IU/LFSH: Menor de 10 IU/L
Seifer Seifer et alet al. 1997, 1999. 1997, 1999
Resultados discordantesResultados discordantesHall Hall et alet al., 1999 > nivel de inhibina en las que embarazaron pero ., 1999 > nivel de inhibina en las que embarazaron pero no era significativano era significativa Corson et al.,1999 < o > 45 pg/ml igual taza de embarazo Corson et al.,1999 < o > 45 pg/ml igual taza de embarazo
AMH es producido por la cél. de la granulosa de folículos preantrales y antrales. Los niveles séricos de AMH correlacionan significativamente con el Número de folículos antrales (r = 0.77; P < 0.01) y el número de ovocitos captados (r = 0.57, P < 0.01). Juega un importante rol en la regulación del crecimiento del folículo ovárico. AMH podría ser usado como un marcador de envejecimiento ovárico. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3065-71
Gruijters MJ, Visser JA, et al
AMH sérico es un buen candidato como marcador de reserva ovárica. Presenta una expresión estable durante el ciclo menstrual. Mol Cell Endocrinol. 2003 Dec 15;211(1-2):85-90.
Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Van Rooij IA, Broekmans FJ, et al
Test de ClomifenoAdministración de 100 mg/día de Citrato de Clomifeno desde el 5º al 9 º día del ciclo.
Medición de FSH en día 3 y 10
P < 0.02
P < 0.02
P < 0.0001
50
40
30
20
10
0
mUI / ml
Reserva adecuada Reserva disminuidaLH basal
Respuesta LH
FSH basal
Respuesta FSHNavot et al Lancet, 1987
Marcadores bioquímicos en el proceso de envejecimiento
Dra. Marta Cortelezzi
Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
El envejecimiento es un proceso
UNIVERSAL- NATURAL – PERMANENTE DINAMICO - IRREVERSIBLE
INEVITABLE - MULTIFACTORIAL PROGRAMADO
Incluye cambios :
Progresivos, graduales, acumulativos y deletéreos a nivel biológico,corporal, psíquico y social.
Teoría de la telomerasa:
Geron Corporation
La telomerasa no se expresa en las células somáticas, ( se reprime en en la vida embrionaria luego de la l2 a 20 sem)
Se expresa en las células germinales y transitoriamente en las células madre de los órganos hemopoyéticos , del epitelio intestinal, del folículo piloso y en los linfocitos T del sistema inmune.
Se expresa en las células cancerigenas.
Repara y reemplaza los telomeros regulando el reloj que controla la división celular.
1. Fossel,M.:J.A.M.A. 1998;279:1732-35
Teoría del Reloj Biológico:
Dr. Hayflick and Dr. Moorehead , 1962
Cada célula tiene un RELOJ BIOLOGICO.
Los cambios ocurren en la membrana, organelas y material genético.
Teoría de los Radicales Libres:
Son moléculas reactivas inestables que tienen un electrón libre altamente reactivo, capaz de adherirse a las membranas celulares y de combinarse con algunos metabolitos químicos, interfiriendo con los procesos de intercambio celular, lo que hace que los tejidos se vuelvan menos resistentes, y que se acorten los ciclos vitales de los mismos.
Es la más difundida y aceptada. La Medicina Natural puede ejercer una influencia benéfica contundente.
R. Gerschman ,1954 ; Denham Harman, 1956
Los radicales libres atacan las membranas celulares.
Presencia de cuerpos de inclusión pigmentados, que representan productos de desecho intracelular:
Lipofuscinas..
Depósitos en cerebro, pulmón, corazón y piel
Interfiere con la habilidad de las células para comuni carse, reparar y reproducirse.
Provocan disturbios en la síntesis de DNA, RNA y de proteínas, disminuye los niveles energéticos y destruye complejos enzimáticos necesarios en procesos químicos vitales.
Teoría del uso-abuso:
Las células de nuestro cuerpo se dañan por estar expuestos por años a incontables toxinas producto de la mala alimentación y del medio ambiente.
Algunos factores:
Químicos (tóxicos ambientales, tabaco, alcohol,cafeína, tratamientos agresivos,)Físicos ( radiaciones, rayos UV del sol, calor, frío) Biológicos ( bacterias, virus, parásitos,) Emocionales (stress, traumas psíquicos)Nutricionales ( grasa, hidratos de carbono)Modificaciones inmunológicas y hormonales
Dr. August Weismann, 1882A m
edida q
ue envejecemos p
erdem
os la abilid
ad de
repara
r el d
año.
TEORIA DEL DESGASTE
Las células producen mas residuos de los que puede eliminar
apropiadamente. Las toxinas se acumulan e interfieren con el
normal funcionamiento celular llevandola a la muerte.
TEORIA DE LA ACUMULACION DE RESIDUOS
Mitocondria es responsable de la fuente de energía ATP.
Por otro lado la mitocondria es target de la injuria provocada por los radicales libres
Teoría declinamiento mitocondrial
Mutaciones en el genoma de las mitocondrias lleva a una disminución en el numero de mitocondrias y a una depresión en la síntesis de ATP.
Sugiere que las células se dividen un número limitado de veces aproximadamente 50 veces, luego paran y simplemente mueren.
Eventualmente después de la última división no habría suficiente información en el DNA disponible para completar otra división.
Relac a Teoría genetica, radicales libres, Cross linking o neuroendocrina
The Hayflick Limit Theory of Aging
Leonard Hayflick
Es importante enlentecer la tasa de división celular para poder vivir mas. La dieta y estilo de vida pueden lograrlo
Teoría del Entrecruzamiento de las Micro-fibrillas (Cross Linking) o Teoría de la Glicosilación:
Al producirse cambios moleculares en la producción de proteínas, se afecta la fabricación del tejido de sostén, (las micro-fibrillas de elastina y colágeno se orientan de una manera diferente a la de los tejidos normales.
Con la edad el Nº de entrecruzamientos aumenta y además dificultan el paso de los nutrientes entre células. Johan Bjorksten,1942.
Una vida mas activa y un dieta acorde parece inhibir o al menos retrasar el proceso de cross-linking.
Teoría del Entrecruzamiento
Ligado a la producción de Radicales libres
Ligado a el envejecimiento del SI
El entrecruzamiento ocurre cuando las células del SI son incapaces de limpiar el exceso de glucosa en la sangre. Estas moleculas reaccionan con las proteínas causando entrecruzamientos y la formación de radicales libres. Esto ocurre principalmente en los tendones, huesos y tejido muscular.
Esto traería aparejado:
Pérdida franca de la elasticidad de algunos tejidos (arrugas). Cambios degenerativos en tendones, músculos, cápsulas articulares y cartílagos.Rigidez de musculatura lisa y estriada( vasos sanguíneos, corazón, etc).Opacificación de estructuras visuales y presbicia.Formación de ovillos neuro-fibrilares en el SNC ( disminución del volumen cerebral y de los núcleos nerviosos). Disminución auditiva para los tonos agudos.Fallas en los filtros renales y hepático( auto- intoxicación)
Teoría Inmunológica:
Con el avance de la edad, el sistema inmunológico (defensivo) se vuelve menos eficiente, y como resultado de esa menor capacidad de reconocimiento y respuesta ante un agente patógeno se producen reacciones auto-inmunes (auto-agresión)
Mayor incidencia de patología autoinmune
Teoría neuroendocrina
Esta teoría está basada en la importancia del sistema neuroendocrino y el complejo sistema bioquímico de liberación y control de hormonas. Dr. Vladimir Dilman.
Cambios en la función endócrina tanto a nivel de los tejidos periféricos como alteraciones en los mecanismos de control de secreción hormonal. Dr. Bruno Lunenfeld
El SNC y SE juegan un rol principal en la cascada de eventos en la senescencia Aging Male. 2002 Sep;5(3):147-69. Dr. F. Strollo
Al envejecer el HIPOTALAMO pierde la capacidad de regulación y los receptores se hacen menos sensibles a la hormonas. (Down Regulation)
La secreción de la mayoría de las hormonas declinan Ward Dean
SEROTONINADOPAMINANORADRENALINA
Disminución del pico de melatonina y aumento del nadir del Cortisol
Reiter et al, 1976
Pineal y eje adrenal sufren cambios significativos con la edad y juegan un rol importante en los sistemas adaptativos del organismo Ferrari et al
Melatonina
Deterioro selectivo del pico nocturno de melatonina, con ritmo circadiano aplanado.Alteración del sueñoLa amplitud de los pulsos de melatonina están claramente afectados. Se adelanta el pico nocturno
Experimental Gerontology Volume 35 Issue 9 –10 , December 2000, Pages 1239-1250
Podría contribuir al aumento
de la secreción de cortisol
A medida que avanza la edad el Eje adrenal es menos resilente en respuesta al stress y menos sensible al feed back negativo que ejercen los glucocorticoides Cambios en la esteroidogénesis adrenocortical:Aumento de cortisol y Disminución de androgenos
Adrenal
Reducción de receptores a glucocorticoides y alteración en los mecanismos que regulan el eje Hipotalamo - Hipofisis-adrenal (HPA)
Mann et al
JOVENES
MAYORES
No se observan modificaciones en su nivel plasmático en la adultez, el que se mantiene estable hasta los 55-60 años.
Disminución del clearance metabólico y prolongación de la vida media por disminución de la actividad hepática.
Ritmo circadiano conservado pero con pulsos de menor amplitud.
Valores mas altos en horas de la tarde ( nadir). En horas de la noche, se observa un adelanto de fase ( valores mas altos)
Alteración en los mecanismos de feedback negativos.
ADRENOPAUSIACaída de los niveles de DHEA y S- DHEA
Disminución de la capacidad de síntesis de la corteza adrenal Zona Reticularis 5
17- 20 demolasa
Sulfotransferasa
Experimental Gerontology Volume 35 Issue 9 –10 ,
December 2000, Pages 1239-1250
Los niveles de DHEA y DHEA-S son generalmente mas altos en hombres que en las mujeres en la juventud. Pico máximo en la década de los ’20. En el envejecimiento se equiparan, disminuyen 2% por año.
Tanto los valores en el pico nocturno como en el nadir son significativamente mas bajos. Se pierde el ritmo con pulsos de menor amplitud.
Cortisol/ DHEA aumenta con la edad
Alteración del SISTEMA INMUNETH1/ TH2
Autoinmunidad
Deterioro neurocognitivoDepresión
Aumenta el catabolismo
Ateroesclerosis e Insulino resistencia
Somatopausia
Disminución de los valores de la HGH Disminución lo pulsos de HGH con menor amplitud (frecuencia conservada)Disminución de la respuesta a GHRHDisminución de la respuesta a la hipoglucemia
Sugiere que el envejecimiento se asocia con:
Disminución en la cantidad de GHRH liberada.
Disminución del nº de Receptores hipofisarios al GHRH
Aumento del tono de la somatostatina
Los niveles plasmáticos de HGH disminuyen progresivamente a partir de la 4ta década,.
FIGURE 1. Circadian profile of serum cortisol (before and after DXM), GH, and plasma melatonin in healthy young (open triangles) and elderly (closed circles) subjects, and in patients with DAT (open circles).
Annals of the New York Academy of Sciences 917:582-596 (2000)
La GH se produce en mayor cantidad durante el período de sueño y se secreta en forma de pulsos de amplitud y frecuencia regulares.
El ritmo circadiano de HGH muestra la ausencia del pico nocturno fisiológico (inducida por sueño), con picos diurnos alterados en el envejecimiento.
Las alteraciones del sueño, caracterizadas por la desaparición de las fases 2 y 3 no REM del sueño.
Se ha observado en ancianos que los picos máximos de HGH se expresan en las hs previas al sueño y aún con luz natural.
TIROIDES
Reducción del tamaño de la glándulaDisminuye el tamaño de los folículos con zonas con atrofia celular. Disminución de la captación de yodo por la tiroides. Disminución del clearance del iodo proteico.
Disminución en la función de la glándula tiroidea El nivel plasmático de la tiroxina (T4) no se modifica o disminuye levemente. La vida media de la hormona aumenta de 7 a 9 días Disminución de la conversión periférica de T4 a T3 con caída de los niveles de la T3La TSH no se modifica así como tampoco su respuesta al TRH. Se adelanta el pico de TSH
PRL
Aumento de la actividad del PIF (prolactin inhibidor factor)y por ende caída del nivel plasmático de la prolactina
Se observan valores disminuidos por la noche
Neuroendocrine rhythms and sleep in aging menA. van Coevorden, J. Mockel, E. Laurent, M. Kerkhofs Bélgica
Am J Physiol Endocrinol Metab 260: E651-E661, 1991
Cortisol normal, pero con amplitud reducida de los pulsos.
TSH y HGH diminuyen marcadamente.
PRL y Melatonina disminuyen durante la noche solamente.
El aumento circadiano de cortisol, TSH y melatonina ocurren 1-1.5 h mas temprano.
Se observa disminución en la amplitud de los pulsos y no de la frecuencia de lo mismos.
8 H 67-84 años vs 8 H 20-27 años
Laboratorio en el diagnóstico de las alteraciones tiroideas y prolactínicas
Dra. Marta Cortelezzi
Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
DISFUNCION TIROIDEA EN ALTERACIONES GINECO-REPRODUCTIVAS
Es mas frecuente en mujeres que en hombresEs mas frecuente en mujeres que en hombres Se gatilla en momentos de cambios Se gatilla en momentos de cambios hormonales en la mujer Pubertad, Embarazo, hormonales en la mujer Pubertad, Embarazo, Menopausia, etc.Menopausia, etc.Las células de la granulosa en el ovario Las células de la granulosa en el ovario presentan Receptores a TSH y T3.presentan Receptores a TSH y T3. Presencia de T3 y T4 en el líquido folicular.Presencia de T3 y T4 en el líquido folicular.Se asocia a otras endocrinopatías.(PRL alta)Se asocia a otras endocrinopatías.(PRL alta) Se manifiesta con diferentes alt. del cicloSe manifiesta con diferentes alt. del cicloDescartar patología autoinmune.Descartar patología autoinmune.
HIPOTIROIDISMO
Frecuencia de pulsos de GnRH
Amplitud pulsos de GnRH
SHBG Andrógenos libres
Folículo retrasado en su crecimiento
Alteración de la esteroideogénesis ováricaAlteración del metabolismo de Andrógenos y estrógenos
Secresión de P=O
HIPOTIROIDISMO SHBG
HIPERTIROIDISMO SHBG
El dosaje de T3 no aporta demasiado al diagnóstico.
La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene gran valor predictivo de una disfunción autoinmune tiroidea, aún con TSH basal normal.
La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH basal normal con prueba de TRH/TSH patológica orienta a la posibilidad de una disfunción tiroidea Subclínica. (30% de los pacientes)
Sospechar en pacientes con hiperPRL, dislipemias, retraso puberal, trastornos del ciclo, infertilidad, esterilidad, depresión.
HIPOTIROIDISMO
TSH y Anti TPO ATG
Dada la alta prevalencia de hipotiroidismo subclínico encontrada en la población general, es posible que este rango de referencia utilizado (0,4-4,5 uUI/ml) esté incluyendo este grupo de pacientes con enfermedad tiroidea oculta, y dado que el 95% de la población eutiroidea estudiada rigurosamente tiene valores entre 0,4 y 2,5 uIU/ml, sería indicado bajar el límite superior del rango de referencia.
Demers LM, Spencer CA. NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease. Thyroid: 2003; 13(1):33-44
Valor Delta entre la respuesta máxima y el basal y así distinguen tipos de respuesta.
PLANAS: Menor de 3.0 uUI/ml
SUBNORMAL: Mayor de 3.0 y Menor de 4,5 uUI/ml
NORMAL: Mayor de 4,5 y Menor de 25 uUI/ml
HIPERRESPUESTAS: Mayor de 25 uUI/ml
PRUEBA TRH/ TSHPRUEBA TRH/ TSH
La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH basal normal con prueba de TRH/TSH patológica orienta a la posibilidad de una disfunción tiroideaSubclínica. ( 30% de los pacientes)
La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene gran valor predictivo de una disfunción autoinmune tiroidea, aún con TSH basal normal.
Los anticuerpos antitiroideos estarían asociados al riesgo aumentado de aborto más que a la disfunción tiroidea per se. Glinoer y col
Los anticuerpos antitiroideos reflejan una activación no específica del SI y serían marcadores independientes de mayor riesgo de pérdida gestacional aún en ausencia de otros anticuerpos. Pratt y colEstos anticuerpos podrían interferir con la actividad de las hormonas placentarias .
Antitiroideos + : 20 - 30% de ARE
American Thyroid Association Guidelines
Recomiendan comenzar a realizar un screening tiroideo a partir de los 35 años y cada 5 años, especialmente en mujeres donde la prevalencia de disfunción tiroidea es mayor. Del mismo modo, se recomienda el screening en pacientes con deseos de embarazo o embarazadas, ya que un diagnóstico temprano evitará daños en el feto.
PW, Singer PA, Ain KB, y cols. American Thyroid Association Guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med: 2000; 160:1573-5.
ALTERACION DEL CICLO
ESTUDIO DE LA FUNCION TIROIDEA
LEVE SEVERA INFERTILIDAD
Dosaje de TSH ATPO T4
NORMAL
CONTROL
ATPO + TSH > 4,5 Prueba de TRH/ TSH
NORMAL
< 25 TRATAMIENTO ANORMAL
>25
ATPO + TSH >2,5
PROLACTINA
FARMACOS QUE AFECTAN A LA PROLACTINA
Reserpina Imipramina AlfaMetil- Dopa Aminotripterilina EstrógenosAnticonceptivos orales SulpiridaCimetidina FenotiazidaNeurolépticos Haloperidol Opiaceos MetoclopramidaDomperidona AlucinógenosClorpromazina ProstaglandinasBarbitúricos
Antagonistas dopaminergicos AnfetaminasIMAO Cocaína
PROLACTINA RECOMENDACIONES
La extracción se debe realizar con un reposo previo de 20 minutos.Ambiente tranquilo.Horario cercano a las 8 hs .Lejos del sueño.En ayunas. Generalmente se realiza en fase folicular temprana.Se debe suspender por lo menos un mes antes el
tratamiento farmacológico, salvo prescripción médica de aquellos medicamentos que aumenten la PRL.
HIPERPROLACTINEMIAFISIOPATOLOGIA
ExtrahipotalámicaSNC
HIPOFISIS
OVARIO
HIPOTALAMO
GnRH
FSH
AlteraPulsatilidad
GnRH
Interfiere con la acción de
LH y FSH LH
Inhibición del Feed back +
Disminuye la producción de P=O
HIPERPROLACTINEMIA Alteraciones del eje adrenal
Estimula el eje adrenal con posible aumento de DHEA-S por aumento en la sulfoquinasa.
Inhibición de la 5 alfa reductasa
Disminución de SHBG
Diversidad de acciones biológicas
Variantes moleculares de PRL
Sinha Y, Endocr Rev 16:354-369, 1995
PROLACTINA Formas moleculares
Marcado polimorfismo molecular y funcional
Variantes genéticas
Variantes post- traduccionales
Variantes metabolicamente modificadas
Son formas moleculares de diferente PM y diferente actividad biológica e inmunológica.
VARIANTES MOLECULARES DE PRLCaracterísticas
A mayor PM menor actividad biológica.Diferente biopotencia y reacción cruzada
Las variantes 25, 21 y 16 Kd son poco reconocidas por los métodos inmunológicos y tienen una importante actividad biológica.
Hay evidencias de posibles modificaciones de la PRL en los tejidos, dando origen a pequeños fragm. inmuno - reactivos que actuarían localmente como factores de crecimiento o inhibidores.La glicosilación podría regular la potencia de la hormona influenciando en su clearence.
FORMAS MOLECULARES DE PRL
en suero
MONOMERICA : 23 Kd ( VR: 50 - 85% )
BIG: 50-60 Kd, dímero de PRL, PRL glicosilada
( VR: 5-25% ) polimeros de PRL (VR: 10-20%)
BIG BIG: 100 - 170 Kd, complejo IgG-PRL
( VR: 9-30% )
VARIANTES MOLECULARES DE PRL
Son responsables de la falta de correlación clínico-bioquímica en pacientes. Existe casi un 30 % de pacientes sin sintomatología que presentan PRL aumentada : Hiperprolactinemias silentes
y cerca de un 15 – 20 % de mujeres con galactorrea que tienen PRL normal
MACROPROLACTINAInmunocomplejo de PRL de alto PMInmunocomplejo de PRL de alto PM 100- 170 Kd100- 170 Kd
Está presente en ambos sexos y en niñosTambién durante el embarazoBaja afinidad por el Receptor de PRL
Baja Actividad Biológica.
Mayor vida mediaDebido a su alto PM no es capaz de atravesar la pared de los capilares sanguíneos.
Larrea F y col JCEM,1989
18 – 42 % de las
HIPERPROLACTINEMIAS
son MACROPROLACTINASFahie-Wilson M, Soule S 1997 Ann Clin Biochem 34:252–258Olukoga A, Kane J 1999 Clin Endocrinol 51:119–126Leslie H, Courtney C, Bell P, 2001 . J Clin Endocrinol Metab 86:2743–2746
PRECIPITACION CON PEG
250 ul de suero del paciente con 250 g/l de PEG 6000 (en Agua guardada a 4ºC), se mezcla durante 1 min con un vortex y centrifugar durante 5 min a temp ambiente a 9500 g.En el sobrenadante se mide la concentración de PRL y se calcula la Recuperación sobre la base de los valores séricos previos a la precipitación.
PEG permite separar la forma libre del inmunocomplejo
VIEIRA y ColMayor o igual a 65%: PRL MONOMERICA Mayor de 60%
Menor o igual a 35%: MACROPRL Menor de 40% 35- 65% CROMATOGRAFIA 40 – 60 %
A > recuperación > PRL nativa
< MACROPRL
PRECIPITACION CON PEGPRECIPITACION CON PEG RECUPERACION
Zona Gris
Vieira y col encuentran que el 42% de estos pacientes presentan macroprolactina por cromatografía.
- Por la presencia de dímeros de PRL ( big PRL) en mayor proporción.
-Por la presencia de 2 poblaciones en concentraciones equivalentes.
- Interferencias metodológicas
Clin Chem 44:8,1998
PRECIPITACION CON PEG
Es una técnica inespecífica para separar inmunocomplejos, de fácil realización, poco costo rápida y eficaz.Correlaciona con la cromatografía en sephadex G100.Es considerada un método de Screening. Existen interferencias del PEG en algunas técnicas de inmunoensayo.Es importante remarcar que la reactividad de la macroPRL varía con las diferentes marcas comerciales disponibles hoy en día.
The Impact on Clinical Practice of Routine Screening for Macroprolactin.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr 5
Aconsejan utilizar un valor absoluto post PEG
Los pacientes con macroPRL no pueden diferenciarse de los hiperprolactinémicos por sus manifestaciones clínicas solamente.
Reduce el uso de imágenes y prescripción farmacológica innecesarias.
Recomiendan el uso del test de screening de rutina en todas las pacientes con hiperprolactinemia
Metodología diagnóstica del
Sindrome de PCO
Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
Dra. Marta Cortelezzi
La aceleración del generador de pulsos de GnRH representa un defecto intrínseco y evidencia su instalación pre-puberal.
Bebes de bajoPeso al nacer
ADRENARCAEXAGERADA PCO
Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico
• Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico)• Oligo-ovulación o anovulación• Ovarios con apariencia poliquistica en ultrasonido• Exclusión de otras enfermedades (Cushing,
hiperprolactinemia, hiperplasia adrenal, hipotiroidismo) (2 de 3)
El consenso de Rotterdam El consenso de Rotterdam 20032003
Human Reproduction, Vol. 19, No. 1, 41-47, January 2004
The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop
Marcadores bioquímicos
de
PCO
Aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH.
Bioactividad de LH 3 veces superior en PCO.
LH Bioactiva/inmunoreactiva aumentada.
LH a expensas de Isoformas mas básicas
DHEA-S A4 Androstenodiona E1
PROANDROGENOS T=O E2
AromatasaAromatasa
Camino Camino metabólicometabólico
Andrógenos
T=O aumentada es el mejor marcador hormonal(70%)T=O aumentada es el mejor marcador hormonal(70%)
A4 Androstenodiona aumentada. (53%)A4 Androstenodiona aumentada. (53%)
T=O y A4 Androstenodiona T=O y A4 Androstenodiona
80 % de VALOR DIAGNOSTICO80 % de VALOR DIAGNOSTICO
MARCADOR DE ORIGEN ADRENAL
T=O libre + T=O unida a la Albúmina:
T=O BIODISPONIBLE
Metabolismo de los Andrógenos
T=O
DHT=O
TESTOSTERONA
5 REDUCTASA
3 Diol glucurónido
Hígado
Piel
Glucemia/ Insulina basal :
Menor de 4,5 Resistencia Insulínica Menor de 7.0 índice útil en las adolescentes
Debe ser completado con TTOG y perfil lipídico para evaluar riesgo. Evaluar periódicamente
En ayunas
J Clin Endocrinol Metab. 1998 Aug;83(8):2694-8.
Sensibilidad 95%Sensibilidad 95%
Especificidad 85%Especificidad 85%
HOMA
Mayor de 2 - 2,5
Glucosa/18 x Insulina
22,5
RI
Correlaciona con el Clamp euglucémico
Se realiza la prueba en ayunas a las 8 hs.Se realizan extracciones de sangre en el BASAL, 30’, 60’ 120’ y 180’ post ingesta de 75 g de Glucosa diluida en 250 cc de líquido a tomar en 10´- 20’, sin dieta previa.
Con dosajes de Glucemia e Insulina en todos los tiempos
Según OMS:
Glucemia: < 140 mg/dl a las 2 hsInsulina : < 100 uU/ml a las 2 hs
Test de tolerancia oral a la glucosaTest de tolerancia oral a la glucosa
SHBG como marcador deInsulino resistencia
Se sugiere su utilidad en pacientes no obesas con PCO.Valor de corte: 35 nmol/L
Ventaja:
Baja variación biológica intraindividualUn valor bajo de SHBG está asociado con mayor riesgo de ECV y sería un marcador de riesgo independiente para desarrollar Diabetes tipo 2
Se lo propone como Marcador integral de IR
Cintura > 88 cm - 80 cm
Tg > 150 mg/dl
HDL < 50 mg/ml
Glucosa : >110 mg/dl-100mg/dl
PA 130/85
SINDROME METABOLICO
Se deben reunir 3 o mas
NCEP - ATP III2001
Inclusión de marcadores de alteración del
metabolismo lipídico y tromboembolítico
IMPORTANTE ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
Laboratorio
1- Aspecto del suero Colesterol Total TG LDL HDL
2- APO BPredicción de
Hiperapobetalipoproteinemia
Colesterol LDL/ APO BEstimativo de LDL pequeña y densa
Indicador de la cantidad de partículas aterogénicas
+
Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular
Risk? Paul M Ridker, Circulation. 2004;109:2818-2825.
PCR de alta sensibilidad tiene alto valor predictivo de riesgo cardio – vascular.
Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated plasma homocysteine
Morey Schachter.Human Reproduction, Vol. 18, No. 4, 721-727, April 2003
Aumento de riesgo independiente para enfermedad oclusiva arterial y trombosis venosa.
PAI 1 Es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular. Sobel et al, 1996
Diagnóstico temprano
Aunque muchas preguntas quedan por resolver, queda claro que cambios dietarios y de estilo de vida pueden reducir el riesgo de complicaciones en un número considerable de mujeres
Kiddy et al., 1992; Clark et al., 1995; Huber-Buchholtz et al., 1999; Moran et al., 1999, 2003.
Inclusión de marcadores de alteración del metabolismo lipídico y tromboembolítico