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Enfermedades hereditarias
Sandra Mª Carmona Tamajón
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Índice:
Enfermedades hereditarias
➢ Tipos de herencia:
• Enfermedades mendelianas
• Enfermedades mitocondriales
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Índice:
Enfermedades hereditarias
➢ Tipos de herencia:
• Enfermedades mendelianas• Enfermedades mitocondriales
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Leyes de Mendel
1. Ley de la uniformidad
2. Ley de la segregación
3. Ley de la distribución independiente de los alelos
• Enfermedades Mendelianas
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Enfermedades monogénicas
Gen:Secuencia de ADN que constituye la unidad funcional para la transmisión de los caracteres hereditarios. (RAE). Es decir, es la unidad mínima de información en el ADN y codifican para las proteínas
Alelo: cada una de las versiones de un gen.(National Human Genome Research Institute-NIH).
Homocigoto: alelos iguales (aa)
Heterocigoto: alelos diferentes (ab)
Locus: Un locus es el lugar específico del cromosoma donde está localizado un gen. El plural de locus es "loci".
Cromosoma
Célula
Cadena de ADN
Genes
http://www.dciencia.es/adn-genes-cromosomas/
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Genotipo: conjunto de los alelos de un
individuo.
Fenotipo: expresión de del genotipo y está condicionada por el tipo de herencia.
Enfermedades monogénicas
http://marianaeisaacb1.blogspot.com/2016/10/fenotipo-y-genotipos.html
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Autosómica dominante
Modo de herencia
Autosómica recesiva Codominancia
https://www.tuotromedico.com/temas/autosomico-dominante.htm
https://www.reproduccionasistida.org/test-de-compatibilidad-genetica/herencia-autosomica-recesiva/ http://cienciasaluduvm.blogspot.com/2013/1
0/es-importante-conocer-grupo-sanguineo.html
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Modo de herencia
Ligada al sexo
http://biologiaunamcchazc-eq3-264.blogspot.com/2011/11/herencia-no-mendeliana.html
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~ 8% de los RNV tienen un trastorno genético reconocido
8.000.000 niños cada año en el mundo (Chong et al 2015)
6.000 enfermedades genéticas 2.000 genes conocidos
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Principales enfermedades genéticas
Fibrosis quística (CFTR)Talasemia (HBA)X frágil (FMR1)Hemofilia (F8)Atrofia muscular espinal- SMA (SMN1)ARNeurofibromatosis (NF1)Hiperplasia suprarrenal congénita (CYP21A2)Distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD)Síndrome de Marfan (FBN1)
1:3,200Unkown16 to 25:100,0001:10,0004-40:100,0002:100,0001:3,0001:15,0001:4,7001:5,000-1:10,000
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Mutación puntual: produce la alteración de un nucleótido de la secuencia
Expansión: ocasionado por el aumento de un segmento de la secuencia nucleotídica de un gen
de una generación a otra.
Dosificación génica: causado por el aumento o disminución (duplicación/deleción) de varios
exones o incluso del gen completo.
Imprinting: origina la expresión tan sólo del alelo materno o paterno.
Enfermedades monogénicas
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12
Mutación puntual:
-Missense/Nonsense
-Splicing c.53+2T>C
-Reguladoras
-Pequeñas deleciones/duplicaciones
c.28A>C p.S10Rc.57G>A p.W19Term
c.-165G>Ac.*2G>A c.100_117del18 p.(Leu34_Gln39del)
c.156delA p.(Lys52Asnfs*39c.326_327delAT p.(Tyr109Term)c.13335_13347delGAACATGGACTCTinsCTTG; p.(Glu4445_Ser4449delinsAspLeu)
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13
Mutación puntual
Neurofibromatosis (NF1):
Enfermedad A. dominante de las más comunes
-Incidencia de nacidos vivos: 1:3,000
-1/2 mutaciones son de novo
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
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14
Mutación puntual: NF1
GENMÉTODO DE ANÁLISIS
MUTACIONES DETECTADAS
FRECUENCIA DE DETECCIÓN
NF1
Análisis de secuencia Mutación puntual 90%
Deleciones / duplicaciones
Grandes deleciones 5%
Deleciones / duplicaciones
Pequeñas deleciones 1%
Análisis citogenético Reordenamientos <1%
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15
Mutación puntual: NF1
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Mutación puntual
Fibrosis quística (CFTR):
-Enfermedad A. recesiva más común
-Incidencia de nacidos vivos: 1:3,200
-Enfermedad multisistémica:
*Epitelio el tracto respiratorio, *Páncreas exocrino, *Intestino, *Sistema hepatobiliar*Glándulas exocrinas del sudor.
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000107.htm
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Gen Análisis
Proporción de pacientes con variantes
detectables por este método
CF CAVD
CFTRAnálisis de secuencia 97%-98% 79% 4
Deleciones/duplicaciones ≤2%-3%
p.Phe508del: 30-80%
Mutación puntual: CFTR
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GEN VARIANTE ESTATUS dbSNP / HGMD ExAC /1000G MH CL
CFTR
NM_000492
c.1521_1523delCTT p.(Phe508del)
Htrs113993960 /
CD8901420.0068 / 0.0040
AR
P
c.743+1G>A Htrs397508791 /
CS971654- / - P
RESULTADO CON IMPLICACIONES CLÍNICAS DEMOSTRADAS: SE HAN DETECTADO DOS VARIANTES PATOGÉNICAS*.
Mutación puntual: CFTR
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Mutación puntual: CFTR
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Mutación puntual: CFTR
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Mutación puntual: CFTR
www.pharmgkb.org
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Expansión: ocasionado por el aumento de un segmento de la
secuencia nucleotídica de un gen de una generación a otra.
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Las enfermedades de trinucleótidos de tipo I:
Expansión del trinucleótido CAG dentro de la región codificante de diferentes genes. (Atrofia MUSCULAR ESPINOBULBAR)
Las enfermedades de trinucleótidos de tipo II:
Expansión de los trinucleótidos CTG, GAA, GCC o CGG dentro de una región no codificante del gen involucrado (X-fragil)
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Enfermedades asociadas a mutaciones dinámicas
X- frágilAtaxia de FriedrichDistrofia miotónica tipo 1SCASCorea de Huntingtom
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Expansión
X Frágil (FMR1):
-Hombres: prevalencia 16-25:100,000 -Mujeres: ~la mitad de la prevalencia en hombres (de Vries et al 1997)
https://ovodonante.com/sindrome-x-fragil-martin-bell-caracteristicas-sintomas/
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Expansión: FMR1
X Frágil:
RESULTADO:
Se pone en evidencia un alelo de 29 repeticiones del triplete CGG, dentro del rango de normalidad, y otro alelo expandido de 61 repeticiones, en el rango de premutación.
.
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Expansión: FMR1
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• Si nº rep sobrepasa límite sup→ estado de inestabilidad génica.
– Fenotípicamente normal (PREMUTACIÓN)
• Si da otro salto en la sigte generación →clínica
De generación a generación:
↑nº repeticionesInicio más
temprano de la enfermedad
ANTICIPACIÓN
Expansión: FMR1
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– Las madres de un hijo/a con MC son portadoras obligadas de una premutación en el gen FMR1.
– Las mujeres con PM tienen un riesgo del 50% de transmitir una PM o una MC en cada embarazo. El riesgo de tener un descendiente afectado (MC) oscila entre 7-50% para hijos varones y entre 3,5-25% para hijas.
Expansión: FMR1
Ribate Molina et al. 2010
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Paradoja de Sherman:
1) No existían mutaciones “de novo” (espontáneas) y todos los afectados eran hijos de madres portadoras. 2) ~20 % de varones con mutación completa no expresaba ningún síntoma. 3) Mujeres portadoras presentaba cierto grado de déficit intelectual, casi siempre más leve que el de los varones afectados4) El riesgo de SXF en los descendientes dependía del sexo y el fenotipo del progenitor portador:
a) Las hijas de varones portadores asintomáticos, casi nunca tenían déficit intelectual, mientras que las hijas de mujeres portadoras asintomáticas tenían un 30% de riesgo de padecer el SXF.
b) Las mujeres portadoras con déficits cognitivos presentaban un mayor riesgo de tener hijos/as con SXF que las portadoras con inteligencia normal.
c) El riesgo de tener un descendiente con SXF aumentaba en cada generación. A este fenómeno se le denomina “anticipación genética”.
Expansión: FMR1
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Dosificación génica: causado por el aumento o disminución de varios exones o incluso del gen completo.
Deleción Duplicación
Parcial Completa Parcial Completa
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Gen Método de análisisProporción de pacientes con variantes detectables por este método
DMDAnálisis de secuencia 20%-35%
Deleciones/duplicaciones 65%-80%
Dosificación génica
Distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD)
Prevalencia: según geografía 1:4,700 DMD / 1:18,450 BMD
Características:-Debilidad muscular-Problemas de corazón: causa más común de muerte
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Dosificación génica: DMD
Mujer Varón
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Dosificación génica: DMD
Varón
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Correlación genotipo-fenotipo:
DMD: mutaciones que truncan la proteína.
BMD: mutaciones in-frame
DMD-miocardiopatía: mutación en promotor y primer exón.
Dosificación génica: DMD
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Dosificación génica: DMD
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Dosificación génica: DMD
Van Deutekom et al 2007 Pichavan et al 2011
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Dosificación génica
Atrofia muscular espinal SMA (SMN1)
https://www.unidosporame.com.ar/es_AR/home/introduction-to-sma/smn1-gene.html
una frecuencia de portadores de 1/40-1/60
-Debilidad muscular-Hipotonía-Hiporreflexia/Arreflexia-Fasciculaciones en la lengua
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Análisis Gen
Proporción de variantes patogénicas detectable por este método
Análisis de secuencia Deleciones/duplicaciones
Diagnóstico, prenatal y portadores
SMN1 2%-5% 5 95%-98% 6
Pronóstico SMN2 - -
Dosificación génica
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Dosificación génica: SMN1
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Dosificación génica: SMN1
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Lorson et al. 1999
Dosificación génica: SMN1
https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-nusinersen-Spinraza-atrofia-muscular-espinal.pdf
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Imprinting
• 1% genes humanos sometidos a impronta (metilación, acetilación, uniones ADN-ARN, etc.).
• Se heredan “marcados” como paterno o materno (tienen metilación específica).
• Se expresan preferentemente una u otra copia (haploide).
• Pérdida de expresión del alelo activo conlleva ausencia del producto.
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Imprinting
Síndrome de Prader/Willi-Angelman
Defecto en Cromosoma paterno (15q11.2-q13)
PWS
Defecto en cromosoma Materno(15q11.2-q13)
AS
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Imprinting
Síndrome de Prader/Willi-Angelman
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Imprinting
Síndrome de Prader/Willi-Angelman
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Marcador analizado Caso índice
120.929
Padre
120.930
Madre
120.931
TK4 (D15S1379)* 159 159/173 159
GABRB3* 179 179/183 179
IR4-3R (D15S11)* 242 242 242
196* 259 259 259/263
D15S128* 183 183/198 183/198
D15S986* 182 182/188 179/182
D15S542 136 136/155 136
D15S11 242 242 242
D15S646 245 239/245 245
D15S128 185 185/200 185/200
D15S122 143 143/145 143/145
D15S210 128 128/132 128
D15S113 135 130/135 130
Imprinting
Síndrome de Prader/Willi-Angelman
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Imprinting
Síndrome de Prader/Willi-Angelman
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Imprinting
Síndrome Russel Silver/Beckwith-Wiedemann
Defecto en Cromosoma paterno (11p15.5)
RSS
Defecto en cromosoma Materno(11p15.5)
BWS
(Eggermann et al. 2010)
CAUSAS GENÉTICAS DE
BWS
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Imprinting
Síndrome Russel Silver/Beckwith-Wiedemann
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Índice:
Enfermedades hereditarias
➢ Tipos de herencia:
• Enfermedades mendelianas
• Enfermedades mitocondriales
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• Enfermedades Mitocondriales
http://mitowheel.org/mitowheel.htmlHeteroplasmia
Características del mtDNA:
1. Poliplasmia
2. Herencia matrilineal
3. Elevada tasa de cambio molecular (mutaciones)
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Heteroplasmia
Enfermedades Mitocondriales
➢ Muy relacionada con enfermedades mitocondriales
% heteroplasmia Relación directa con la severidad de la enfermedad (penetrancia)
➢ Heteroplasmia en oocitos puede transmitirse a la descendencia
Niveles variados de la misma debido a segregación aleatoria en la oogénesis
En casos extremos puede darse una homoplasmia mutante
http://www.afibrocat.com/un-estudio-apunta-la-existencia-de-una-disfuncion-mitocondrial-en-pacientes-con-fibromialgia/
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Patologías mitocondriales
➢ Afectación multisistémica: patologías presentes en la mayoría de órganos del cuerpo
➢ Signos y síntomas clínicos muy variados
➢ Patologías en distintos estadíos (dependiendo de la severidad):
- En etapa prenatal y neonatal
- En etapa postnatal
- En etapa adulta
Enfermedades Mitocondriales
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Mutaciones más comunes: - Mutaciones puntuales
- Deleciones
- Duplicaciones
- Depleciones del mtDNA
1º - Mutaciones en mtDNA: elevado número de deficiencias de la actividad de la CRM
2º - Mutaciones en nDNA: menos conocidas y de menor prevalencia
Patologías mitocondriales
Enfermedades Mitocondriales
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56
Mutaciones en el mtDNA
➢ Deleciones únicas (de novo):
Severidad dependiendo del tamaño de la zona delecionada y la penetrancia
➢ Mutaciones puntuales en los tRNA (herencia materna):
Enfermedades Mitocondriales
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➢Mutación en el rRNA 12S (A1555G):
➢Mutaciones en los genes que codifican para proteínas de la CRM
Enfermedades Mitocondriales
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Enfermedades Mitocondriales
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Genes nucleares
➢ Al menos 70 genes del nDNA codificantes para subunidades de proteínas formadoras de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial
➢ Multitud de genes implicados en regulación de la expresión del mtDNA
➢ En algunos casos, mutaciones en genes nucleares presentan patologías similares a mutaciones en genes mitocondriales.
➢Herencia mendeliana
➢ Inserciones de fragmentos del mtDNA en el genoma nuclear
Enfermedades Mitocondriales
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Mutaciones en el nDNA
➢ Alteraciones de los genes que codifican proteínas
➢Alteraciones en la importación y ensamblaje de proteínas mitocondriales [AR]
➢Alteraciones en la comunicación intergenómica
➢Alteraciones en el medio lipídico
- Síndrome de Barth [XR]
➢Alteraciones en la motilidad/fusión/fisión mitocondrial
- Atrofia óptica [AD]
- CMT 2A
- Paraplejia espástica familiar [AR]
Enfermedades Mitocondriales
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Diagnóstico
➢ NGS aplicado a patologías mitocondriales:
1. Secuenciación del exoma
2. Secuenciación completa del mtDNA
3. Paneles dirigidos a genes mitocondriales:
i. Mitoexome
ii. Paneles específicos de genes de la CRM (48 genes) y de genes involucrados en la dinámica mitocondrial y en la traducción de proteínas mitocondriales (75 genes)
Enfermedades Mitocondriales
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Enfermedades Mitocondriales
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….ahora en la actualidad,
ni Mendel ni mitocondrial….
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DIGÉNICAS
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Excelente candidato para herencia digénica
Ha sido replicado en modelos de animales
Digénicas
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Digénicas
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Digénicas
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68
SEGUIMOS DUDANDO?
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69
Localización Fenotipo OMIN fenotipo Herencia
Xq22.1 Epileptic encephalopathy, early infantile, 9 300088 XL
Interferencia celular: PCDH19
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Interferencia celular: PCDH19
Depienne et al., 2009
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