ENFERMEDAD DE WILSON
CASO CLÍNICO Y REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
• Autora: Sara Latorre Gómez. MIR 2 Pediatría
• Tutores: Fernando Clemente y Óscar Manrique
• Sección: Gastroenterología pediátrica
CASO CLÍNICO
Antecedentes familiares: sin interés
Curva de
crecimiento
normal
Niña de 8 años remitida de MAP a la consulta de Gastroenterología
pediátrica por hipertransaminemia moderada de un año de evolución
Antecedentes personales:
Embarazo sin incidencias
AEG. Perinatal sin incidencias
Somatometría
- Peso 30 kg (p50-75)
- Talla 133 cm (p75-90)
- IMC 16,96 kg/m2 (p50)
Asintomática
Última AS con la que acude:
BIOQUÍMICA
• Glucosa 82 mg/Dl
• GOT 149 U/L
• GPT 287 U/L
• GGT 57 U/L
• FA 276 U/L
• Perfil lipídico normal
• Perfil férrico normal
• PCR < 0,10 mg/dL
HEMOGRAMA
• Leucocitos 7380/microL
• Fórmula normal
• Eritrocitos 5240/microL
• Hemoglobina 12,8 g/dL
• Hematocrito 40,40%
• VCM 78,00 fL
• HCM 24,70 pg
• VSG 2 mm
JUICIO DIAGNÓSTICO ACTUAL
DISFUNCIÓN HEPÁTICA
HEPATITIS CRÓNICA A ESTUDIO
SE DESCARTA FALLO
HEPÁTICO AGUDO
(FHA)
COAGULACIÓN
Rangos normales
202 192132 110 149
383337
235279 287
0
100
200
300
400
500
Valores de transaminasas
GOT GPT
HORMONAS
Rangos normales
¿Tamaño y estructura del hígado?
ECOGRAFÍA
Aumento difuso de la ecogenicidad hepática
¿Grado de fibrosis?
FIBROSCAN®
Mediana de la rigidez hepática: 3,4 Kpa
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ESPECTROSCOPIA POR RESONANCIA MAGNÉTICA HEPÁTICA
Valor promedio de 15,8% de acumulación de lípidos intrahepatocitarios
ESTEATOSIS HEPÁTICA
JUICIO DIAGNÓSTICO ACTUAL
HEPATITIS CRÓNICA A ESTUDIO
ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA (NASH)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDISFUNCIÓN HEPÁTICA
HEPATITIS CRÓNICA A ESTUDIO
Obesidad
Hepatitis reactivas
Hepatitis virales: VHA, VHB, VHC, VHE, VEB, CMV
Enfermedad celíaca
Hepatitis autoinmune
Enfermedad de Wilson
Deficiencia de alfa-1-antitripsina
Hepatitis tóxicas
Hepatitis isquémica
OBESIDAD
• De exclusión
• IMC elevado
HEPATITIS VIRALES
• VEB: sospecha clínica + IgM específica
• CMV: serología
• VHA, VHB, VHC, VHE: serología + PCR
- VHA-IgM negativo
- HBsAg y HBcAc:
negativos
- anti-VHC negativo
- VEB IgG positiva
- Tº de evolución
- Ausencia de clínica
- Ausencia de IgM
específica
- Resto de dx descartados
- IMC 16,96 kg/m2 (p50)
HEPATITIS REACTIVA
• De exclusión
• Concomitante a infecciones de repetición
Contextualmente
incongruente
DESCARTADA
DESCARTADA
DESCARTADA
HEPATITIS AUTOINMUNE
• AP y AF de autoinmunidad
• Hiper IgG
• Autoanticuerpos
ANA/AML>1:20 o LKM-1/LC-1>1:10
• Biopsia hepática
- No AP ni AF
- Ac:
- ANA negativo
- AMA negativo
- AML 1:40
- Biopsia no realizada
- Otros dx no excluídos
DEFICIENCIA DE
ALFA-1-ANTITRIPSINA
• A1AT sérica baja
• Gen SERPINA
• Biopsia hepática (inclusiones PAS +)
A1AT 129 mg/dL
(VN: 90-200)
DESCARTADA
NO PUEDE SER
DESCARTADA
ENFERMEDAD CELÍACA
• Sintomatología acompañante o no
• Positividad Ac AAT y Ac AAG
Ac celiaquía
negativosDESCARTADA
ENFERMEDAD DE WILSON
• Ceruloplasmina baja
• Cobre sérico total bajo
• Cupruria de 24h aumentada
• Biopsia hepática
• Genética
- Ceruloplasmina: <3 mg/dL
(VN: 16-45)
- Cupruria en orina: 219 microg/24h
(VN: 0-60)
DIAGNÓSTICO POSIBLE
Si recordamos… ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA (NASH)
Entidades de nuestro DD que la presentan:
• Obesidad
• Hepatitis C
• Enfermedad de Wilson
• Deficiencia de A1AT
• Hepatitis tóxicas
ENFERMEDAD DE WILSON
DEGENERACIÓN HEPATOLENTICULAR
• Trastorno autosómico recesivo mutación del gen ATP7B (locus 13q14-q21)
• > de 300 mutaciones
• Codifica la proteína homónima trasportadora de cobre
• Acúmulo progresivo de cobre en hígado, cerebro, córnea, etc.
¿QUÉ ES?
EPIDEMIOLOGÍA• Prevalencia
• Afectos 1/30.000
• Portadores 1/90
• Mayor incidencia en algunas zonas geográficas
• Diagnóstico entre los 5-35 años de vida
PATOGÉNESIS
• Incorporación de cobre defectuosa:
- Ceruloplasmina mal plegada menor T1/2
disminución niveles en sangre
- No relacionada con la patogénesis de la enfermedad
- Facilita el diagnóstico
• Daño hepático por cobre
- Parcialmente conocido
- Daño oxidativo necrosis y apoptosis
• Heterogénea
• Infancia >>> afectación hepática
• Diagnóstico entre los 9-13 años
• Adolescentes tardíos y adultos >>> afectación neurológica
• Diagnóstico entre los 15-21 años
• Variabilidad en la edad de presentación:
• Mutaciones y penetrancia
• Factores epigenéticos
• Factores ambientales
• Factores dietéticos
CLÍNICA
HEPÁTICA• Disfunción hepática leve
• Hepatopatía crónica
• Fallo hepático agudo
NEUROLÓGICA
• Disartria
• Distonía
• Temblor
PSIQUIÁTRICA
• Disminución rendimiento escolar
• Depresión
• Impulsividad
• Conductas inapropiadas
• Parkinsonismo
• Ataxia
• Deterioro cognitivo
Sea con/sin
sintomatología,
generalmente hay cierto
daño hepático al Dx
- Más frecuente en pacientes
con afectación hepática
- Infradiagnosticado
OFTÁLMICA
• Anillo de Kayser-Fleischer
• Catarata en “girasol”
HEMATOLÓGICA
Anemia hemolítica
Coombs negativo
Raramente
1er hallazgo
NEFROLÓGICA
• Síndrome de Fanconi
• Nefrolitiasis 2ª
OTROS
• Artropatías
• Alteraciones cutáneas
DIAGNÓSTICO
mejora del pronóstico
• NIVELES DE CERULOPLASMIMA SÉRICA
• NIVELES DE COBRE SÉRICO
• EXAMEN OFTALMOLÓGICO
• EXCRECIÓN URINARIA DE COBRE
• Test de la D-Penicilamina
Diagnóstico y tratamiento precoz
Para resultados indeterminados… TEST ADICIONALES
IMÁGENES CEREBRALES
• RMN T2. Afectación de:
• Ganglios basales
• Troncoencéfalo
• Sustancia gris
• >>> si afectación neurológica
BIOPSIA HEPÁTICA
• Concentración hepática Cu
• Gold estándar
• EW: > 250 mcg/g
• Histología hepática
• Infiltrado lipídico
• Inclusiones de glucógeno
• Fibrosis portal
TEST GENÉTICO
• ATP7B único gen identificado causante de la EW
• Región q 14.3 del cromosoma 13 (13q 14.3)
• >300 mutaciones
• p.H1069Q la más frecuente en nuestro medio
Presentación
- Homocigotos
- Heterocigotos compuestos: mutaciones de los 2 alelos son diferentes entre sí
- Son la mayoría
- Una mutación apoya el Dx
- Dos mutaciones confirma el Dx
- En muchos no se identifican las mutaciones en esta región
- Diagnóstico genético complejo
Gen ATP7B (OMIM# 606882)
SIGNOS Y
SÍNTOMAS TÍPICOSOTROS TESTS
Anillo KF Cobre hepático
Presente 2 >5x LAN (>4 micromol/g) 2
Ausente 0 0.8-4 micromol/g 1
Síntomas neurológicos Normal (<0.8 micromol/g) -1
Grave 2 Gránulos de rodamina + 1
Leve 1 Cobre urinario
Ausente 0 Normal 0
Ceruloplasmina en sangre 1-2x LAN 1
Normal 0 >2x LAN 2
10-20 mg/dL 1Normal, >5x LAN tras de D-
penicilamina2
<10 mg/dL 2 Análisis genético
Anemia hemolítica
Coombs negativoEn ambos cromosomas 4
Presente 0 En 1 cromosoma 1
Ausente 1 No mutaciones detectadas 0
• 4 o > Dx confirmado
• 3 Dx posible
- Requiere más estudios
• 2 o < Dx muy poco probable
EASL Clinical Practice
Guidelines: Wilson’s disease
J Hepatol 2012; 56:671
SISTEMA DE PUNTUACIÓN DE LEIPZIG PARA LA EW
LAN: límite alto de la normalidad
VN Ceruloplasmina (HGUA): 16-45 mg/dL
VN Cuo/24h (HGUA): 0-60 microg/24h
ALGORITMO DIAGNÓSTICO EW
TRATAMIENTO Objetivos
- Desintoxicar
- Prevenir la acumulación MEDICAMENTOSO
- Quelantes de Cu
- D-penicilamina
- Trientine
- Bloqueante de la absorción de Cu
- Sales de zinc
NO MEDICAMENTOSO: Recomendaciones dietéticas
- Evitar ingesta de alimentos ricos en Cu: marisco,
moluscos, brócoli, nueces, chocolate, setas y vísceras
- ¡Recordad! : la limitación dietética es insuficiente
para el control de la EW
SEGUIMIENTO
PRONÓSTICO
• Excelente si adherencia al tratamiento
• Malo si enfermedad avanzada, progresión rápida y hemólisis
• Trasplante hepático
• Riesgo aumentado de hepatocarcinoma celular (HCC)
• Controles clínico-analíticos
• Mejoría tras instaurar tto. entre 1-6 meses
• Ecografía y Fibroscan®
• Reversión de esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis
VOLVIENDO A NUESTRO CASO CLÍNICO...
Si aplicamos el Sistema de puntuación de Leipzig
PUNTUACIÓN DE 5 = DIAGNÓSTICO EW CONFIRMADO
Si aplicamos el Algoritmo diagnóstico…
DIAGNÓSTICO DE EW CONFIRMADO
Junio „17 Dic „17 Marzo „18 Junio „18
• Cuo 219; Cup20
• Cer <3
• GOT 106; GPT 212
• Cuo 88; Cup 25
• GOT 44; GPT 69
• Eco sin cambios
• Fibroscan 4.4 kPa
• Cuo 62; Cup 24
• Cer <3
• GOT 23; GPT 27
Inicio de tto:
Sales de Zinc
• Cuo 100; Cup 15
• GOT 103; GPT 202
• Eco sin cambios
Espectroscopia
5,17% (-10% respecto a la previa)
AS
- GOT 67; GPT 160
- ASMA 1/160 (previo 1/40)
¿Por qué?
GOT y GPT
PROGRESIÓN CLÍNICO-ANALÍTICASe mantiene asintomática
Se solicita
estudio genético
202 192
132110
149118
141106
4423
103
383
337
235
279 287
249
294
212
69
27
202
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
sep
.-1
5
oct
.-1
5
nov.-
15
dic
.-1
5
ene.-
16
feb
.-1
6
ma
r.-1
6
ab
r.-1
6
ma
y.-
16
jun.-
16
jul.-1
6
ag
o.-
16
sep
.-1
6
oct
.-1
6
nov.-
16
dic
.-1
6
ene.-
17
feb
.-1
7
ma
r.-1
7
ab
r.-1
7
ma
y.-
17
jun.-
17
jul.-1
7
ag
o.-
17
sep
.-1
7
oct
.-1
7
nov.-
17
dic
.-1
7
ene.-
18
feb
.-1
8
ma
r.-1
8
ab
r.-1
8
ma
y.-
18
jun.-
18
Valores de transaminasas
GOT GPT
ESTUDIO GENÉTICO
- “Alteración probablemente compatible con patología en el
gen ATP7B en estado de heterocigosis”
- ATP7B:c.3359T>A p.(Leu1120Ter)
SE NOS PLANTEAN LAS SIGUIENTES CUESTIONES…
1. ¿Cómo encaja esta genética en nuestra paciente?
2. ¿Por qué se han elevado las transaminasas?
3. ¿Por qué presenta autoanticuerpos AML 1/160?
1. ¿Cómo encaja esta genética en nuestra paciente?
- ATP7B:c.3359T>A p.(Leu1120Ter) en HETEROCIGOSIS
- Mutación relacionada con la manifestación de la EW
- Grupo étnico español
- ¿Mutación de novo? ¿No se ha podido identificar la otra mutación?
- La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos
- Fallo en la identificación de 1 o 2 mutaciones:
- Sensibilidad limitada de las técnicas de detección de mutaciones
- Probable existencia de alteraciones en regiones del gen ATP7B no estudiadas
2. ¿Por qué se han elevado las transaminasas?
• Permanece asintomática
• Causas:
• Se descartan de nuevo procesos infecciosos
• Se solicita autoAc: AML 1/160 ¿en relación?
• Probable influencia de factores ambientales
• No concluyente
• Bloqueadores de absorción insuficientes PASO A QUELANTES
• Se inicia D-PENICILAMINA
• Buena tolerancia
• Descenso transaminasas
3. ¿Por qué presenta autoanticuerpos AML 1/160?
• En EW pueden detectarse ANA y AML + hiperG + hepatitis periportal (AP)
• Pueden aparecer en la EW aguda o crónica
• Son epifenómenos
• Necesidad de estudios e investigación
• ¡OJO! Confusiones en el diagnóstico
• Esteatosis + Cup diagnóstico correcto
• Tto. enfocado al Dx primario. NO INMUNOSUPRESIÓN < HAI
CONCLUSIONES
1) EW es una patología AR con depósito de cobre en tejidos
1) Forma de presentación muy variable
2) El diagnóstico se apoya en criterios y algoritmos clínicos
3) Diagnóstico genético es muy complicado: un reto para los clínicos
4) No se ha demostrado correlación genética-fenotípica
5) Pueden aparecer autoAc que se consideran epifenómenos
6) Tratamiento: limitación ingesta y absorción de cobre y quelantes
7) Excelente pronóstico si tratamiento adecuado precoz
BIBLIOGRAFÍA
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- Bojórquez-Ramos MC. Enfermedad por hígado graso en pediatría. Rev Med Inst Mex Seguro Soc.
2014; 52: 110-114
- Chang IJ, Hanh SH. The genetics of Wilson. Hand Clin Neurol. 2017; 142: 19-34- Costaguta A, Álvarez F. El niño con hipertransaminasemia: ¿cómo continuar? Arch Argent Pediatr.
2014; 112: 369-374- Mann JP, Gallagher K, Fitzpatrick E, Dhawan A. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2018; 130: 170-176- Moreira VF, Garrido E. Elastografía hepática (Fibroscan®) en hepatología. Rev Esp Enferm
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Autoantibodies in Children with Acute Liver Failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64: 210-217
- Takeyama Y, Yokoyama K, Takata K, Tanaka T, Sakurai K, et al. Clinical features of Wilson disease:Analysis of 10 cases. Hepatol Res. 2010; 40: 1204-1211
- UpToDate. Rand EB, Runyon BA, Aminoff MJ; c2018 [citado 18 sept 2018]. Disponible en:
https://www.uptodate.com/contents/wilson-disease-clinical-manifestations-diagnosis-and-natural-
history