Elaboración de Micelas y Nanogeles
sensibles al pH y a la Temperatura
a partir de
Poli(NiPAAm) y Poli(2-Oxazolinas)
Juan Carlos Rueda S. Pontificia Universidad Católica del Perú
Lima, Perú
Monómeros: 2-R-2-Oxazolinas
Donde R= H, Metilo, Etilo, Fenilo, etc.
Introducción
Polimerización Catiónica por Apertura de Anillo de las 2-Oxazolinas
-La polimerización de las 2-Oxazolinas es del tipo “viva”, esto significa que transcurre sin reacciones de interferencia (reacciones de terminación o de transferencia de cadena).
-Cuando R = Metilo o Etilo, entonces la polioxazolina es hidrófilica y soluble en agua.
- Cuando el grupo R= Fenilo, Propilo, butilo, etc, entonces la Polioxazolina es hidrofóbica e insoluble en agua.
N O
+E
R
CH2
C =
CH2
O
N
R
n
POLYMERIZACION DE LAS 2-OXAZOLINAS
CH3CN
H2SO4
CH3I
Lewis acids : BF3
,,,
,,
,,,
,,, AlCl3 TiCl4
Brönsted acids : HClO4 CF3SO3H p - CH3C6H4SO3H
Alkyl halide : C6H5CH2Cl C6H5CH2Br
Solvents : C6H5CN DMF DMAC
Reaction Temperature : 60°C 150°C
Initiators:
SbF5
POLIMEROS INTELIGENTES (SMART POLYMERS)
Son materiales que tienen sensibilidad a cambios en el medio ambiente, tales como, por ejemplo: cambios de temperatura, del pH, aplicación de la Luz, etc.
Sensibilidad del compuesto AZO a la Luz.
Poli (N-ISOPROPILACRILAMIDA)
CH2
C =
H3C
CH
NH
HC
O
CH3
CH2
C =
H3C
CH
NH
HC
O
CH3
=
NIPAAm PolyNIPAAm
AIBN
n
El Poli(NIPAAm) muestra en solución acuosa una transición conformacional
a los 32°C (LCST).
A los 32°C se produce una repentina “precipitación” o “dispersión” del Poli(NIPAAm) en la solución acuosa:
T < 32°C T >= 32°C
OH
CH2
C =
H3C
CH
N
CH
O
CH3
H
H
T< 32°C
OH
HH X
XO
H
CH2
C =
H3C
CH
N
CH
O
CH3
H
T>= 32°C
OH
H
Hmix= SmixTGmix
Aplicaciones del Poli(NIPAAm)
- Desarrollo de hidrogeles sensibles a la temperatura para su uso en sistemas de liberación controlada de medicamentos o fertilizantes.
- Desarrollo de membranas sensibles a la temperatura
- Soporte de sistemas de cultivo celulares
- Control del comportamiento reológico
- Sensores
C = O
NH
C = O
NH
C = O
NH
C = O
NH
HOOC
HOOC
COOH
COOH
COOH
COOH
HOOC
HOOC
COOH
COOH
HOOC
COOH
HOOC
COOH
SINTESIS DE LA ESTER-OXAZOLINA (Monómero)
Monomersynthese:
CH3
CH3O
CH3
CH2CH2 CH2
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2
CH2O
O O
O
O
OO
CC
C C
=
= == =
Cl H3N+ Cl Cl
Methyl succinyl chloride 2-Chloroethylammonium chloride
Et3N , (HCl)
N
H
Cl
Na2CO3 ,
ON
CH2
C
(FOXA)
VACUUM
SINTESIS DEL MACROINICIADOR (Iniciador polimérico)
Síntesis del Macroiniciador
CH2Cl
CH2 CH
=C O
NH
CH2 CH/
HC
CH3H3C
AIBN
Dioxane, 65°C
CH2Cl
CH2 =CH
=C O
NH
HC
CH3H3C
CH2 =CH +
Macroinitiator
MACROINICIADOR
Copolímero Estadístico de Clorometilestireno (CMS) y N-Isopropilacrilamida (NIPAAm)
GPC: Mn (g/mol)= 43000 Mw (g/mol)= 123000 Mw/Mn=2,9
CH2 CH CH2 CH
C =O
NH
CH
CH3 CH3
CH2Cl
97.1 mol% 2,9 mol%
NiPAAmCMS
CH2 CH CH2 CH
C = O
NH
CH
CH3 CH3
CH2Cl
MKI-2007
a
b
c
d
f g
e
Espectro 1H-RMN del Macroiniciador (porcentaje molar de CMS = 2,9 mol-% ).
SINTESIS DELCOPOLIMERO INJERTADO
Síntesis de los Copolímeros Injertados
CH2 CH CH2 CH ON
C = O
NH
CH
CH3 CH3
CH2Cl
120°C, 7 h.
MKI
CH2CH2COOCH3
NH
Reacción de terminación
Hidrólisis del grupo éster
C = O
NH
C = O
NH
C = O
NH
C = O
NH
HOOC
HOOC
COOH
COOH
COOH
COOH
HOOC
HOOC
COOH
COOH
HOOC
COOH
HOOC
COOH
Espectro 1H RMN: Copolímero Injertado HGC-6 n= 105.
2 3 4 5 6 7 8 9 100
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
pH-Verhalten pNiPAAm/Oxazolin-Polymer
Dis
sozi
atio
nsgr
ad
pH-Wert
Titrationskurve HGF-II
Fig.- Grado de Disociación (determinado por RMN) del Poli(NiPAAn-g-Ester-oxazolina) en función del pH.
Fig.-Espectros RMN del Poly(NiPAAn-graft-EsterOXA), a diferentes temperaturas, en solución acuosa a pH=2 (grupos ácidos carboxílicos 100% NO disociados).
Fig.- Espectros RMN del Poly(NiPAAn-graft-EsterOXA) a diferentes temperaturas y en solución acuosa a pH=11 (grupos ácido carboxílicos 100% disociados).
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
COO-Na+
COO-Na+
COO-Na+
COO-Na+COO
-Na+
COO-Na+
COO-Na+
+Na-OOC
H2O
H2O
H2O
= Poly(N-Isopropylacrylamid)
= Poly(2-Ester-2-oxazolin) verseift
Wo:
pH=11
H2O
H2O
H2O
H2O H2O
H2O
H2O
20 40 600
20
40
60
80
100
HGI - pH 3.7 (n = 105) HGII - pH 3.7 (n = 170) HGIII - pH 4.0 (n = 65)
Tra
nsm
itta
nce
(%
)
Temperature (°C)
Fig.- Medidas Turbidimetricas de soluciones acuosas de los copolímeros Injertados a diferentes valores de pH.
20 40 600
20
40
60
80
100
HGI - pH 4.3 (n = 105) HGII - pH 4.3 (n = 170) HGIII - pH 4.3 (n = 65)
Tra
nsm
itta
nce
(%
)
Temperature (°C)
Continuación…
20 40 600
20
40
60
80
100
HGI - pH 4.8 (n = 105) HGII - pH 4.8 (n = 170) HGIII - pH 4.8 (n = 65)
Tra
nsm
itta
nce
(%
)
Temperature (°C)
Continuación.…
35 40 45 50 550,0
0,1
0,2
30
40
50
60
PDI
HG-III schnelles Heizen (Rh) 0.5 g/l
HG-III langsames Heizen (Rh) 0.5 g/l
HG-III schnelles Heizen (PDI)HG-III langsames Heizen (PDI)
Rh (
nm)
Temperatur (°C)
Hydrodynamischer Radius von HG-III bei pH 4.7
Fig.: Método Dinámico de Dispersión de Luz Láser- Determinación de Rh en función de la Temperatura a pH=4.7. Calentamiento rápido (puntos rojos) y lento (puntos azules).Elemplo: Copolimero: HG-III n=65.
Rh
PDI (Rh)
Rh in 0.1 M NaCl PDI (R
h) 0.1 M NaCl
4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,00,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
102030405060708090
PD
IR
h (nm
)
pH
Hydrodynamischer Radius HGF-III bei 50 °C, 0.5 g/l
Start
Fig.- Formación de micelas en la “ventana de pH” = 4-5.Ejemplo: Copolímero HG-III, n=65.
Esquema: Modificaciones de las dimensiones relativas del nucleo y corona de los Nanogeles en función del cambio de temperatura y del pH.
1 10 100 1000
a.u.
vor Vernetzung 50 °C 50 °C 25 °C
nach Elektronenbestrahlungbei 55 °C und 20 kGy
Rh (nm)
intensitätsgemittelte Größenverteilung vernetztes HG-III, pH 4.8, 1 g/l
Fig.- Medidas de DLS: Determinación de Rh y Dispersión de tamaño de micelasa 50°C y a un pH óptimo. Medidas antes y después de la radiación con electrones (a 50°C y a 25°C).
4 5 6 7 8 9 1030
35
40
45
50
55
60R
h (nm
)
pH-Wert
59 nm
44 nm47 nm
34 nm
T
25 °C
50 °C12 %
100 %
Dissoziationsgrad
T
Fig.: Medidas de Radio Hidrodinámico de los Nanogeles, arriba y abajo del LCST de la cadena principal (núcleo), en función del valor de pH (el PDI siempre estuvo alrededor de 0.05)
Fig.- Imagen AFM de Nanogel GB-3 adsorbido sobre superficie silicon wafer aminosilanizado a pH= 6,35.
“Reversibly Switchable pH- and Thermoresponsive Core-Shell Nanogels Based on Poly[NiPAAm-graft-Poly(2-carboxyethyl-2-oxazoline)s]”
Macromoleculare Chemistry and Physics (2011) DOI 10.1002/macp.2011-00388
Stefan Zschoche, Juan Rueda, Marcus Binner, Hartmut Komber, Andreas Janke, Karl-Friedrich Arndt, Stefan Lehmann and Brigitte Voit.
Se realizó la siguiente Publicación:
CONCLUSIONES
- Los copolímeros injertados conteniendo PoliNIPAAm en la cadena principal y PoliEsterOXA en las cadenas laterales, muestran una doble sensitividad, a la temperatura y al pH. Estos polímeros son capaces de formar micelas estables y reversibles en solución acuosa en una “ventana de pH” relativamente estrecha.
-La radiación con electrones de la micelas, encima del LCST, permite la formación de Nanogeles estables y con sensibilidad térmica y al PH.
Publicaciones conjuntas con el IPF hasta el momento:
„New Thermo-sensitive Graft Copolymers based on a Poly(N-isopropyl-acrylamide) Backbone and Functional Polyoxazoline Grafts with Random and Diblock structure“ Macromoleculare Chemistry and Physics 211, 706-716 (2010) Juan Rueda, Stefan Zschoche, Hartmut Komber, Franzisca Krahl, Karl-Friedrich Arndt, Brigitte Voit” „Thermo-responsive Nanogels based on Poly(NiPAAm-graft-2-alkyl-2-oxazolines) Crosslinked in the Micellar State“, Macromoleculare.Chemistry and Physics 211, (2010) Stefan Zschoche, Juan Rueda, Hartmut Komber, Volodymyr Boyko, Karl-Friedrich Arndt, Franziska Krahl, Brigitte Voit“Synthesis and Characterization of Thermoresponsive Graft Copolymers of NIPAAm and 2-Alkyl-2-oxazolines by the Grafting from Method”Macromolecules, 38, 7330-7336 (2005) Juan Rueda, Stefan Zschoche, Hartmut Komber, Dirk Schmaljohann, and Brigitte Voit. “Synthesis of Lipogels and Amphygels of Polyoxazoline through the Macroinitiator Method”Journal of Polymer Science; Part A: Polymer Chemistry, 41, 122-128, (2005). Juan C. Rueda, Hartmut Komber, and Brigitte Voit “Synthesis of New Polymethyloxazoline Hydrogels by the Macroinitiator Method”. Macromoleculare Chemistry and Physics, 204, 947-953, (2003), Juan C. Rueda, Raúl Suica, Hartmut Komber, and Brigitte Voit“Synthesis of New Hydrogels by Copolymerization of Polymethyloxazoline Telechelics and N-Vinylpirrolidone” Macromoleculare Chemistry and Physics, 204, 947-960, (2003),Juan C. Rueda, Hartmut Komber, Juan C. Cedrón, Brigitte Voit and Galina Shevtsova.
Agradecimientos
A la Prof. Dr. Brigitte Voit, Directora Científica del Instituto Leibniz de Investigaciones en Polímeros de Dresden, Alemania (IPF) y al Servicio Alemán de Intercambio Académico (DAAD) por el financiamiento de la investigación y la beca de investigación, respectivamente.
Al Dr. Stefan Zschoche, Químico Marcus Binner, y al Dr. Hartmut Komber del IPF y al Prof. Dr. Karl-Friedrich Arndt y al Dr. Stefan Lehmann de la Universidad Tecnológica de Dresden por la cooperación científica.
MUCHAS GRACIAS