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EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares
Retos del manejo del càncer (colorectal) hereditario
Gabriel Capellá
Instituto Catalán de Oncologia, IDIBELL
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Factores
Ambientales
Factores
Genéticos
Cáncer
... una enfermedad compleja
y multifactorial
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Las mutaciones que se acumulan durante el proceso de carcinogénesis confieren a
las células malignas ventajas de crecimiento y supervivencia a
través de la adquisición de nuevas capacidades.
El cáncer, una enfermedad genética (casi siempre somática)
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Epitelio normal
Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes
Adenoma pequeño
Adenoma grande
Cáncer de colon
Mutaciones
APC Mutaciones
K-ras
Mutaciones
p53
Pérdida
del 18q
Sobreexpresión
COX-2
Mutaciones
MMR genes
(germinal)
Hipometilación
Mutaciones
MMR genes
(somáticas)
La carcinogénesis es un proceso secuencial
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Las alteraciones en la reparación del DNA son subyacentes a la tumorigénesis
![Page 8: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/8.jpg)
Genético ≠ Hereditario
![Page 9: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/9.jpg)
Mutaciones somáticas Mutaciones germinales Vs
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Epitelio normal
Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes
Adenoma pequeño
Adenoma grande
Cáncer de colon
Mutaciones
APC Mutaciones
K-ras
Mutaciones
p53 Pérdida
del 18q
Sobreexpresión
COX-2
Hipometilación
Mutaciones
MMR genes
(somáticas)
![Page 11: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/11.jpg)
Epitelio normal
Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes
Adenoma pequeño
Adenoma grande
Cáncer de colon
Mutaciones
APC Mutaciones
K-ras
Mutaciones
p53 Pérdida
del 18q
Sobreexpresión
COX-2
Hipometilación
Mutaciones
MMR genes
(somáticas) Mutaciones
MMR genes
(germinal)
La carcinogénesis es un proceso secuencial que en algunos casos es hereditario
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Estudio genético:
Diagnóstico
Predictivo
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Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
![Page 14: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/14.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
![Page 15: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/15.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
![Page 16: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/16.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
![Page 17: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/17.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
![Page 18: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/18.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
Portador de la mutación
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Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
Portador de la mutación
![Page 20: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/20.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
NO Portador de la mutación
Portador de la mutación
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Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
NO Portador de la mutación
Portador de la mutación
Riesgo Poblacional. Se retira del cribado de ato riesgo
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28 PATIENTS
MASTR kit v1.2 (Multiplicom)
DATA ANALYSIS
MASTR kit v2.0 (Multiplicom)
GS Junior
Reto 1: los instrumentos diagnósticos más avanzados nos dan cada día más resultados no concluyentes
Subexome analysis
Cada dia hacemos más ensayos funcionales para entender lo que pasa
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Estudio Genético de la variante de significado desconocido no sirve en la clínica
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
NO Portador de la mutación
Portador de la mutación
Riesgo Poblacional. Se retira del cribado de ato riesgo
![Page 24: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/24.jpg)
Propuestas de seguimiento clínico
Caso índice Familiares directos
Tipo de mutación
Seguimiento Portadores No portadores No estudiados
Patogénica Alto riesgo Alto riesgo Poblacional Alto riesgo vs hª pal y fam
pPAT Alto riesgo Alto riesgo Poblacional vs riesgo mod
Alto riesgo vs hª pal y fam
VSD Alto riesgo Según hª pal y fam
Según hª pal y fam
Según hª pal y fam
pPOL Alto riesgo Según hª pal y fam
Según hª pal y fam
Según hª pal y fam
Neutra Alto riesgo
Según hª pal y fam
Según hª pal y fam
Según hª pal y fam
![Page 25: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/25.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
![Page 26: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/26.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
![Page 27: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/27.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
![Page 28: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/28.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
![Page 29: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/29.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
![Page 30: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/30.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
Portador de la mutación
![Page 31: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/31.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
Portador de la mutación
![Page 32: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/32.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
NO Portador de la mutación
Portador de la mutación
![Page 33: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/33.jpg)
Estudio Genético
Diagnóstico genético en el probando (afecto)
Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable
Estudio genético presintomático en familiares en riesgo
Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico
NO Portador de la mutación
Portador de la mutación
Riesgo Poblacional. Se retira del cribado de ato riesgo
![Page 34: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/34.jpg)
Sólo el 50% de los pacientes que cumplen los criterios de Amsterdam tienen un defecto genético claro
Reto 2: sólo conocemos una pequeña parte de la base molecular del riesgo aumentado
![Page 35: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/35.jpg)
Stadler ZK, et al. Genome-Wide Association Studies of Cancer. J Clin Oncol 2010; 28:4255-4267.
Reto 2: sólo conocemos la base molecular del riesgo aumentado
![Page 36: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/36.jpg)
Cada día tenimos más instrumentos y más potentes para estudiar el genoma
![Page 37: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/37.jpg)
Reto 3: no es fácil traducir la nueva información
![Page 38: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/38.jpg)
Reto 3: no es fácil traducir la nueva información
![Page 39: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/39.jpg)
196 portadores APC
254 portadores MMR
420 portadores
BRCA
281 portadores
NF1 y NF2
0
20%
40%
60%
80%
100%
Diagnóstico de
cáncer
Población
general
0 20 40 60 80
años
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196 portadores APC
254 portadores MMR
420 portadores
BRCA
281 portadores
NF1 y NF2
0
20%
40%
60%
80%
100%
Diagnóstico de
cáncer
Población
general
0 20 40 60 80
años
Portadores
mutación
![Page 41: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/41.jpg)
196 portadores APC
254 portadores MMR
420 portadores
BRCA
281 portadores
NF1 y NF2
0
20%
40%
60%
80%
100%
Diagnóstico de
cáncer
Población
general
0 20 40 60 80
años
Portadores
mutación
Reto 4: ¿qué se puede ofrecer a los portadores en riesgo?
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600mg aspirin/day for 2 yrs reduced Lynch syndrome cancers at 5 yrs
by 63%
Lancet volume 378 December 11th 2011
Si tienes síndrome de Lynch…
tómate aspirina
![Page 43: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/43.jpg)
CAPP2: Per protocol analysis (primary endpoint CRC after 2 years treatment) significantly fewer colorectal cancers [Burn et al Lancet
2011 pub online 27th Oct]
Aspirin/placebo taken..
![Page 44: EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares Retos del … · 2014-10-31 · probando (afecto) Identificación de la alteración genética (mutación) responsable NO Identificación](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042317/5f05f8167e708231d415a21b/html5/thumbnails/44.jpg)
CAPP2: Per protocol analysis (primary endpoint CRC after 2 years treatment) significantly fewer colorectal cancers [Burn et al Lancet
2011 pub online 27th Oct]
HR 0.41 (0.19-0.86) p = 0.02
IRR 0.37 (0.18-0.78) p= 0.008
Aspirin/placebo taken..
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Puede condicionar el tipo de cirugía
Cáncer colorrectal en SL •Colectomía subtotal y colectomía parcial más seguimiento son alternativas válidas •A discutir con el enfermo •Importancia de visualizar todo el colon
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Los progresos en la comprensión del genoma y el uso de las nuevas tecnologías está generando
mucha/demasiada información
Reto 4: … y esto es sólo la punta del iceberg
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Advances in sequencing technologies and human
genomics
Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049
©2013 by American Society of Clinical Oncology
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Ahora ya analizamos simultánemente muchos genes: los paneles
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Ahora ya analizamos simultánemente muchos genes: los paneles
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Ahora ya analizamos simultánemente muchos genes: los paneles
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Sequencing Buccal swab or
Blood
Sequencing Tumor Board
Disclosure of Results
Genetic Counselor
Analysis 1) Actionable Results? 2) Incidental Results?
Informed Consent
Tumor Biopsy
Genetic Counseling
MI-ONCOSEQ / USC Precision Cancer Care
… ya analizamos o el exoma o todo el genoma
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http://www.egappreviews.org
El uso rutinario de las tecnologías
de última generación es atractivo,
pero exige exactitud , ensayos
simples, instrumentación de
precio razonable, rendimiento
flexible, tiempo corto de
entrega y análisis e
interpretación simple
Reto 5: Desarrollar estrategias flexibles para su incorporación en la clínica
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Sequencing Buccal swab or
Blood
Sequencing Tumor Board
Disclosure of Results
Genetic Counselor
Analysis 1) Actionable Results? 2) Incidental Results?
Informed Consent
Tumor Biopsy
Genetic Counseling
MI-ONCOSEQ / USC Precision Cancer Care
… ya analizamos o el exoma o todo el genoma
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Cancer Genetic Counseling
Cancer Genomic Counseling
Reto 6: Estar preparados para comunicar resultados inesperados
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1. Cada vez más obtenemos más resultados genéticos que no entendemos
2. Sólo conocemos la base molecular de una fracción pequeña del riesgo familiar
3. Esto avanza a toda velocidad: paneles y exomas 4. Hay que ser competentes en la transmisión de
esta información 5. Debemos ser competentes en su implementación
La medicina genómica preventiva ya ha llegado
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Programa Cáncer Hereditario – ICO
Programa Conjunto ICO-IMPPC Cáncer Hereditario
2009SGR290