D R A . M A R Y D O M I N G U E Z
Herencia ligada a X
Conceptos generales
Cromosomas X Y: determinación del sexo
1100 genes cromosoma X
40% asociado enfermedad
Sexo Genotipo Fenotipo
♂ Hemicigoto XH Sano
Hemicigoto Xh Enfermo
♀ Homocigoto XHXH Sano
Heterocigoto XHXh Sano***
Homocigoto XhXh Enfermo
Inactivación del X Relevancia clínica:Variación fenotípica
Recesividad vs. Dominancia asociada a X
No absolutaDistinción: heterocigotas
XHXh
Se manifiesta: dominante ligada a X
No se manifiesta: recesiva ligada a X
Depende de la inactivación del X
30% no clasificado
Penetrancia 15-85%
30% dominante ligado-X
Penetrancia 85%
40% recesivo ligado-X
Penetrancia reducida
Herencia Recesiva ligada a X
Se expresa en todos los ♂XhY
Se expresa solo en las ♀XhXh
Generalmente restringido a ♂
Si X♂ hY x X♀ HXH
100% hijos sanos 100% hijas portadoras
Si X♂ HY x X♀ HXh
50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas sanas 50% hijas portadoras
Si X♂ hY x X♀ HXh
50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas portadoras 50% hijas enfermas
↑ Cosanguinidad
Herencia Recesiva ligada a XHijos afectados
Hijas portadoras
Figure 7-17 Pedigree pattern demonstrating an X-linked recessive disorder such as hemophilia A, transmitted from an affected male through females to an affected grandson and great-grandson.
Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM)© 2005 Elsevier
Herencia Recesiva ligada a X
Figure 7-18 Consanguinity in an X-linked recessive pedigree for red-green color blindness, resulting in a homozygous affected female.
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Herencia Recesiva ligada a X
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEHEMOFIL IA AHEMOFIL IA BDALTONISMO
Herencia Recesiva ligada a X
Distrofia Muscular de Duchenne
Miopatía progresivaMutación gene DMD
Distrofina Musculo y SNC Estabilidad sarcolema
Fenotipo Aparición en la infancia Debilidad muscular
Inicio proximal Progresiva
Pseudohipertrofia pantorrilla Contracturas Escoliosis Compromiso cardiaco** Compromiso intelectual leve CPK ↑
Silla de ruedas entre 12 y 20 anos
Distrofia muscular de Duchenne
Distrofia Muscular de Duchenne
Hemofilia
Defecto de la coagulaciónMutación genes F8 y F9
Deficiencia o disfunción factor VII y factor IX
Clásicamente afecta varones
Severidad dependiente de actividad del factor
Fenotipo Inicio variable
Nacimiento Infancia Adolescencia Adultez
Diátesis hemorrágica Hemartrosis Hematomas
Hemofilia
Heterocigosis manifiesta
Portadora que expresa la enfermedad
¿Por que? Inactivación no balanceada del X Penetrancia y expresividad variable
Herencia Dominante ligada a X
Expresión en heterocigotas XHXh
No transmisión varón - varónS i el padre esta afectado:
Todos los hijos sanos Todas las hijas enfermas
Si la madre es portadora 50% hijas enfermas 50% hijos enfermos
♀ mas afectadas que ♂ , pero fenotipo mas leve
Herencia Dominante ligada a XHijas afectadas
Hijos afectados
RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICOSÍNDROME DEL X FRÁGILSÍNDROME DE RETT
Herencia Dominante ligada a X
Figure 7-19 Pedigree pattern demonstrating X-linked dominant inheritance.
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Herencia Dominante ligada a X
Síndrome del X frágil
Causa mas común de retardo mental moderado
2da cauda en varonesExpansión masiva CGC gen
FMR1
Fenotipo Iniciación infancia Retardo mental Anormalidades de conducta Fascie dismórfica
Cabezas grandes Caras largas Mentón y frente
prominentes Orejas grandes
Macroorquidismo
Síndrome del X frágil
Síndrome de Rett
Exclusivo de ♀Letalidad en ♂Mutación espontanea
gen MECP2 Proteína transcripcional
Transmisión materna hijas sanas: hijos sanos: hijas
enfermas 1:1:1
Fenotipo Crecimiento y desarrollo
normales hasta 6 a 18 meses Regresión neurológica
Microcefalia Movimientos de manos
estereotípico y repetitivos Ataxia y Convulsiones Retardo mental severo Espasticidad y rigidez
Escoliosis Muerte súbita
Figure 7-20 Pedigree pattern demonstrating an X-linked dominant disorder, lethal in males during the prenatal period.
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Síndrome de Rett
Figure 7-21 Typical appearance and hand posture of girls with Rett syndrome. (Courtesy of Dr. Huda Zoghbi, Baylor College of Medicine and Howard Hughes Medical Institute.)
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Síndrome de Rett
Mosaicismo
Presencia concomitante en un tejido de dos líneas genéticamente diferentes, pero originadas en el mismo cigoto
Mutación pre o postnatal Clona diferente al cigoto original
Explicación de fenómenos clínicos importantes NF segmentaria Osteogénesis imperfecta (padres sanos)
Mosaicismo
Mosaicismo
Somático • Afecta morfogénesis• Desarrollo embrionario• NF1
Germinal • Explica herencia ligada a X en padres sanos con varios hijos afectados• Hemofilia• DMD• OI
Mixto
Impronta genómica
Expresión del fenotipo dependiente de si el alelo mutado se heredo de la madre o el padre
Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) Defecto genes GNAS
Transmisión de PTH cels. Renales Fenotipo
Obesidad Baja estatura Calcificaciones subcutáneas Braquidactilia Con o sin pseudohipoparatiroidismo
Herencia Mitocondrial
Herencia maternaAmbos sexos afectadosExpresión de enfermedad:
Miopatías Neuropatías
Segregación replicativa
Enfermedades Mitocondriales
Neuropatía óptica de Leber
MELAS
Epilepsia mioclónica con roturas de fibras rojas
Síndrome de Pearson
Síndrome de Kears Sayre
Neuropatía Óptica de Leber
Fenotipo: Atrofia nervio óptico Escotomas Ceguera
Mutación ADN mitocondrial Genes MT-ND1 y MT-
ND6 Codifican proteínas de
la cadena de transporte de electrones
Neuropatía óptica de Leber