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Dr. Octavio Morales Suárez
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Conceptos
Resistencia a la glucosa
Resistencia a la insulina
Glucotoxicidad
Lipotoxicidad
Glucolipotoxicidad
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Objetivo
Vincular la LIPOTOXICIDAD con el proceso de daño tisular en la resistencia a la insulina y el proceso diabetogénico.
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Antecedente
1995 Unger. Lipotoxicidad: Disminución de la secreción de insulina por el aumento crónico de los AGL.
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Teoría del paradigma endócrino
El tejido adiposo como órgano endócrino, produce péptidos con actividad autocrina, paracrina y endócrina
La presencia de numerosos receptores le permiten responder a aferencias hormonales y del SNC
Adipsina, ASP TNF, IL-6 Angiotensinógeno PAI-1, factor tisular TGF CETP, apo E MT, RBP Adiponectina
Reproducción Inmunidad Hematopoyesis Angiogénesis Obesidad
Leptina
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Lipotoxicidad
1) Menor actividad de los transportadores GLUT-2
2) Cambios en las vías metabólicas normales de los lípidos
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Ácidos grasos libres
Malonil CoA
Beta oxidación
Secreción de
insulina
Derivados acilo de la
CoA
Inhibición Acetil CoA Carboxilasa
Activación Acilcarnitina Transferasa 1
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Secreción de Insulina
Hígado Músculo
Páncreas
Hiperglicemia
Oxidación de AGL
Utilización de Glucosa
Movilización de AGL
Oxidación de AGL
Gluconeogénesis
TEJIDO ADIPOSO
Lipólisis
Lipotoxicidad
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Resistencia a la insulina
Depósito de TAG
liberación de ácidos grasos
lipólisis
Utilización de glucosa
lipogénesis
ADIPOCITO
HEPATOCITO
1er IMPACTO Acumulación de grasa en
el hepatocito
ESTEATOSIS
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Resistencia a la insulina
Depósito de TAG
liberación de ácidos grasos
lipólisis
Utilización de glucosa
lipogénesis
ADIPOCITO
HEPATOCITO
ROS
Lipoperoxidación
Antioxidantes
2° IMPACTO
Estrés oxidativo Inflamación
Daño del hepatocito Fibrosis
Inflamación (activación células de Kupffer)
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Hübscher, 2006.
Hígado normal
Esteatosis
Esteatohepatitis / fibrosis
Cirrosis
Carcinoma hepatocelular
20 – 30 %
50 – 90 %
2 –5 %
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Cambios histológicos Hepatopatía asociada a estrés
oxidativo
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Glucolipotoxicidad cardiaca 1. Cardiomiopatía diabética
2. Hipertensión 3. Isquemia miocárdica a. Enfermedad de arteria coronaria b. Posible miocroangiopatía diabética c. Posible disfunción endotelial
4. Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simpático a. Remodelación cardiaca b. Incrementada utilización de ácidos grasos libres c. Inducción de programas de genes fetales
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Conclusiones
Resistencia a la insulina con niveles “normales de glucosa”, intolerancia a la glucosa y diabetes clínica; son tres estadios del desarrollo de la DM tipo 2
Lipotoxicidad es una entidad compleja implicada en la génesis de DM tipo 2
LIPOTOXICIDAD es la punta del iceberg de entidades más complejas