Dr. Dardo RiverosSección Hematología
Departamento de Medicina Interna
Discrasias de Células Plasmáticas
Discrasias de Células Plasmáticas
• “Gamapatía monoclonal de origen indeterminado”
• Mieloma :
- plasmocitoma solitario- indolente- múltiple- difuso (leucemia a células plasmáticas)- Síndrome POEMS
• Amiloidosis AL
Progresión de Enfermedad en Gamapatías Monoclonales
Inestabilidad genómica
t 14q32 (50%)
del cr 13 (50%)
Célula normal
Infección?Inflamación?
Gamapatía monoclonal de origen indeterminado
Aumento de
reabsorción ósea
Cambios del microambiente medular
Aumento de angiogénesis
Mieloma
Translocaciones
secundarias
Presentación Clínica
• Insuficiencia medular
• Paraproteinemia
• Compromiso óseo
• Alteraciones renales
• Hipercalcemia
• Infecciones
Estudios Diagnósticos
• Hemograma completo - VSG
• Urea, creatinina, ionograma, calcio, hepatograma
• B2 microglobulina
• Sedimento urinario
• Proteinograma electroforético, inmunoelectroforesis , inmunofijación en sangre y orina
• Cuantificación de Ig
• Biopsia de médula ósea
• Radiografías : cráneo, tórax, columna completa, pelvis, húmeros y fémures
Mieloma Múltiple Sintomático
C : HyperCalcemia (infrecuente)
R : Renal dysfunction (20-40%) *
A : Anemia (75%)
B : Bony lesions (80%)
* Definida por creatinina > 2,0 mg/dl
Discrasias PlasmáticasDiscrasias PlasmáticasCriterios DiagnósticosCriterios Diagnósticos
GMOI* Mieloma
sintomático
Paraproteína < 3 g/dL + en sangrey/o orina
Célulasplasmáticas
< 10 % > 10%
Lesión de órganos
No CRAB
Conducta Observación
Tratamiento
* Gamapatía monoclonal de origen incierto
Discrasias PlasmáticasDiscrasias PlasmáticasCriterios DiagnósticosCriterios Diagnósticos
GMOI Mieloma asintomático
Mieloma sintomático
Paraproteína < 3 g/dL >3 g/dLy/o
+ en sangrey/o orina
Célulasplasmáticas
< 10 % > 10% > 10%
Lesión de órganos
No No CRAB
Conducta Observación
Observación (??)
Tratamiento
Mieloma múltiple
Indice pronóstico internacional
Estadio I: 2 microglobulina < 3.5 mcg/mlAlbúmina 3.5 g/dl
Estadio III: 2 microglobulina > 5.5 mcg/ml
Estadio II: Cualquier otro nivel
Estadío I: sobrevida media de 60 mesesEstadío II: sobrevida media de 42 mesesEstadío III: sobrevida media de 27 meses
Mieloma múltiple
Factores pronósticos adversos
• Edad > 65 años• Insuficiencia renal• Mal Estado funcional • Trombocitopenia• LDH elevada• Citogenético de mal pronóstico:
del 13qt (4:14)t (14:16)del 17p
Discrasias Plasmáticas
• GMOI : conceptos generales
- 3 % de los pacientes > 70 años
- Componente M presente (< 2 g)
- Plasmocitosis medular < 10%
- Ausencia de lesiones líticas óseas
- Ausencia de síntomas
- Progresión: 1%/año
Discrasias Plasmáticas
• Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico)
- Polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamapatía monoclonal, alteraciones cutáneas.
- 1 a 2% de las discrasias plasmáticas
- Edad media : 50 años
- Componente M e infiltración de MO menor - Lesiones líticas óseas con esclerosis
- Lesiones únicas pueden irradiarse
Nuevos Agentes, Nuevos Objetivos
Estroma de Médula ósea
Mesénquima (Fibronectina, laminina)
Célula del mieloma
Vasos
•Talidomida•Bortezomib•Lenalidomida
•Inh HDAC (LBH589, SAHA)•Inh HSP90 (17AGG, KOS)•Inh Telomerasa (GRN163)
•Estatinas•Anti-VEGF (Bevacizumab)
Estudio Régimen N RC-RPmb SLP Sobrevida
global
Palumbo(GIMEMA)
MPT (T mant.)MP (no mant.)
129126
28%2.4%
21.2m14.6m
NS
Facon(IFM 99-06)
MPT (72 sem)MP (72 sem)
125196
13%2%
27.5m17.8m
51.6m vs 33.2mp < 0.0006
Hulin(IFM 01/01)
MPT (72 sem)MP (72 sem)
113116
7%1%
24.1m19m
45.3m vs 27.7mp <0.03
Wijermans(Hovon 49)
MPT (T mant.)MP
168165
12%2%
14 m10 m NS
Waage(Nordic)
MPT (T mant.)MP
182175
13%4%
22m18m
NS
San Miguel(VISTA)
MPB MP
337331
35%4%
24m16.6m
NA vs 43mP=0.0008
1. Palumbo . Blood 2008 2. Facon . Lancet 20073. Hulin . J Clin Oncol 20094. Waage . ASH 20075. Wijermans . ASH 20086. Mateos . JCO 2010
Tratamiento Inicial (no candidatos a trasplante)
MPT: melfalán,prednisona talidomidaMP: melfalán, prednisona
MPT: melfalán,prednisona talidomidaMP: melfalán, prednisona
VISTA: “VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and
prednisone”
MPBCycles 1–4Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4
Cycles 5–9Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,8,22,29Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4
MPCycles 1-9Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4
RANDOMIZE
9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms
• Estudio aleatorizado, internacional, fase 3 de MPB vs MP en pacientes no tratados previamente, no candidatos a trasplante
• Pacientes: Mieloma sintomático y con enfermedad medible (682 pacientes)
≥ 65 a o < 65 a no candidatos a TAMO; KPS ≥ 60%
Primary Endpoint: TTP
Secondary Endpoints: CR rate, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)
Tratamiento Inicial con Lenalidomida
ECOG (E4A03): Lenalidomida + alta/baja dosis de dexametasona
Rajkumar SV, et al. ASH 2007.
LDLenalidomida 25 mg/d
Días 1-21 + Dexamethasona 40 mg Días 1-4,
9-12, 17-20 (n = 223)
Pacientes con MM
sintomático sin
tratamiento
(N = 445)
TAMO o continuar con tratamiento
4 ciclos de 28 días
Ld Lenalidomida 25 mg/d
Días 1-21 +Dexamethasona 40 mg Días 1, 8,
15, 22(n = 222)
Si < PR: 4 ciclos thal + dex
CR/PR/SD
Costo económico: MPT
Fallo Renal : MPB (Ld)
Historia de TVP: MPB
Citogenético adverso: MPB
Polineuropatía: MPL/Ld
>75a : MPT
Logística: MPT/Ld
Tratamiento en no Candidatos a Trasplante
Terapia individualizada con los nuevos agentesTerapia individualizada con los nuevos agentes
Estudio Régimen NRPmbPre-
trasp.
RPmbPos-
trasp-
SobrevidaGlobal (3-5
años)
IFM 2005BD
VAD482 38 %
15%54%37%
81%77%
GIMEMA BTDVAD
827 62%28%
79%58%
86%84%
HOVON 65 PADVAD
827 42%14%
75%56%
61%55%
E4A03 * RDRd
445 42%24%
50%40%
87% 96%
IFM 2007 bTDBD
205 51%35%
66%54%
NR
1. Harousseau JL. JCO 2006 2. Cavo M. Lancet 20103. Sonneveld P. ASH 20134. Rajkumar SV. Lancet Oncol 20105. Moreau P. ASCO 2010
Tratamiento Inicial (candidatos a trasplante. Fase 3)
* Cerrado a los 12 meses* Cerrado a los 12 meses
BD: bortezomib, dexametasonaBTD: + talidomidaPAD: bortezomib, adriblastina,dexametasonabTD: bortezomib reducido
BD: bortezomib, dexametasonaBTD: + talidomidaPAD: bortezomib, adriblastina,dexametasonabTD: bortezomib reducido
Tratamiento Inicial del Mieloma Tratamiento Inicial del Mieloma SintomáticoSintomático
¿Elegible para trasplante autólogo?
NoNo
MPT/MPB/MPL/Ld BD/BTD/PAD/Ld/CyBorD
SíSí
¿Mantenimiento? Aguardar resultados finalesde los estudios
¿Mantenimiento? Aguardar resultados finalesde los estudios
Trasplante
¿Mantenimiento?Talidomida x6-12meses(para < RPmb y bajoriesgo citogenético)
Trasplante
¿Mantenimiento?Talidomida x6-12meses(para < RPmb y bajoriesgo citogenético)
Estudio Referencia Resultados
Car Fase IIb(PX-171-003A1)
Siegel DS.ASH 2010
RG 24%SLP 3.7 meses
Nuevos Inhibidores de ProteosomaTratamiento en Recaídos/Refractarios
n = 266
Líneas previas de tratamiento: 5 (1-20)
Dosis: 20 mg/m2 en ciclo 1 27 mg/m2 desde ciclo 2 días 1-2, 8-9, 15-16/28 días x 12 ciclos
n = 266
Líneas previas de tratamiento: 5 (1-20)
Dosis: 20 mg/m2 en ciclo 1 27 mg/m2 desde ciclo 2 días 1-2, 8-9, 15-16/28 días x 12 ciclos
Carfilzomib (Car) Carfilzomib (Car)
Estudio RespuestasGlobales
SobrevidaLibre de
Progresión
Sobrevida Global
Pom+ dexvs
DEX
Fase III(MM-003)
31% 4 meses vs 1.9HR 0.48 P < 0.001
12.7 meses vs 8.1HR 0.74P= 0.028
Nuevos InmunomoduladoresTratamiento en Recaídos/Refractarios
Pomalidomida (Pom)Pomalidomida (Pom)
-76% de los pacientes del brazo DEX recibieron P0- Neutropenia grado 3/4 fue más frecuente en el brazo Pom+dex (48% vs 16%)-76% de los pacientes del brazo DEX recibieron P0- Neutropenia grado 3/4 fue más frecuente en el brazo Pom+dex (48% vs 16%)
San Miguel JF. ASCO 2013San Miguel JF. ASCO 2013
Tratamiento de Soporte
• Bifosfonatos endovenosos mensuales (12-24 meses)
• Transfusiones de GR y/o rEPO (10.000 U x 3/semana)
• Vitamina D y calcio
• Profilaxis de las infecciones (gamaglobulina, acyclovir, vacunaciones)
A)Amiloidosis
Cadenas lambda
A)Amiloidosis
Cadenas lambda
B) Nefropatia insterticial: Ig
C) Cilindros: Ig + Tamm-Horsfall
B) Nefropatia insterticial: Ig
C) Cilindros: Ig + Tamm-Horsfall
Heher EC et al. Blood 116:1397-1404. 2010.
Heher EC et al. Blood 116:1397-1404. 2010.
Mecanismos de Acción de la IgMecanismos de Acción de la Ig
Dimopoulos MA. Leukemia 2011
Clearence de creatininaFunción renal CLCr≥50
ml/min30-50 ml/min
CLCr <30 ml/min
CLCr <30 ml/min (en diálisis)
Dosis inicial de lenalidomida
Neut. >1000/μl y plaq. >50000/μl
25 mg diarios
10 mg diarios
15 mg día por medio
5 mg diarios
Neut. <1000/μl y plaq. <50000/μl
15 mg diarios
15 mg día por medio
5 mg diarios
5 mg día por medio
Lenalidomida y Función Renal
Recomendaciones para el Manejo de la IR
1- Medidas generales
- Hidratación, alcalinización y tratamiento de la hipercalcemia - Cautela con bifosfonatos, diuréticos, AINES y medios de contraste
2- Métodos mecánicos
- Diálisis (+ quimioterapia convencional)
- No se aconseja rutinariamente el uso de plasmaféresis
- Resultados promisorios con nuevos filtros de diálisis para remover
cadenas livianas
Dimopoulos MA . JCO 2010
Recomendaciones para el Manejo de la IR
3- Quimioterapia convencional
- Las combinaciones de VAD , ciclofosfamida y dexametasona
o dexametasona como monodroga en dosis altas , son
superiores a melfalán porque tienen efecto anti-mieloma más
rápido y porque no dependen de eliminación renal. - Dexametasona en altas dosis produjo reversión del daño renal
en 73% de los casos
Dimopoulos MA . Leukemia 2008 Kastritis E. Haematologica 2011
Recomendaciones para el Manejo de la IR
4- Bortezomib
- La farmacocinética no se afecta por el grado de funcionalidad
renal.
- Los datos disponibles aseguran la eficacia y seguridad de las
terapias basadas en bortezomib+dexametasona o bortezomib+
melfalán+prednisona.
- Los más beneficiados son los < de 75 años con filtrado glomerular
> de 30 ml/min . Dimopoulos MA. JCO 2010
Recomendaciones para el Manejo de la IR
5- Altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras autólogas
- Posible en < de 60 años con buen estado y quimiosensibles
- Acondicionamiento con melfalán 140 mg/m2
- En dos series (Arkansas y M.D.Anderson), que incluyen pacientes
en diálisis : MRT 4%-6% SLP 24%-36% SG 36%-64% Independencia de diálisis 24%
Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004 Parikh GC. Biol Blood Marrow Transplant 2009