Download - DISTIMIA
► Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barceló)
► Miembro Honorífica FLAPNIE y AAPNIE► Secretaria Científica FLAPB y AAPB► Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral
(ipbi) Presidente AAPBPresidente electa CANPVicepresidente SAPNESecretaria internacional AAPSecretaria adjunta FLAPBSecretaria GENBA
LOPEZ MATO
EX
que la depresión era una enfermedad psíquica menor.
que no era causa de muerte,
salvo casos extremos de suicidio.
que no generaba discapacidad.
que cada episodio se restituía ad integrum.
Lopez Mato, 04
que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad.
que era rara la recurrencia. que la depresión era una enfermedad
psicológica de comprensión y explicación psicodinámica.
que era la resultante de una pugna entre estructuras de un "aparato psíquico" dividido en pronombres.Lopez Mato, 04
que la depresión era una reacción vivencial.
que el tratamiento eran solo por medio de psicoterapias llamadas “profundas”.
que la influencia de factores psicológicos o del entorno lo explicaba todo, sin lugar para la vulnerabilidad genética
Lopez Mato, 04
que la depresión era una enfermedad puramente cerebral.
que era un disbalance
cuanti-cualitativo de neurotransmisores.
que era puramente genética.
Luego decíamos …
Lopez Mato, 04
que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno.
que el tratamiento era sólo biológico.
que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas y que la sintomatología psicológica era solo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral
Lopez Mato, 04
en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no
siendo tan antagónicas.
Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades
Lopez Mato, 04
que son enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable gatillo y
repercusión psicosocial.
que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son
responsables de la recurrencia y/o la cronicidad.
Lopez Mato, 04
Sabemos que se caracteriza por trastornos de la alimentación, del sueño, por algias, por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA.
Es decir, del cuerpo en su totalidad
Lopez Mato, 04
Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales.
Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta.
Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso
pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su
totalidad.
Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas
Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas
Aumento ventrículos Atrofia frontal y temporal Atrofia temporal izquierda e hipocampo Atrofia tálamo derecho Atrofia vermis cerebeloso Reducción volumen de materia gris bilateral en
gyrus cingulado anterior y córtex orbitofrontal Imágenes hipodensas en ganglios basales
Hipocaptación prefrontal bilat. y/o temporoparietal I.
Hipocaptación en córtex temporal, parietal y ganglios basales
Hipercaptación en temporal D. Hipocaptación en hipocampo y amígdala Hipometabolismo córtex prefrontal D. Hipometabolismo en córtex frontal dorsolateral,
órbitofrontal, temporal anterior, amígdala y tálamo Hipometabolismo en ganglios basales
0
50
100
EsteOesteNorte
CASO M E MCASO M E M
ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR
Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO
MENDOZA ARGENTINA
Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo
PET
Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas
20
ESTRÉSDEPRESIÓN
INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR
REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS
FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO
FALLA DE LA SEÑALNEUROPLASTICA
Glutamato
NMDA
Ca2+
PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES
ROS
Cortisol
GR CapacidadEnergética
Litio
trkB
trkB
BDNF
P P
Akt
BAD
Bcl-x
ROS Ca2+
LitioVPA
Bcl-2Citocromo C
RSK-2
Ras GTP
Raf
MEK
ERKCREB
Bcl-2
trkBtrkB
BD
NFP
P
Antidepresivos
GSK-3
Litio
5HT NA
a) disminución del tono aminérgicob) disminución de producción de FCNc) aumento de la neurotoxicidadd) disminución de sinaptogénesis,
neurogénesis y aumento de muerte neuronal.
GTPGTP
GDPGDP
GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS
RasGTPRasGTP
RafRaf
MEKMEK
ERKERK
Trk BTrk BTrk BTrk BTrk ATrk ATrk ATrk A
NGFNGFNGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF
GSk-3GSk-3
ResilienciResilienciaa
celularcelular
ResilienciResilienciaa
celularcelular
PI3-KPI3-K
AktAkt
CREBCREB
Bcl-2Bcl-2
RSK-2RSK-2
Elk-1
ADsADsADsADs
-catenina-catenina
GR
GCsGCs
NMDANMDANMDANMDA
GluGluGluGlu
BDNFBDNFBDNFBDNF
IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos
Ca
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001
Trk BTrk BTrk BTrk B
CASPASACASPASA 9 9
Apaf 1Apaf 1
Ruta deRuta de
las CASPASAS
las CASPASASRuta deRuta de
las CASPASAS
las CASPASAS
mmmm
BAXBAX
Bcl-xBcl-x
BADBAD
Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C
p53p53
Bcl-2
Alteraciones de sustancia blanca (oligodendrocitos)
Aparición de marcadores de daño astrocitaria
Alteración de función macrofágica de la microglia
Pero... Mas allá del cerebro
Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas
Du J, et al. Commun Integr Biol. 2009;2(4):350-352.
Biphasic Effect of Glucocorticoid on Mitochondria
GR complexes with Bcl-2 and translocates to mitochondria
-Increases mitochondrial function
-Neuroprotection
-Adaptation to acute stressful events
Glucocorticoid acute treatment or low doses:
Du J, et al. Commun Integr Biol. 2009;2(4):350-352.
Glucocorticoid chronic treatment or high doses:
GR/Bcl-2 complex doesn’t translocate into the mitochondria
-Reduction of mitochondrial function
- mitochondrial Bcl-2
Apoptosis
Biphasic Effect of Glucocorticoid on Mitochondria (cont.)
Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPS)
Krysko DV, et al. Trends Immunol. 2011;32(4):157-164.
Neurotrophic factors inhibit apoptosis
BDNF
NGF
NT-3
IGF
GDNF
VEGF
...
Cross Talk Between Extrinsic and Intrinsic Pathways (cont.)
DST no supresor Carroll y Nemeroff
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84
Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88
Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen
Lopez Mato, PNIE I, 02Lopez Mato, PNIE I, 02
Hiperactividad CLHHA con aumento de cortisol y de CRH por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados
no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol
Lopez Mato, PNIE I, 02
STRESS STRESS AGUDO CRÓNICO
PTSD DEPRESIÓN
El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.
La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa.
Lopez Mato, 00
NORADRENALINA - SEROTONINA
CORTISOL - DHEA
ADH (VP) - OCITOCINA
CRH - FNA
CRH - OCITOCINA
Hiperfunción del tono de vasopresina (conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos)
Disminución de secreción de ocitocina (conductas de apego, de la adherencia vincular e
indispensable para permitir el afrontamiento positivo)
Disminución global o alteración circadiana
del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)
Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas
Miller AH, et al. Biol Psychiatry. 2009;65(9):732-741.
HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL HIPOFUNCION TIROIDEA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION GONADAL DISFUNCIÓN DEL SNA INSULINORESITENCIA OBESIDAD CENTRAL Lopez
Mato, 00
HTA INFLAMACIÓN ACTIVACIÓN PLAQUETARIA DISFUNCIÓN OVÁRICA DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA DISFUNCIÓN INMUNE Lopez Mato, 00
Menor latencia REM en endógena Mayor densidad REM en la primera mitad de
noche Reducción etapas 3 y 4 NOREM Disminución excreción melatonina nocturna Disminución de rec. ß adrenérgico pineal
ipbi 98
La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro
Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo
Aumenta la percepción y la interocepción
El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción
La depresión es sistémica.45
Lopez Mato, 02
Depresión subsindromátic
aAnimo depresivo
crónico (2 años)
sin remisión significativa
An insidious and chronic depressive mood disorder
that waxes and wanes in intensity over several years.
Sansone, RA .Oklahoma Coll. of Med. 1996
EL ESPECTRO DE LAS DEPRESIONES CRONICAS
CASSANO- SAVINO Caracteropatía depresiva
Neurosis depresivaDistimia
Depresión mayor crónica
No se conoce bien cuál es su status nosológico. Se la puede considerar
como:Personalidad depresiva o temperamental
Estado prodrómico depresivo
Estado residual
Depresión leve
TAG con síntomas distímicos
ESTADO DEPRESIVO NO PATOLÓGICO
Sombrío, desanimado, incapacidad para divertirse
Autocrítico, autorreproches, culpógeno Preocupado por el fracaso, la
inadecuación y pesimismo No asertivo, devoto Considera al sufrimiento como parte de sí
mismo Escéptico, hipercrítico y quejoso
Akiskal, 1983
Distimias de subfondo: Invade cierta pesadumbre, disminuye la capacidad creadora, productividad y entusiasmo. Menor vitalidad. Influencia estacional, circadiana, hormonal o de agotamiento
Distimias de trasfondo: Depresión reactiva a acontecimientos externos, con melancolización de las vivencias
Schneider
Cambio de la experiencia de corporalidad, del “hallarse”
Cambios en la ritmicidad biológica
Complejo inhibición-agitación
Dörr- Tellenbach
DSM IV: Depresión subsindromática en eje I
Rasgo de personalidad en eje II
Distimia
Concepto Actual
Afecta de un 3 - 5% de la población general
Relación aproximada de 2 mujeres por cada varón
La prevalencia entre los adolescentes en un 8% en los chicas y un 5% en las chicos
Edad de inicio suele ser antes de los 21 años y la prevalencia aumenta progresivamente
Pedro Fdez-Argüelles Vinteño; O. García López. 2004
Mayor prevalencia en grupos de mayor edad
Mayor prevalencia en personas solteras y divorciadas
La prevalencia de episodios de depresión mayor en pacientes con distimia se ha situado en un 42% (depresión doble)
Pedro Fdez-Argüelles Vinteño; O. García López. 2004
Distimia Depresión Mayor
(n=45) (n=99)
Edad (media) 42.5 52.9 (p<.05)
Edad de inicio 32.1 41.3 (p<.05)
Hombres (%) 33.3 30.3 (ns)
Inicio temprano (%) 34.1 04.0 (p<.05)
Temper. Depres.(%) 28.9 38.4 (ns)
Int. Suic.(%) 04.4 12.1 (ns)
Valores HAM-D 15.7 21.8 (p<.05)
Cassano, Savino, 1997
No respuesta a ATD TC No respuesta a Psicoterapia PA
Ni biológicos ni psicológicos
No son depresivos sino j….
respuesta a deprivación de sueño
respuesta a antidepresivos SSRI
puede desarrollar hipomanía espontánea o farmacológica
Menor alteración de eje CLHHA Igual alteración de curvas
tiroideas Latencia REM acortada Disminución serotonina Alteración variable MOPEG Alteración FEA y AFA Alteración inmune más crónica y
grave
Lopez Mato,A; Boullosa O, Marquez C; et al.
Alcmeon 98
44 pacienes distimicos de diferente evolución en wash out por 48 hs
Normal
Bajo
LimiteBajo
Alto
N=44
Normal
Bajo
LimiteBajoLímiteAlto
N=44
Normal
Límite Bajo
Límite Alto
Bajo
Alto
N=44
N=44
Normal
Bajo
Alto
N=44
Normal
Bajo
N=44
En Depresión Mayor y Distimia tienen menos linfocitos NK. SSRI normalizan NK en 8 semanas en DM y recién en 6 meses en distimia Ravindran, 94
IL1 beta aumentada en distimia no normaliza con 12 semanas de SSRI. Marcador de rasgo o necesidad de tto largo? Anisman, Ravindran, 99
Carga familiar Polo matinal de inercia, taciturnidad
y anhedonia Avance de fase de REM Anormalidad de TRH/TSH Curso complicado por episodios de
depresión endógena Responde a deprivación de sueño Responde a antidepresivos puede desarrollar hipomanía
espontánea o farmacológica
Lesión Primaria
Sistema CRH
NA y 5HT
Neuropéptidos
Sistema Inmune
DA ?ACh ?
TRH / GH
Lopez Mato, 02
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPAHiperactividad NA
Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad
Eventos adversostempranos
Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales
Alteraciones BiológicasCambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión- Ansiedad
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Predisposicióngenética
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02
847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)
Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años
2 alelos largos (32%): NO depresión post stress 2 alelos cortos o 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress
Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
SERT Ansiedad y Depresión
Caspi, Science, 03
Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más predisposición a responder con miedo ante el
alerta Weinberger, APA, 04
SERT y…
DepresiónAnsiedadViolenciaSuicidio
y…
SERT Caspi, 03
MAO-A Brunner, 95
Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98
Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98
COMT Siever, 00
BDNF Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09
NPY Domscha, 09
GCBP5 2010-2011
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD. Rachel Yehuda. APA 2010
Gen
e Exp
ression P
rofile in Persons E
xposed to the W
TC
Gen
e Exp
ression P
rofile in Persons E
xposed to the W
TC
with
and w
ithoutPT
SD
with
and w
ithoutPT
SD
Rachel Y
ehuda. A
PA
2010
Rachel Y
ehuda. A
PA
2010
Fenotipo vulnerable
Eventos adversostempranos
Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales con producción de patología
Predisposicióngenética
Lopez Mato, 02
EPIGENESIS
Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma
Meaney, Nature Neurosci, 00
Experiencias Tempranas
-Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental
- En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96
Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas
Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos
Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezón Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones
positivas
MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS
Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011
Fenotipo resiliente
Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas
Genética adecuada Infancia enriquecida
Neuroplasticidad y adaptación
Homeostasis y alostasis adecuada
Personalidad asertiva,y autoregulada
CreatividadAutonomía
ApegoInterrelación
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Lopez Mato, 04
Lopez Mato, 05
1) Dimensión biológica, estado de los sistemas y conductas basales (sueño, alimentación, ejercicio, sexualidad)
2) Dimensión cognitiva (detección de pensamientos automáticos, distorsiones cognitivas, creencias irracionales, asertividad)
3) Dimensión psico-emocional- vincular facilitaciones por experiencias tempranas que dejan hipersensibilización de circuitos, funcionamiento psíquico no saludable (alexitimia, sobreadaptación, etc.) mecanismos de afrontamiento no asertivos, fallas en polos de necesidades de protección, de autoestima, gemelar (relación con los pares que han generado respuestas de estrés que operan como facilitadores)
4) Dimensión socio-ecológica, detectando factores de estrés físico-ambientales, económicos, culturales.
5) Dimensión espiritual o trascendental, detectando la ausencia de sentido de vida, alteración de valores, falta de motivación como factores de estrés
Base Cochrane con tratamientos efectivos con SSRI y duales (algunos con TC)
Misma efectividad y dosis que en depresión mayor
Tiempo mínimo : 2 años Duración: larga, crónica, eterna?
Buscar drogas de efectos secundarios mínimos
Lograr adherencia Actitud comprensiva y empática Psicoterapia imprescindible Modo de ser? o modo de estar?
Es una depresión mayor subsindromática Es crónica Puede tener reagudizaciones (DD) Puede asentar en Desordenes de
personalidad no depresivos Requiere diagnóstico temprano Requiere tratamiento completo e
interdisciplinario
LA DISTIMIAES UN DEPRESIÓN ENDÓGENA
CRÓNICA Y SUBSINDROMÁTICA.
LA DISTIMIA NO ES UNA NEUROSIS,
NI UN ESTADO RESIDUAL,NI UNA CARACTEROPATÍA.
Temperamento depresivo Distimia Síntomas residuales depresivos Depresión psicótica residual Episodio crónico de depresión mayor Depresión recurrente breve Ciclador rápido predominantemente depresivo Trastorno desadaptativo depresivo Enfermedades comórbida con ánimo
depresivo Enfermedades física con ánimo depresivo
Akiskal