Download - DESVENLAFAXINA Y DEPRESIÓN
WILSON C. CUEVA ROMÁNFebrero 21 del 2013.
“La sombra no existe. Lo que tú llamas sombra, es la luz que no ves”
Henri Barbusse.
Los trastornos mentales parecen ser el resultado de una combinación de causas que interactúan, en lugar de una sola causa.
Entre estos factores podemos destacar: factores neurobiológicos factores genéticos factores ambientales
¿QUÉ ES LA DEPRESIÓN?“Es un síndrome caracterizado por el decaimiento del estado de
ánimo, disminución de la capacidad de experimentar placer y autoestima, con manifestaciones afectivas, ideativas, conductuales, cognitivas, vegetativas y motoras, con serias repercusiones sobre la calidad de vida y el desempeño socio-ocupacional”.
Sergio Rojtenberg
Estos síntomas pueden llevar a una incapacidad para un desempeño pleno en:
El trabajo El hogar Relaciones con colegas,
amigos y familia
Estos síntomas pueden llevar a una incapacidad para un desempeño pleno en:
El trabajo El hogar Relaciones con colegas,
amigos y familia
Depresión: Impacto Negativo a Nivel Emocional, Somático y Funcional
DSM-IV-TR®. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:349-356.
• Dificultad para concentrarse
• Falta de motivación• Pérdida de interés en
actividades favoritas
FUNCIONALFUNCIONAL• Dolor muscular• Baja energía/fatiga• Problemas para
dormir
SOMATICOSOMATICO
EMOCIONALEMOCIONAL
4
Tristeza constanteIrritabilidadRetracción/Aislamiento
EL HIPOCAMPOAm J Psychiatry 162:1, January 2005Carol A. Tamminga, M.D., Editor
Depresión Mayor y Cambios Estructurales en el SNCAtrofia del hipocampo en depresiónAtrofia del hipocampo en depresión
Los pacientes con DM tuvieron menor volumen del hipocampo Los pacientes con DM tuvieron menor volumen del hipocampo 1,2,3.1,2,3.
Estos pacientes presentaron además déficit en memoria verbal Estos pacientes presentaron además déficit en memoria verbal 1,21,2..
Control sanoControl sano Paciente con depresiónPaciente con depresión
Bremner JD et al.Bremner JD et al. Am J Psychiatry.Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118 2000;157(1):115-118. . Sheline YI et al.. Sheline YI et al.. Neurosci.Neurosci. 1999;19:5034-5043. Neumeister A et al. 1999;19:5034-5043. Neumeister A et al. Biol Psychiatry.Biol Psychiatry. 2005;57:935-937. 2005;57:935-937.
Sheline YI, et al. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry.Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518. 2003;160(8):1516-1518.
38 pacientes ambulatorios con depresión recurrente en remisión38 pacientes ambulatorios con depresión recurrente en remisión
Días de depresión no tratadaDías de depresión no tratada
Volu
men
hip
ocám
pico
tota
l (m
mVo
lum
en h
ipoc
ámpi
co to
tal (
mm
33 )) RR22=.28 =.28 **PP=.0006=.0006N=38N=38
00 10001000 20002000 30003000 4000400030003000
35003500
40004000
45004500
50005000
55005500
60006000
** Existe una relación inversa significativa entre volumen hipocámpico total y la duración de la depresión no tratada Existe una relación inversa significativa entre volumen hipocámpico total y la duración de la depresión no tratada
Frodl T, et al. Frodl T, et al. J Clin Psychiatry.J Clin Psychiatry. 2004;65(4):492-499 2004;65(4):492-499..
Remitidos, hipocampo izquierdoRemitidos, hipocampo izquierdo
Remitidos, hipocampo derechoRemitidos, hipocampo derecho
No remitidos, hipocampo derechoNo remitidos, hipocampo derechoNo remitidos, hipocampo izquierdoNo remitidos, hipocampo izquierdo
3.03.0
3.53.5
4.04.0
4.54.5
RemitidosRemitidos(N=18)(N=18)
No No remitidosremitidos(N=12)(N=12)
RemitidosRemitidos(N=18)(N=18)
No No remitidosremitidos(N=12)(N=12)
Hemisferio Hemisferio IzquierdoIzquierdo
Hemisferio Hemisferio DerechoDerecho
))V
olum
en H
ipoc
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coV
olum
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mm
3(m
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Una mayoría de pacientes con TDM informa deterioro funcional significativo
Kessler RC, et al. Kessler RC, et al. JAMA.JAMA. 2003;289(23):3095-3105. 2003;289(23):3095-3105.
• ElEl 87% 87% de los pacientes informó deterioro de los pacientes informó deterioro funcional global de moderado a muy funcional global de moderado a muy severosevero
• El mayor deterioro severo o muy severo El mayor deterioro severo o muy severo se informó en el dominio del “rol social” se informó en el dominio del “rol social” (43%)(43%)
Deterioro Funcional Global* según lo informadoDeterioro Funcional Global* según lo informado
por pacientes con TDM (n=622)por pacientes con TDM (n=622)
NingunoNinguno 3% 3%
LeveLeve 10% 10%
ModeradoModerado28%28%Severo
40%
MuySevero
19%
• Deterioro Funcional evaluado mediante la Escala de Discapacidad de SheehanDeterioro Funcional evaluado mediante la Escala de Discapacidad de Sheehan
• National Comorbidity Survey Replication (encuesta de hogares, N = 9,090 adutlos, CIDI: 16.2%) National Comorbidity Survey Replication (encuesta de hogares, N = 9,090 adutlos, CIDI: 16.2%)
Los índices de recuperación disminuyen con la duración de un episodio depresivo mayor
Keller MB, et al. Keller MB, et al. Arch Gen Psychiatry.Arch Gen Psychiatry. 1992;49(10):809-816. 1992;49(10):809-816.
Recuperación = 8 semanas de Clasificación de Estado Psiquiátrico [Psychiatric Status Rating (PSR)] 1 o 2 Recuperación = 8 semanas de Clasificación de Estado Psiquiátrico [Psychiatric Status Rating (PSR)] 1 o 2 Recuperación = remisión sostenidaRecuperación = remisión sostenida
Índice de Índice de recuperación de recuperación de pacientes con pacientes con depresión en la depresión en la evaluación previaevaluación previa
Porc
enta
je A
cum
ulat
ivo (
%)
Porc
enta
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%)
Índi
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cupe
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de
Recu
pera
ción
Índice de Índice de recuperación recuperación acumulativoacumulativo
N=431N=431
54%54%
16%16%
11%11%
6%6%1%1%
Sólo el 1% de los pacientes Sólo el 1% de los pacientes con depresión durante 4 con depresión durante 4 años pudo recuperarse años pudo recuperarse luego de 5 añosluego de 5 años
00
2020
4040
6060
8080
100100
6 Meses6 Meses 1 Año1 Año 2 Años2 Años 4 Años4 Años 5 Años5 Años
Factores neurobiológicos
Los estudios de imágenes han demostrado que hay una actividad anormal en diversas regiones del cerebro, como la corteza prefrontal y el sistema límbico.
Existen también neurotrasmisores implicados en la fisiopatología de la depresión:• La Hipótesis Noradrenérgica (Schildkraut,1965),
propone un déficit central de noradrenalina.• Hipótesis Serotoninérgica propone que en la depresión
hay un déficit central de serotonina.• Déficit de Dopamina
BASES BIOLÓGICAS DE LA DEPRESIÓN*
Se encuentran anormalidades en la regulación del Sistema Neurotransmisor Trimonoaminérgico, que comprenden los tres neurotransmisores monoamínicos:
1.- Norepinefrina (NE), también llamado Noradrenalina (NA).
2.- Dopamina (DA).3.- Serotonina, también llamada 5-
hydroxytryptamina (5HT).• La teoría de las monoaminas hoy sugiere que el
Sistema Neurotransmisor Trimonoaminérgico puede tener un mal funcionamiento en varios circuitos cerebrales que envuelven diferentes neurotransmisores.
* Stahl Stephen M. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Cambridge
University Press. Third Edition. 2008. Page. 453. Chapter 11. Mood Disorders.
Factores neurobiológicos
DOPAMINA La dopamina ejerce efectos en la corteza y
se enfoca en regiones del cerebro que intervienen en la cognición y en la emoción
Ayuda a regular la expresión de sentimientos, aprendizaje y refuerzo, placer, motivación, concentración y tareas cognitivas complejas.
Se sugiere que las reducciones de los niveles de dopamina podrían contribuir a los síntomas cognitivos y motores y la falta de placer que padecen los pacientes con depresión.
Factores neurobiológicos
SEROTONINA
La serotonina funciona como neurotransmisor en el cerebro. Estas regiones se conocen como neuronas serotoninérgicas localizadas en el núcleo del rafe (tallo cerebral).
Los niveles bajos de serotonina se han relacionado con depresión o ansiedad.
Se cree que algunos fármacos, como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) e IRSN, bloquean la recaptura de serotonina, por lo tanto aumentan la cantidad disponible en la sinapsis
Factores neurobiológicos
NORADRENALINA O NOREPINEFRINA
La noradrenalina es producida a nivel de Locus ceruleus (tallo cerebral)
Neuronas productoras activas durante períodos de vigilia y de estrés.
La carencia de este Neurotrasmisor o su desequilibrio junto con la Serotonina son los responsables de los trastornos uni o bipolares
1. Lucki I. Biol Psychiatry. 1998;44:151-162. 2. Jann MW, Slade JH. Pharmacotherapy. 2007;27:1571-1587.3. Delgado PL, Coconcea C. Norepinephrine in mood disorders. In: Ordway GA, Schwartz MA, Frazer A, eds. Brain Norepinephrine: Neurobiology and Therapeutics. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007:363-384. 4. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:152. 5. Young SN, Leyton M. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:857-865.
La desregulación de múltiples Neurotransmisores* se asocia con un Espectro de los Síntomas de la Depresión
Impulsividad1
Libido4
Apetito4
Irritabilidad5
Impulsividad1
Libido4
Apetito4
Irritabilidad5
Energía4
Interés3
Motivación3
Concentración4
Función Cognitiva4
Energía4
Interés3
Motivación3
Concentración4
Función Cognitiva4
Ansiedad3
Humor Deprimido4
Molestias/Dolores2
Ansiedad3
Humor Deprimido4
Molestias/Dolores2
5
*Se piensa que la Dopamina también participa en la regulación de los sintomas depresivos.
Factores genéticos
• Existe concordancia genética en monocigóticos hasta del 65%.
• El riesgo de morbilidad en padres de pacientes es del 22%, en hermanos del 18.6%.
• La distimia y las depresiones “menores”
tienen escasa base genética.
Factores ambientales
Los factores ambientales también pueden intervenir en la enfermedad mental.
Estos factores pueden ser físicos, como: lesión de nacimiento o falta de nutrición in útero exposición a toxinas o radiación inicio de la pubertad o efectos endocrinos
relacionados pérdida personal o exposición a otros factores
estresantes ambientales
PREDICTORES DE DEPRESIÓN Y ANSIEDAD
Son conocidos como el modelo “S4”: 1.- Presentar un número elevado de síntomas somáticos. 2.- Estrés. 3.- Bajos niveles de salud. 4.- Alta severidad en la presentación de los síntomas somáticos.
* The Interface Between Physical and Psychological Symptoms. Kurt Kroenke. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2003;5 (suppl 7).
FACTORES IMPORTANTES DE LA DEPRESIÓNLa tasa de mortalidad duplica las muertes por SIDA (OMS)Es la cuarta causa de pérdida de calidad de vida (se estima que para
los años 2020 ocupará el segundo lugar: OMS). En el Congreso de Barcelona 2005, se estableció que ya ocupa el primer lugar.
El 80% de los pacientes que visitan a los médicos clínicos presentan alguna forma de alteración depresiva
Alrededor del 70% de los pacientes no sabe que padece una enfermedad depresiva
El diagnóstico es tardíoEl subdiagnóstico por parte del médico clínico se debe: - Enmascaramiento psíquico - Enmascaramiento somático - Comorbilidad
Enfermedades médicas asociadas a la depresión
•Enfermedades crónico-degenerativas:•Diabetes Mellitus•Hipertensión Arterial
•Enfermedades cardiovasculares.•Enfermedades tiroideas.•Enfermedades neurodegenerativas:
•Alzheimer• Parkinson•Enfermedades autoinmunes (ej. Esclerosis múltiple)
•Cáncer•HIV
ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIOLos antidepresivos incrementan el riesgo en comparación
con placebo, de pensamiento y conducta suicida (suicidio) en niños, adolescentes y jóvenes adultos en estudios a corto plazo del trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos.
Los estudios a corto plazo no muestran un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos frente a placebo en adultos más allá de los 24 años, hubo una reducción en el riesgo con los antidepresivos comparado con placebo en adultos mayores de 65 años.
La depresión y otros trastornos psiquiátricos se asocian con un aumento en el riesgo de suicidio.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES
Los neurotransmisores poseen:1.- Un mecanismo de síntesis2.- …de almacenamiento3.- …de liberación4.- …de inactivación a través de un mecanismo de
recaptación5.- …de metabolismo6.- …de ligadura con el receptor
Teoría de la neurogénesis
“Se conoce que las personas que sufren de depresión por largo tiempo, se benefician del tratamiento antidepresivo ya que crean nuevas neuronas y mejoran los trastornos de memoria y aprendizaje alteradas por la disminución del tamaño del hipocampo”
James Potash, M.D., of the Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore. Noviembre 15 - 2007
Metas del Tratamiento Antidepresivo
Buscar la remisión completa.
Minimizar los efectos colaterales.
Asegurar la adherencia al tratamiento.
Mantener la recuperación a largo plazo.
Restaurar el funcionamiento social y ocupacional.
No empeorar los problemas médicos comórbidos.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA NA Y 5HT
Participan de los mecanismos de acción de los tricíclicos: Inhibición de la recaptación de la noradrenalina.
Mecanismo de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Inhibición de la recaptación de la serotonina.
Se distinguen por la baja incidencia de efectos secundarios debido a la escasa afinidad por los receptores alfa adrenérgicos, histaminérgicos y colinérgicos.
Esto redunda en mayor seguridad en el caso de sobredosis y mayor cumplimiento a corto y largo plazo.
Phenelzina Isocarboxazid Tranylcypromina
ClomipraminaNortriptylinaAmitriptylina Desipramina
Fluoxetina SertralinaParoxetinaFluvoxamina Citalopram
Nefazodona
Mirtazapina
Venlafaxina
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s
Maprotilina Amoxapina
Imipramina (1957)
Agentes de amplio espectro(acción múltiple)
Bupropion
2000+
Escitalopram
Duloxetina
Desvenlafaxina
Agentes más selectivos(acción única)
Agentes nuevos que afectan múltiples blancos monoamínicos
La evolución de los Antidepresivos:Un proceso en desarrollo
Mecanismo de acción
Un inhibidor de recaptación dual (NE y 5-HT), potente y selectivo.
Incrementa los niveles de NE y 5-HT en la brecha sináptica
Adrenergicreceptors
Cytoplasm
Cellmembrane
5-HTor
Norepinephrine
5-HTor
Norepinephrine
AxonDHPG
Synapticvesicle
Monoamineoxidase
80%
20%Transporters
α2
β2
β1
β2
α1
Vesicula
Transportadores
MAO
Receptores Adrenergicos
Membrana
Citosol
SER y NE incrementan los niveles del Factor Neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
PKA CaMK
CREB
SinaptogénesisNeuroplasticidad
Neurogénesis
Supervivencia celular
Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008.
PKA = protein kinase A
CaMK = calcium-calmodulin-dependent kinase
CREB = cAMP response element binding protein
BDNF = brain-derived neurotrophic factor
BDNF
5-HT NE
CREB
Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc.
Los niveles de NE y 5-HT aumenta con una única Los niveles de NE y 5-HT aumenta con una única dosis de desvenlafaxina en la corteza frontal y el dosis de desvenlafaxina en la corteza frontal y el hipotálamohipotálamo
NE
en
PF
C(%
del
basa
l)
5-H
T e
n P
FC
(% d
el
basa
l)
Cavidad Oral
Liver
Metabolismo de primer paso
Biodisponibilidad de la
Desvenlafaxina del 80%
Systemic
Circulation
La desvenlafaxina tiene una alta biodisponibilidad del 80% después de la administración oral
La farmacocinética de desvenlafaxina conduce a una buena penetración y permanencia en el sitio de acción
Biodisponibilidad oral: 80%
Unión a Proteínas
Plasmáticas: 30%
No es substrato ni inhibidor de la
P-gp
Fácilmente accesible a la
circulación sistémica
Fármaco libre para atravesar BHE
Farmacocinética estable
Consistencia en alcanzar sitio de
acción
Norepinefrina
Serotonina
Los transportadores de p-Glicoproteína (p-Gp) regulan la concentración efectiva de fármacos
La mayoría de los antidepresivos son o substratos o inhibidores de p-Gp.
Desvenlafaxina no es ni substrato ni inhibidor de p-Gp
Uhr et al. Neuron. 2008; 57: 203-209. Mejía, Luis. Revista de Medicina y Salud Pública. Vol XVIII, 2009Pristiq (desvenlafaxine) PI
Distribución
Grado de inhibición de la CYP en el sistema microsomal hepático humano in vitro.
Ninguno: definido como CI50 o Ki > 100 M
Data on file. Pfizer Pharmaceuticals Inc.
Impacto Impacto sobre la sobre la CYP450CYP450
1A21A2 2A62A6 2C192C19 2C82C8 2C92C9 2D62D6 3A3A
DesvenlafaxinaDesvenlafaxina NingunoNinguno NingunNingunoo
NingunoNinguno NingunoNinguno NingunoNinguno NingunoNinguno NinguNingunono
La desvenlafaxina carece de actividad inhibitoria o inductora de la CYP450
Perfil Farmacocinético de Desvenlafaxina
Pristiq® - current US Prescribing Information. Pfizer Pharmaceuticals.
Estudio 332: Resultados de Cambios en HAM-D17
ITT for OC and LOCF analysisData on file. Pfizer Pharmaceuticals.
Tiempo (Semanas)
Punt
aje
tota
l pro
med
io a
just
ado
0 2 4 6 8
10
15
20
25
ba : p-Value ODV 50mg vs. placebo <= 0.05
: p-Value ODV 100mg vs. placebo <= 0.05 a,b a,b
Final(LOCF)
a
Promedio ajustado Total en el tiempo
PlaceboPristiq 50 mgPristiq 100 mg
Mejoría estadísticamente significativa a través de Múltiples Escalas de Medición
Pooled analysis of data from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose trials of PRISTIQ 50 mg/day and 100 mg/day.*P<0.001; †P=0.002; ‡P=0.001; §P=0.012.CGI response=score of 1 or 2; HAM-D/MADRS response ≥50% decrease from baseline; HAM-D17 remission=score of ≤7; MADRS remission=score of ≤12.Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc.
CGI MADRS
Paci
ente
s (%
)
†* ‡
§
Respuesta Remision
n=311n=311 n=311
n=311
n=311
n=314n=314 n=312
n=314
Placebo Desvenlafaxina 50mg
HAM-D17 MADRS
*n=312
HAM-D17
0
10
20
30
40
50
60
70
Con la dosis de 50 mg, los pacientes lograron una mejoría significativa en los resultados funcionales
*P≤0.001 vs. placeboPooled analysis of data from 2 randomized, double-blind, 8-week studies.The Sheehan Disability Scale is a well-established, validated measure of functional outcomes across the following domains: work, social activities, and family life.2
1. Data on file, Pfizer Pharmaceuticals Inc. 2. Leon AC, et al. Intl J Psychiatry Med.1997; 27:93-105.
†All individual domains were significant in each of the 2 studies with the exception of Work in one study (P=0.075).
SDS Dominios Individuales
Social &Actividades de
ocio
Familia & Vida Hogareña
Laboral
Incapacidad Social
*
*
*
*
n=311
n=311
n=305
n=294
n=309
n=309
n=306
0 1 2 3 4
Mejoría Puntual
*
SDS Puntaje Total
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
Mej
oría
Pun
tual
Desvenlafaxina 50mg(n=311) Placebo (n=308)
n=301
Desvenlafaxina 50mg(n=311) Placebo (n=308)
P<0.0001
76% libre de recaída con desvenlafaxina
58% libre de recaída en placebo
% L
ibre
de
Reca
ída
Días en el tratamiento Doble ciego
Placebo n=185
ODV 200-400 n=189
Resultados – Prevención de Recaída en el Tiempo
GUÍA EN EL MANEJO DE LA DISFUNCIÓN SEXUAL INDUCIDA POR ANTIDEPRESIVOS
Escoger una droga con un favorable perfil de efectos adversos.• Reducir el antidepresivo a la dosis mínima efectiva.• Esperar a que ocurra la adaptación.• Cambiar a otro antidepresivo.• Agregar un vasodilatador: Sildenafil, Vardenafilo,
etc.para la actividad sexual.
“LA MEDICINA Y LA PSIQUIATRÍA PROPORCIONAN EL FUNDAMENTO <<PARA
CONOCER LOS LÍMITES DE LAS POSIBILIDADES HUMANAS>> ”
Karl Jaspers en: NIETZSCHE