Download - Desarrollo Del Producto 2
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DesarrollodelProducto:qumica,manufacturay
control.Parte2
Dra.MaraElenaBottazziProfesorAsociadodelDepartamentode
Microbiologa,InmunologayMedicinaTropicaldelaUniversidaddeGeorge
Washington
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VacunasRecombinantes
ModeloparaelDesarrollodeProducto
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Eldesarrollodevacunasdependede:
Patgeno.
CargadeEnfermedad.
Distribucindelpatgenoydelaenfermedad.
RespuestaInmune.
PoblacinBlanco.
El enfoquedel desarrollo de vacunas esavanzarproductoshaciaelanlisisenensayosclnicos.
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Fuentes: DiMasi,etal,2007,PRTMReports,LehmanBros.&McKinsey2001
Puntosdereferenciadeindustriasquedesarrollanproductos
Descubrimiento FaseI FaseII AprobacinFaseIIIDesarrolloprctico
Produccinyentrega
LNEAD
E
PRODUCCI
N
Productoaprobado
13%517%1025%1835%4570%90%
INDUSTRIAL NDA/BLA
FASES
Lasmejoresprcticasindustrialespredicenque5candidatosaqu
generarn1productoaqu
Totaldelainversindesdeeldescubrimientohastalaaprobacinparadesarrollarunsoloproductoexitoso.
3a7aos0.5a2aos1a2aos2a3.5 aos2.5 a4aos1a2aosTIEMPO
$100M130M$6070M$70M100M$130M160M$190M220M$18M20MCOSTODELA
FASEAPROBACIN
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ESTRATEGIASDEDESARROLLOPARAVACUNAS
AnlisisyEvaluacindeDatos
vEnfermedadBlancovRelacinHusped/PatgenovPortafoliodeantgenoscomoposiblescandidatosparaeldesarrollo
SeleccinyCategorizacinvBiologaMolecularvEstructura/FuncinvInmunoepidemiologavEstudiosdeefectividadenmodelosanimalesdelaboratorio
FactibilidadyRazonamientoEvaluacindelos
candidatos
Etapa1.InvestigacinBsica
Etapa2.Desarrollodeproducto
Etapa3.DesarrolloClnico
SeleccindelSistemadeExpresinvClonacin,seleccin,caracterizacinygeneracindecepasvEvaluacinderendimientoypureza
ControldeCalidadyEvaluacindeProducto
vDesarrolloycalificacindeensayosvEvaluacindelaestabilidad(incursionesdetempypH)vEstudiosdeformulacinvEstudiosdepotenciainmunolgicavEstudiosdeefectividadenmodelosanimalesdelaboratorio
DesarrollodelProcesovDesarrollo,optimizacinyescaladeprocesosdefermentacinypurificacin
PlandeManejodeCalidad
EnsayosClnicos
Preparacinyentregadedocumentos
regulatorios/ticosvManufactura(cGMP)vProgramasdeliberacinyestabilidadvDesarrollodeprotocolosparaestudiosdetoxicologapreclnica(GLP)vDesarrolloypreparacindepaqueteregulatoriovDesarrolloypreparacindepaqueteticovPreparacinydiseodeprotocolosclnicos
TransferenciadeTecnologavProcesodeproduccindecepasvProcesodefermentacinypurificacinvEnsayosparalaevaluacin,caracterizacin,liberacinyestabilidadvProcesosdeformulacin
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Perfildelproductoyestrategiadedesarrollodelproducto
Perfil=eldestinoprevistoparalavacunaysuuso.
Estrategia=larutaypasosparallegaraldestino.
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DescubrimientoFactibilidaddeExpresinProduccinaPequeayMediaEscala
DesarrollodeProcesosdeFormulacinControldeCalidadIntegradoSeleccindeEspecificacionesdeProducto
TransferenciadeTecnologaaGranEscalaManufactura
ProgramasdeLiberacinyEstabilidadSeguridadPreclnica/Toxicologa
PropuestaaentidadregulatoriaDesarrolloClnico
ComercializacinyLicencia
Planificacin
Etapasdeldesarrollodelproducto
PlandelProyecto
Perfil
Estrategia
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Elementosdelperfildelproducto
Descripcin reateraputica Indicacinyuso Dosisyadministracin Poblacinblanco
Edad Gnero Enfermedad
Contraindicaciones Advertencias Precauciones Reaccionesadversas Farmacologaclnica Abastecimiento Formulacin,
envase yalmacenamiento
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Elementosdelaestrategia
Introduccinyresumencientficoytcnico.
Planesdedesarrollo.
Desarrollodelproceso. GarantadeCalidad/Controldecalidad. Baseparalatransferenciadelatecnologa.
Estrategiaregulatoria.
Estudiospreclnicosparaconfirmareficacia.
Protocolosparaestudiospreclnicos/toxicologayestudiosclnicos.
Detallaelperfildelproducto.
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DescubrimientoySeleccindeAntgenos
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Identificacin,clasificacinyseleccindeantgenoscandidatosparaeldesarrollo
Depende de datos obtenidos mediante lainvestigacinbsica.
Epidemiologa.
Inmunoprotemica.
Estudiosdelafuncin,labioqumicaylafsicadelosantgenos.
Experimentos de efectividad en modelos delaboratorio.
Datosdealtarelevanciaobtenidosporestudiosconmolculashomlogasoheterlogas.
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Identificacin,clasificacinyseleccindeantgenoscandidatosparaeldesarrollo
Criteriosincluyen: Capacidaddereducircargadeenfermedad(modelosde
laboratorio). Factibilidaddeproduccinenellaboratorio(parala
transferenciaamanufacturasdealtaescala). Funcindelantgenoconocida. Mecanismoinmunolgicoconocido. Estructurabioqumicaconocida.
Razonamientosymtodoscientficosparalaevaluardatoseidentificaryseleccionarloscandidatosadecuados.
Objetivo:Establecerunportafoliodeantgenosparaeldesarrollo.
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Latransicindeldesarrollo
DesarrollodelProducto
DesarrollodelosanlisisDesarrollodelProceso
EnsayosClnicos
TransferenciadetecnologaycGMPManufactura
Duranteelproceso EstabilidadLiberacin
AdsorcinPurezaRendimiento
Acelerada
Largoplazo
IncursionesdeTemp.
Protenarecombinante
Escala,consistenciayreproducibilidad
Formulacindelavacuna
GLPToxicologa
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DesarrollodelProceso
Procesodeproduccin.
Generacindecepas. Generacindeprotenarecombinante(agranel). Vacunaformulada(agranely
envasada).
Objetivo:escala,reproducibilidadyconsistencia.
Parmetroscrticosparaunatransferenciadetecnologaexitosa.
Documentacin:Rcordsdeproduccinyprocedimientosestandarizados.
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Seleccindelsistemadeexpresin:
Levadura, bacterias, bacilos, virus, clulas, y/oplantas.
Establecermtodosdeevaluacin.
Evaluacintempranadesolubilidadyrendimiento.
Viabilidaddeexpresinaescalasde1litro.
Objetivo:Generacinycaracterizacindecepas.
Producidassinmaterialesy/oreactivosobtenidosdefuentesquecontienenorigenanimal.
Establecer ensayos para confirmar el gencorrecto,yelnmerodecopias.
Factibilidaddeexpresin
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Transicindeescalasde1Lhacialatecnologadefermentacin.
Parmetros para la optimizacin defermentacinaescalade10L: Temperatura pH Oxgenodisuelto Concentracin y ritmo de induccin de
metanol Ritmodeagitacin
Iniciacin de actividades para la transferenciadelatecnologa.
Desarrollodeprocesosdefermentacin
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Objetivo: Produccin y caracterizacin delmaterialdefermentacin.
Wet Cell Weight provee la indicacininicialdelrendimientodeproduccin.
Indicacin inicial de la cantidad decontaminacin de protenas derivadas delhuspeddeexpresin.
Indicacin inicial de la inestabilidad de laprotenaaproducir.
Desarrollodeprocesosdefermentacin
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Optimizacin de los pasos de purificacinconsiste en usar tiposde resinasy columnascromatogrficasadecuadas.
Cadaetapadelapurificacintieneunobjetivoespecfico:
Remover protenas contaminantesinespecficas
CaptarlaprotenarecombinanteConcentrarlasprotenas
Desarrollodeprocesosdepurificacin
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Procesos compatibles para usar en procesosde alta escala y con factibilidad detransferenciaacompaasdemanufactura.
Resinasdebajocosto.
Objetivo: Obtener altos rendimientos deprotenas recombinantes puras, aconcentraciones adecuadas y en solucionescompatiblesparalaformulacin.
Desarrollodeprocesosdepurificacin
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Desarrollodelaformulacin
Objetivo:Producirunaformulacinqueesestableaunatemperaturaadecuadayenunenvaseapropiado:
Soluciones,excipientesyestabilizantes. Proporcinprotena:adyuvante. Compatibilidad(capacidaddeadsorcinacoplo). Estabilidad. Potenciainmunolgica. Adyuvantes:
Aluminio,aceiteenagua,aguaenaceite. OligonucleotidosCpGs.