De la transición tecnológica a la
transición clínica
Reirradiación
Carmen RubioCentro Integral Oncológico “Clara Campal”
HM Universitario Sanchinarro
Simuladores RX
Radioterapia 2D
Unidades de Cobalto
CT Simulador
3D RT-IMRT / IGRT
Aceleradores Lineales
Avances tecnológicos
Mejora la precisión de los tratamientos
Transición tecnológica en Oncología Radioterápica
Avances tecnológicos
Radioterapia estereotáxica craneal
Radioterapia estereotáxica extracraneal
Técnica de irradiación de
alta precisión
“ Precisión Estereotáxica”
Permite administrar dosis
muy altas de irradiación por
fracción al tumor y mínimas a
los tejidos sanos circundantes
En una sola sesión o en un
número limitado de fracciones
(hipofraccionamiento)
Alta eficacia biológica
Nuevas estrategias terapeúticas
Estudios clínicos de SBRT- Estrategias de tratamiento emergente
Alta eficacia – Alto control local 80-90% a 2-3 años
Baja toxicidad
NSLC Estadios precoz de cáncer de pulmón
Fases II (estandar en inoperables)
Fases III en marcha en operables SBRT vs cirugía
Pacientes oligometastásicos (metástasis pulmonares, hepáticas,
ganglionares, óseas…)
Tumores primarios hepáticos, próstata…
En recaídas locorregionales
De la transición tecnológica a la clínica
Recidivas
Tumores de cabeza y cuello (HNSCC) 30-60%
Cáncer de pulmón (NSCLC) 85%
Tumores ginecológicos 35%
Recidivas espinales, cáncer de recto, próstata, ,….
Sigue siendo un reto difícil – decisiones multidisciplinares complejas
En ocasiones POSIBILIDADES de Curación
Bourhis 2012, Gressen 2000, Blackstock 2007
•Recidivas locorregionales o segundos tumores son frecuentes en oncología
•Aparecen tras tratamientos radicales que incluyen áreas de irradiación
previa (cirugía, radioterapia, QT-RT…)
Recidivas locorregionales
•Braquiterapia
Alternativa a la cirugía < 10 %
Local control : 40-60%
•Cirugía
Aceptada como tratamiento de rescate estándar
Complicaciones – mutilaciones, amputaciones
Sólo se benefician un 15-20%
Control local 30-50%
Langlois 1988, Levendag 1992, Low 2006, Martinez-Monge 2006
Recidivas locorregionales
•Quimioterapia
• Reirradiación con Radioterapia estándar -quimioterapia
Intención paliativa
Tasas de respuesta 10-35%
Mediana de supervivencia 5-9 meses
Largas supervivencias < 5%
Forastiere 2001, Gibson 2005, Soulieres 2004
Eficaz en el control loco-regional 35%
Asocian alta toxicidad 30%
RTOG 96-10, RTOG 99-11, Lee 2007, Sulman 2008
Dosis más bajas a
tejidos irradiadosAltas dosis
al tumor
Mayor eficacia Menor toxicidad
De la transición tecnológica a la clínica
Alta precisión
SBRT combina todos los requisitos necesarios para hacer una
reirradiación de tumores
Requerimientos de SBRT en Reirradiación
Identificación del tumor
CT-RM – PET
Dosimetría de alta
conformación
Dosimetría 3D- IMRT
Verificación
Aceleradores lineales
Imagen guiada - IGRT
Delimitación correcta de la recidiva tumoral
Delimitación de GTV en Imágenes de CTV y RM
Delimitación correcta de la recidiva tumoral
Delimitación de GTV en PET-TC
PET- TC- Distingue entre tejido fibrótico y cambios
postquirúrgicos o recurrencia tumoral
SBRT- ReirradiaciónPlanificación TC- RM –PET-TC
TC
RM
PET- TC
Múltiples campos conformados (coplanares, no coplanares)
Arcoterapia dinámica, Rapid-Arc, V-MAT, Cyberknife, Tomoterapia
SBRT- ReirradiaciónDosimetría de alto gradiente y conformación 3D- IMRT
Necesario establecer constrains
Valorar toxicidades esperables
SBRT- ReirradiaciónDosimetría de alto gradiente y conformación 3D- IMRT
Tamaño :Volúmenes de irradiación
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Factores de respuesta- tolerancia
Dosis alta s por fracción mayor eficacia biológica
Localización : tolerancia del órgano críticos
Situaciones de hipoxia de los tejidos en reirradiación
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Dosis alta s por fracción mayor eficacia biológica
García-Barrros. SCIENCE 2003
Moeller CANCER CELL; 2005
Clinical and Developmental Immunology
2011
Inducción de la expresión de recpetores celulares que modulan la respuesta inmume
antitumoral
SBRT daño directo al ADN
Induce apoptosis endotelial
Modelo radiobiológico de
arquitectura en serie, (mucosas, via
aerea, estructuras vasculares)
Dosis altas por fracción incrementan la
toxicidad tardía
Localización: Modelo radiobiológico de los órganos críticos próximos
Modelo radiobiológico de
arquitectura en paralelo
(tejido mesenquimal, epitelial)
toleran dosis altas
Recuperación completa
No se ha encontrado un
modelo de probabilidad de
complicación de tejido normal
(NTCP) válido
Dosis altas de irradiación por fracción y baja dosis total
acumulada protege la membrana de la mucosa?
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Decrovoiser 1998
Haque 2009
Simmonds 1989
Tolerancia del tejido sano a la reirradiación
Pulmón (modelos animales, Terry 1998)
Neumonitis aguda(recuperación en 1-3 meses)
Fibrosis (menor recuperación)
No recuperación de tejidos como corazón, vejiga, riñones…
Hueso- Osteonecrosis (datos clínicos- menor en reirradiación con IMRT)
Médula espinal (datos clínicos de tolerancia a la reirradiación)
Dosis total acumulada 70 Gy α/β = 2 (EQD2/2)
Dosis total por ciclo < 50 Gy α/β = 2 (EQD2/2) (si SBRT < 25 Gy)
Intervalo entre tratamientos > 6 meses
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Decrovoiser 1998, Haque 2009
Nieder 2005
Volúmenes de irradiación
Volúmenes pequeños , frecuentes en reirradiación, toleran mejor dosis
altas de irradiación
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Márgenes ajustados (GTV= CTV) +2 -3 mm
Estos márgenes ajustados en SBRT puedan
suponer un riesgo de recidiva local?
Necesario establecer patrones de recaída
tras SBRT
En recidivas, no reirradiación de áreas ganglionares electivas… ni
áreas de afectación subclínica…
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
El fraccionamiento convencional permite la re-oxigenación entre fracciones
y en SBRT este factor puede restar eficacia en cuanto a destrucción tumoral
Carlson 2011
Tumores a menudo hipóxicos en recicivas, por alteraciones microvaculares del
entorno debido a tratamientos previos de cirugía y radioterapia.
Hipoxia de los tejidos en reirradiación
SBRT en Reirradiación
Sistemas de imagen guiada (IGRT)
Verificación con cone-beam
SBRT- Reirradiación
Sistemas de imagen guiada (IGRT)
Verificación con Imágenes de rayos X (esteroscópicas)
Interés creciente
Estudios de reirradiación
SBRT- Estrategia de Reirradiación en recaídas
Tumores de cabeza y cuello
Cáncer de pulmón
Metástasis espinales
Recaídas pélvicas
Cáncer de páncreas
SBRT- Recaídas de tumores de cabeza y cuello
Estrategias de rescate muy limitadas en recaídas locorregionales
Tratamiento quirúrgico: tratamiento de rescate estándar- insuficiente
Quimioterapia: tratamiento paliativo con baja respuesta (10-40%)
La re-irradiación con el fraccionamiento convencional o acelerado,
asociado a QT, se considera alternativa de rescate.
American College of Radiology Appropiatenes Criteria on retreatment of recurrent head and
neck cancert after prior definitive irradiation (Mc Donald 2011)
SBRT papel no establecido
Datos preliminares interesantes
• SBRT ofrece una irradiación precisa
• SBRT permite excluir la irradiación innecesaria de tejidos sanos
Recidivas locorregionales
RADIO- QUIMIOTERAPIA
Fraccionamiento estándar
• Eficaz en el control loco-regional y superviviencia
• Alta toxicidad
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Voynov 2006
N:22 pacientes
Cyberknife
Dosis SBRT
20 Gy - 4 x 5 Gy
30 Gy - 6 x 5 Gy
CL 2 años: 26%
SG 2 años: 22%
Tratamiento seguro
No Toxicidad G 4-5
Aguda G3: 4.5%
No toxicidad tardía G3
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Roh (Korea) 2009 SBRT (recidiva de nasofaringe)
n: 36 pacientesNo QT (Cyberknife)
Dosis de SBRT
(1ª fase BED 80-130Gy )
33Gy -3 x 13 Gy
30Gy -3 x 10 Gy
25Gy -5 x 5 Gy
40Gy -5 x 8 Gy
Respuesta completa 42%
Respuesta parcial 37%
Control local 1 año: 61%
SG 1 años: 52%
Toxicidad en aguda G3: 30%
Toxicidad tardía G4-5: 3 pacientes(necrosis mandibular, trismus, necrosis de la
base del cráneo, úlcera mucosa)
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Unger 2010 SBRT (recidiva de nasofaringe), n: 65 pacientes (n:13 orofaringe,
n:8 hipofaringe, n: 7 nasofaringe, n:7 senos paranasales, n: 7 cuello, n: 23 otros)
Unger 2014, n: 85 pacientes (94 lesiones)
Dosis de SBRT
5 x 6 Gy
2-4 x 4-12 Gy
Respuesta completa 54%
Respuesta parcial 27%
Control local 2 años: 28%
SG 2 años: 24%
Toxicidad tardía > G3 (5.9%)
G5 1 paciente (necrosis partes blandas blando, fístula,
sangrado arterial, disfagia severa)
Cirugía con resección previa 29%
QT + SBRT 70%
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Cengiz (Turquía) 2009
n: 46 pacientes
Dosis de SBRT
18 Gy- 35 Gy -1–5 fracciones
Control local: 83%
SG 1 años: 11.9 meses Toxicidad a G5: 15%
Rotura carotídea: 17%
(afectación tumoral > 180º)
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Heron 2009,
N: 25 pacientes
Fase I –SBRT
Escalada de Dosis SBRT
Hasta 44 Gy
5 x 5 Gy
5 x 6.4Gy
5 x 7.2Gy
5 x 8 Gy
5 x 8.8 Gy (n: 10)
Tasa de respuesta: 76%
Mediana SLE: 4 meses
Supervivencia media: 6 meses
No toxicidades G3- G4No pudieron establecer
correlación entre dosis,
respuesta ni toxicidad
Planificación con PET-TC
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Heron, Rwigema (Pittsburg) 2011
Análisis comparativo de grupos, no prospectivo
N: 35 SBRT N: 35 SBRT + Cetuximab
S. media: 14.8 meses S media: 24.5 meses
vs
No diferencias en toxicidad G3-G4
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Lartigau (Lille) 2009, 2013
Fase I n: 40 pacientes
Fase II multicéntrico
n: 56 pacientes
Dosis de SBRT + Cetuximab
36 Gy -6 x 6 Gy
Seguimiento medio: 11.4 meses
Control local: 91.8%
SG 1 año 47.5%
•Tratamiento de rescate efectivo
•Toxicidad aguda aceptable
•Toxicidad aguda aceptable
•Adecuado cuidado con las dosis limitantes a estructuras críticas
Toxicidad cutánea: 41 pacientes
Muerte tóxica: G5-1 paciente
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Vargo 2012
SBRT
N: 34 pacientes 40 Gy ( 5 x 8 Gy)
Seguimiento medio 10 meses
Control local 1 año: 59%
Tumores < 25 ml mejor control local
Toxicidad aguda G3: 15%
Toxicidad tardía G3: 6%
No Toxicidad G4- G5: 48%
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Ozyigit 2011, no aleatorizado
SBRT
N: 24 pacientes
30 Gy (5 fx 6 Gy)
No diferencias significativas
Control local 2 años: 82%
SG 2 años: 64% meses
Toxicidad tardías ≥ G3: 21%
Reirradiación fraccionamiento
estándar
N: 27 pacientes
57 Gy (fx 2 Gy)
No diferencias significativas
Control local 2 años: 80%
SG 2 años: 47%
Toxicidad tardías ≥ G3: 48%
SBRT- Reirradiación en recaídas
Tumores de cabeza y cuello
Cáncer de pulmón
Metástasis espinales
Recaídas pélvicas
Cáncer de páncreas
SBRT- Reirradiación de pulmón
Cáncer de pulmón localmente avanzado Tasas de recurrencia del 85%
La recidiva intratorácica es un reto clínico y que sólo se reirradian un 1.5-8.1%
-Dosis media de RT previa 50-80 Gy
-Mejoría de la SG tras la reirradiación
- Acompañado de Neumonitis y Esofagitis G2-G3
Jeremic 2011
Revisión de 11 estudios ( 2 prospectivos)
Reirradiación con fraccionamiento estándar
SBRT- alternativa
Escalada de dosis con
seguridad para minimizar la
toxicidad
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
32 Gy
(8 x 4 Gy) 60 Gy
( 3 x 20 Gy)
40-50 Gy
( 4 x 10-12.5 Gy)
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Alto control local > 90%
SBRT Eficaz
Supervivencia 1 año > 65%, 2 años > 50%
32 Gy
(8 x 4 Gy)
60 Gy
( 3 x 20 Gy)
40-50 Gy
( 4 x 10-12.5 Gy)
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Riesgo de toxicidad G3- 33%
32 Gy
(8 x 4 Gy)
SBRT Seguridad
60 Gy
( 3 x 20 Gy)
40-50 Gy
( 4 x 10-12.5 Gy)
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
N: 39 pacientes
Dosis previa de RT 61 Gy (30-80 Gy)
Seguimiento medio: 12.6 meses
SL recidiva local 1 año: 77%
SL recidiva local 2 años: 64%
SG: 22 meses
Toxicidad pulmonar
G 2: 18%, G 3: 5%
Dolor costal: 18%,
Fatigue:15% Toxicidad en piel 5%
Reyngold 2013, Memorial Sloan-Kettering
60 Gy (3 x 20 Gy)54 Gy (3 x 18 Gy)48 Gy (4 x 12 Gy)
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Mejineke 2013
N: 30 pacientes
Sumación de dosis y toxicidad
Mediana de supervivencia: 15 meses
SL recidiva: 24 meses
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Mejineke 2013
N: 30 pacientes No toxicidades G3-G5
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Mejineke 2013
N: 30 pacientes
No toxicidades G3-G5
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Peulen 2011N: 29 pacientes - 32 lesiones
11 centrales
21 periféricas
Seguimiento medio: 12 meses
Control local a 5 meses: 52%
CTV mayor- peor control local
SG 1 año: 59%
SG 2 años: 43%
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Peulen 2011
N: 29 pacientes, 32 lesiones
11 centrales
21 periféricas
Toxicidad grado 3-4 ( 8 pacientes)
3 pacientes exitus por sangrado masivo (centrales)
SBRT- Reirradiación en recaídas
Tumores de cabeza y cuello
Cáncer de pulmón
Metástasis espinales
Recaídas pélvicas
Cáncer de páncreas
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
Radioterapia: tratamiento esencial en el manejo de metástasis espinales
Prevención del dolor
Control de síntomas neurológicos
Prevención de fracturas patológicas
SBRT: en reirradiación
Poca experiencia por riesgo de mielopatía inducida
Características de los estudios
-Utilizan IMRT (alta conformación de dosis)
-Utilizan Imagen guiada (IGRT)
-Variabalidad en dosis y fraccionamiento
-Dosis SBRT 20-39.6 Gy (3-15 fracciones)
Buen control del dolor (8 Gy- 40 Gy en 1 -20 fx)
Duración de la respuesta corta (3-6 meses)
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
-Series con 8-95 pacientes
-Dosis media de RT previa 30-39 Gy
-Intervalo de RT a SBRT: 11- 25 meses
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
Alto control local > 70%
2 x 10 Gy
3 x 9 Gy
3 x 8 Gy 5 x 6 Gy
SBRT Eficaz
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
Control dolor
77%
81%
A la 6 semanas mejoría de 4 puntos Escala EVA
SBRT Eficaz
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
Muy baja incidencia de mielopatía inducida
Dosis acumulada en médula 48-83.4 Gy EQD2SBRT Segura
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
Muy baja incidencia de mielopatía inducida
Dosis acumulada en médula 48-83.4 Gy EQD2
No hay consenso y es necesario un mayor concocimiento de las dosis de
tolerancia de la médula y de la recuperación medular
SBRT Segura
SBRT- Reirradiación en recaídas
Tumores de cabeza y cuello
Cáncer de pulmón
Metástasis espinales
Recaídas pélvicas
Cáncer de páncreas
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
Recidivas locorregionales
Tumores ginecológicos (35%)
Adenocarcinoma de recto (3-15%)
Ca de próstata
El tratamiento primario incluye irradiación pélvica
El tratamiento de rescate difícil:
Quimioterapia con intención paliativa
La cirugía de recate en muchos casos no es posible por
Afectación de la pared lateral de la pelvis
Afectación de vasos iliacos
Recidivas presacras
Cirugías muy complejas
Alta morbilidad
Deterioro de la calidad de vida
SBRT
Tratamiento corto
Buena tolerancía
Paliación síntomas
Mejoría del control local
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
SBRT en recidivas pélvicas de tumores ginecológicos
Papel poco investigado
Estudios retrospectivos / pocos pacientes
Guckenberger 2010
N= 19 (7 endometrio, 2
cervix)
RT previa: 50-56 Gy +/- BQ
SBRT (3 x 10 Gy- 3 x 7 Gy)
Seguimiento (8 meses)
No toxicidades agudas
1 Ileo paralítico (6 meses)
Control local en todos
Deodato 2009
N= 11 (6 reirradiaciones)
RT previa: 50.2 Gy+/- BQ
SBRT (5 x 4Gy- 5 x 5 Gy- 5 x 6 Gy)-
diario
Seguimiento 10.6 meses
No toxicidades agudas ni tardías > G2
Control local 2 años: 81.8%
Mejor con dosis de 30 Gy 87% vs 66%
SL de metástasis a 2 años: 54.5 %
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
SBRT en recidivas pélvicas de tumores pélvicos y ca recto
Pocos pacientes
Defoe 2011
N= 14 (Recidiva presacra- adenoca recto)
RT previa: 50.4 Gy
SBRT (3 x 11 Gy- 1 fx 12 Gy-16 Gy-18 Gy)
PTV medio: 52.5 cc
Seguimiento 16 meses
No toxicidades > G2
1 Absceso pélvico
Control local 1 año 90.9% 2 años: 68.2%
Mejoría dolor local 57.1%
Dewas 2011
N= 16
(6 canal anal, 4 recto, 1 endometrio,
4 cervix, 1 vejiga)
RT previa: 45 Gy +/- BQ
SBRT (6 x 6 Gy) en 3 semanas
Seguimiento 10.9 meses
No toxicidades agudas ni tardías > G2
Control local 1 año: 51.4%
Mejor adenocarcinomas
SLE a 1 año: 46 %
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
SBRT en recidivas pélvicas de ca de próstata
Recidivas ganglionares / locales
Jereczek-Fossa 2012
N= 34 (38 lesiones / 27 reirradiaciones pélvicas)
RT previa
SBRT (30 Gy en 4-5 fracciones)
Seguimiento 16.6 meses
Toxicidades Urinarias Agudas G2 (18%) / G3- 2 casos
Toxicidades Rectales Tardías G2 - 2 casos
Sólo SBRT RC de PSA 56%
SLP al 30 meses 42.6%
3 recidivas locales a 10 meses
SBRT- Reirradiación en recaídas
Tumores de cabeza y cuello
Cáncer de pulmón
Metástasis espinales
Recaídas pélvicas
Cáncer de páncreas
SBRT- Reirradiación de cáncer de páncreas
n: 29 pacientes
Recidivas locales de ca de
páncreas
Todos RT externa previa
Dosis T: 22.5 Gy ( 20-30 Gy)
Dosis fx: 7 Gy (4-8 Gy)
SBRT- Reirradiación de cáncer de páncreas
N: 29 pacientes
14 evaluables
Seguimiento medio 5.9 meses
1 paciente toxicidad GI grado II
1 paciente toxicidad GI grado III
Control local año: 70%
Mediana SG: 5.9 meses
SG 1 año: 18%
Conclusiones
Aunque no establecida, la SBRT es una estrategia de
tratamiento emergente, en el tratamiento de recidivas
locorregionales tras irradiación, en donde existen pocas opciones
de tratamiento.
Nuevas tecnologías - Dosis altas - Asociación de tratamientos
combinados …consiguen un mejor control local
Toxicidad es en general aceptable
Sin embargo es necesario realizar estudios que definan
volúmenes de irradiación adecuados, así como esquemas de
fraccionamiento, teniendo en cuenta la localización del tumor, el
tamaño , las dosis limitantes y tolerancia de órganos críticos.