-
Cuando y con que empezar el
tratamiento antirretroviral
Omar SuedDirector de Investigaciones Clnicas Fundacin HuspedMxico, 5 de Noviembre de 2015
-
Disclosure
Ponente en conferencias patrocinadas por BMS, Merck, Gador
Proyectos de investigacin con ViiV, Richmond
Tesorero de la Sociedad Argentina de Infectologa
Hincha de boca y un poquito kirchnerista
-
2008 2012
Emergence of TasPconcept
2006 2008
Golden era of ARVs
Toxicity free drugs (RAL, MVC), new drugs (DRV,
ETV) and FDC (ATR)
2012 2013
IAS and DHHS recommends treatment
for all patients. WHO expanded criteria for ART
(B+. Serodiscordant)
Cuando iniciar: la historia del pndulo
2001 2004
Drugs with lower metabolic toxicity
approved (TDF, ATV)
2000 2001
Delay therapy-risks of early therapy outweigh
benefits
1998
Emergency of toxicities:
First description Lipodystrophy
Jul 1996
HAART concept AIDS conference
ZDV-3TC-IDVd4T-ddI-NVP
Aug 1995
Ho D, NEJM
Hit Hard, Hit EarlyAny CD4
Hit Hard Hit Later
CD4 < 200
Hit Hard, no so late
CD4 < 500
Hit EarlyAny CD4
Acute HIV
Hit Hard, still Later
CD4 < 350
-
1) A la emergencia de resistencia
2) Quemaramos opciones futuras
3) El costo que implica
4) Implementacin
A que le tenamos miedo?
-
La emergencia de Resistencia depende de los esquemas en uso y la tasa de emergencia ha descendido en forma importante
1. Resistencia
von Wyl V et al. Clin Infect Dis. 2012;54:131-140
-
Los nuevosesquemas son efectivos.
Emergencia de Resistencia menor con nuevosfrmacos.
1. Resistencia (cont)
-
Con el aumento de expectativa de vida el tiempo en tratamientoaumentar (Nakagawa, 2013).
La duracin media de los 3 regmenes es de 45 aos(Jansson AIDS 2013).
2. Quemar opciones futuras
-
Con drogas ms eficaces la tasa de cambiodisminuy (Helleberg, 2013)
La tasa de cambios por toxicidad disminuy en mas de 3 veces (Carr 2014)
2. Quemar opciones futuras (cont)
Carr PLoS One 2014;9:e97482
Todava nuevasfamilias en el pipeline (JLB)
-
3. Costo
La expansin masiva del diagnstico + tratamientotemprano puede representarun aumento inicial del costopero es ahorrador a largo plazo.
Wagner, Plos 2012
Leach-Kemon, JAMA 2015
-
Incluso en pases en desarrollo es costo-efectivo
3. Costo (cont)
Recordar!!!En los 90 el BancoMundial recomendfuertemente a Brasil que no proporcione TARV con el argumentode que era mas costo efectivoinvertir solo en prevencin. Walensky, IAS Conference 2012
Immediate treatment is cost-effective
-
21%19%
14%
17%
4%6%
7% 1% 2%
1%
8%
VL 100.000
Age > 50
Hep C
Partner HIVnegHep B
Fast CD4lossingSymptoms
Acute HIV
Tuberculosis
Pregnant
4. Programticas
Simulated scenario Htal Fernandez
Impacto en la carga laboral siindicamosTARV a todosvs.
TARV a >500+ otrascondiciones
-
Pero el gran desafo es la retencin
Data from CDC and Prevention National HIV Surveillance System used to calculate HIV prevalence, undiagnosed HIV prevalence, and linkage to HIV care
Hall HI, et al. AIDS 2012. Abstract FRLBX05.
100
80
60
40
20
0Diagnosed Linked
to CareRetained in Care
Prescribed ART
Viral Suppression
82%
56%89%
25%
Pat
ien
ts (
%)
N = 1,148,200
941,524
757,81280%
424,834378,906
287,05075%
33%37%
66%
82%
-
Retrospective statewide study in South Carolina
Retention defined as 1 visit in each of four 6-mo periods over 2 yrs
Retention categorized as
Optimal (visits in 4 intervals)
Suboptimal (visits in 3 intervals)
Sporadic (visits in 1 or 2 intervals)
Dropout (no visits)
Que obviamente impacta en la mortalidad
Tripathi A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2011;27:751-758.
1.00
0.99
0.98
0.97
0.96
0.95
0.94
0.93
0.92
0.91
0.90
0.89
0.88
0.87
0.86
0.85360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Time to Death (Mos)
Pro
bab
ility
of
Surv
ival
Retention in Care
Optimal
Suboptimal
Sporadic
Dropout
-
Cuando recomendara empezar TARV a un paciente asintomtico?
Nos cuesta convencernos
4.6
10.8
14.5
22.2
60.7
41.2
68.5
26
29.7
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Australia (n=108)
Argentina (n=280)
USA (n=165)
All
-
Que necesitabamos ver
Evidencia de los beneficios de tratamiento temprano
-
Impacto comunitario
Test and Treat Approaches (testing followed by treatment prescription, irrespective the CD4 level) resulted in earlier identification of HIV individuals, reduction of community viral load and decreasing number of new HIV cases.
-
17
-
Hepatitis C, 1999-2008 Infectious Syphilis, 1999-2008
Genital Chlamydia, 1999-2008 Gonorrhea, 1999-2008
BC
x Canada
BC
x Canada
BC
x Canada
BC
x Canada
2004
2004 2004
2004
18
-
Declaracin suiza 2008
-
HPTN 052: Immediate vs Delayed ART in Serodiscordant Couples
Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011 Jul 18.
Immediate ART
Initiate ART at CD4+ cell count 350-550 cells/mm3
(n = 886 couples)
Delayed ART
Initiate ART at CD4+ cell count 250 cells/mm3*
(n = 877 couples)
HIV-infected, sexually
active serodiscordant
couples; CD4+ cell count
of the infected partner:
350-550 cells/mm3
(N = 1763 couples)
*Based on 2 consecutive values 250 cells/mm3.
Primary efficacy endpoint: virologically linked HIV transmission Primary clinical endpoints: WHO stage 4 events, pulmonary TB, severe
bacterial infection and/or death Couples received intensive counseling on risk reduction and use of
condoms
-
Cohen M, et al. NEJM July 18, 2011.
n=1; incidence rate
0.1 per 100 p-y (95% CI 0.0, 0.4)
n=27; incidence rate
1.7 per 100 p-y (95% CI 1.1, 2.5)
Linked HIV Transmission Events
-
767 parejas discordantes, sexo sin preservativo, no hubo transmisiones en 1,5 aos de sgto.
Ninguna transmisin
Estudio Parnter
-
Pero no era suficiente.Hasta que un da en el que el pndulo se dej de
mover
2000 20032001 2002 2004 2005 2006 2008 2009 2010 2011 20122007
-
IAS Vancouver 2015
-
START Design
HIV-infected individuals who are ART-nave with
CD4+ count > 500 cells/mm3 (N=4,685)
Immediate ART Group
Initiate ART immediately
following randomization
N=2,326
Deferred ART Group
Defer ART until the CD4+ count
declines to < 350 cells/mm3 or
AIDS develops
N=2,359
Primary composite endpoint, target = 213
Serious AIDS or death from AIDS
Serious Non-AIDS Events and death not attributable to AIDSo CVD, ESRD, decompensated liver disease, & non-AIDS defining cancers
Lundgren IAS 2015, NEJM
-
START Primary Endpoint - 1
26
Immediate ART Deferred ART
No. with Event (%) 42 (1.8%) 96 (4.1%)
Rate/100PY 0.60 1.38
HR (Imm/Def) 0.43 (95% CI: 0.30 to 0.62, p
-
Primary End Point for Subgroups 1
27
Breaking News: Treat all PLHIV(at any CD4) and across all ages)-WHO
Lundgren IAS 2015, NEJM
EstudioTemprano da resultadossemejantes
-
WHO global policy scenarios
Recommended since 2003
CD4 200
Recommended since 2010
Recommended since 2010
CD4 350
Incremental approach 2012
Incremental approach 2012
CD4 350+ TasP
Since 2013
CD4 500
September 2015Test and treat
approach
September 2015Test and treat
approach
All HIV+
Estimated millions of people eligible for ART in LMIC in 2011
11 15 23 25 32 Estimated millions of people eligible for ART in LMIC in 2011
11 15 23 25 32
11 22 33 44 55
-
Con que vamos a tratar?
-
No es fcil encontrar el TARV ideal
Mxima eficacia virolgica
CV 95% (ITT)
Excelente tolerancia
Suspensiones por EA
-
Resistencia
Contraindicaciones
Posologa
Interacciones
Tolerancia y toxicidad
Potencia
Disponibilidad y costo
Que tenemos en cuenta al evaluar que iniciar
-
Abacavir en pacientes HLA B 5701+
Efavirenz en antecedentes recientes de suicidio*
Insuficiencia heptica Child C:
ABC, NVP, SQV, TPV
Insuficiencia renal:
No usar Combinaciones Fijas
-
1665 muestras de diferentes regionesINTR (4.2%) INNTR (2.5%) PI (1.7%) Tendencias al aumento para NNRTI y IP
HSH ?
Resistencia
Resistencia primaria en Mexico 2005-2010, Santiago Avila Rios, Plos One 2011
-
Potencia
Carr PLoS One 2014;9:e97482
1995-2012: 114 estudios con 3 aos de seguimiento
-
Los regmenes para inicio son muy exitosos:
6668686868696970707173
76767677787880808182828383838484868788889090
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
NRTI usados
FTC/TDF3TC/ABC qd3TC+ABC bid3TC/ZDV3TC+TDF
STARTMRK RAL (n=281)8
CASTLE ATV+RTV (n=440)6
ABT 730 LPV/r qd (n=333)5
CASTLE LPV/r (n=443)6
GS 934 EFV (n=243)4
MERIT ES EFV (n=303)3
KLEAN LPV/r (n=444)14
ECHO/THRIVE EFV (n=546)10
ABT 730 LPV/r bid (n=331)5
GS-102 QUAD (n=348)11GS-103 QUAD (n=353)12
GS-103 ATV+RTV (n=355)12
GS-102 Atripla (n=352)11
MERIT ES MVC (n=311)3
ARTEMIS DRV+RTV (n=343)7
ECHO/THRIVE RPV (n=550)10
GS-903 EFV (n=299)9
STARTMRK EFV (n=282)8
GS 934 EFV (n=244)4
ARTEMIS LPV/r (n=346)7
KLEAN FPV/r (n=434)14
CNA 30024 EFV (n=324)13
CNA 30024 EFV (n=325)13
SOLO FPV/r (n=322)2
SOLO NFV (n=327)2
CNA 30021 EFV (n=386)1
CNA 30021 EFV (n=384)1
% of Patients with HIV-1 RNA
-
Potencia de las drogas
Adaptado de Lalezari J, et al. IAS 2009. Abstract TUAB105
-2.03
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Change from BL in HIV-1 RNA (log10)
50mg QD + RTV
900mg BID
100mg BID
100mg BID
400mg BID + RTV
300mg BID
300mg BID
-1.7
-1.99-1.96 -1.85
-1.42
-1.19
-0.52
50mg QD
400mg BID
INIs OTROS ARVs
-2.46
Debe notarse que hay limitaciones inherentes a la comparacin
de datos a travs de estudios. Con DTG no han sido conducidos
estudios de comparacin directa. Las dosis pueden diferir de las
dosis aprobadas.
3TC, lamivudina; AZT, zidovudinaETR, etravirina; MVC, maraviroc
Cam
bio
pro
me
dio
de
sde
el v
alo
r b
asal
e
n e
l A
RN
VIH
-1 (
log 1
0c/
mL)
-
Backbone de 2 INTR
ABC/3TC
TDF/FTC
+ una tercera droga
I. Proteasa
I. No Nucleosido
I. Integrasa
Paradigma de tratamiento
Jos Luis Blanco
Terapia dualMonoterapiaNuevos frmacos
-
Cual es el major backbone: A5202
Stratified by screening HIV-1 RNA
(< or 100,000 c/mL)
Enrolled 2005-2007
Followed through Sept 2009, 96 wks after last pt enrolled
HIV-1 RNA 1000 c/mL
Any CD4+ count
> 16 years of age
ART-nave
N=1858
Randomized 1:1:1:1
TDF/FTC QD
ABC/3TC Placebo QD
EFV
QD
ABC/3TC QD
TDF/FTC Placebo QD
EFV
QD
TDF/FTC QD
ABC/3TC Placebo QD
ATV/r
QD
ABC/3TC QD
TDF/FTC Placebo QD
ATV/r
QD
A
B
C
D
Arm
ART-nave
1857 enrolled
Randomized 1:1:1:1
TDF/FTC QD EFV
QD
ABC/3TC QD
TDF/FTC Placebo QD
EFV
QD
TDF/FTC QD
ABC/3TC Placebo QD
ATV/r
QD
ABC/3TC QD
TDF/FTC Placebo QD
ATV/r
QD
-
A5202: Time to Virologic Failure
Sax P, et al. JID 2011
-
No. at Risk
ABC-3TC 398 363 313 267 222 188 137 87 49 20
TDF-FTC 399 361 321 284 236 204 160 104 65 23
A5202: Time to Virologic Failure in Patients with HIV RNA >100,000 c/mL
Sax PE, et al. NEJM 2009;361:2230-2240.
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Pro
bab
ilit
y o
f N
o V
iro
log
ic
Failu
re (
%)
Weeks since Randomization
P
-
Cual es la mejor 3a droga?
I.Proteasa
I.No Nuclosidos
I.Integrasa
-
Hechos
Ms de 12 aos de hegemona
Mostr superioridad a regimenes previos, inclusoen casos graves
El 54% esta con el esquema
Ahora nos preocupa la tolerancia
Una menor dosis no mejorara los sntomas de SNC
Tiempo de cambiar lo que elegimos?
-
Superior a LPV (ACTG 5142)
Superior a NVP (2NN)
Mayor ventaja a RPV en >100.000 c/mL (Echo)
No inferior a EVG (GS102)
Primera presentacin un comprimido/da
60% de los argentinos comienzan todava con EFV
A diferencia de la politica argentina hoy con los ARVs tenemos mejores opciones
Reconocer las virtudes
-
NNRTI: Rilpivirina vs Efavirenz (ECHO y THRIVE)
N=690 patients
RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n=346)
EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n=344)
ECHO (TMC278-C209)1
1:1
RPV 25 mg QD + 2 NRTIs* (n=340)
EFV 600 mg QD + 2 NRTIs* (n=338)
THRIVE (TMC278-C215) 2
1:1N=678 patients
Cohen C, et al. 18th IAC; Vienna, July 18-23, 2010. Abst. THLBB206. 1. Molina JM, et al. Lancet 2011; 378:238-46; 2. Cohen CJ, et al. Lancet 2011; 378:229-37,
Baseline parameterRPV
N=686 EFV
N=682
Median log10 VL, copies/mL (minmax) 5 (27) 5 (37)
Baseline VL >100,000 copies/mL 46% 52%
Median CD4 cells/mm3 (minmax) 249 (1888) 260 (11,137)
Hepatitis B or C co-infection 7% 9%
-
Resultados a 48 y 96 semanas
Rilpivirine
Efavirenz
Patients (%)
ECHO(n=346/344)
THRIVE(n=340/338)
Pooled Data(n=686/682)
83%
Molina J-M, et al. Lancet. 2011;378:238-246.Cohen CJ, et al. Lancet. 2011;378:229-237. JAIDS 2012
83% 86% 82%78% 78%
Week 48
CD4+196
cells/L
CD4+182
cells/L
CD4+189
cells/L
CD4+171
cells/L
CD4+228
cells/L
CD4+219
cells/L
Week 96
Rilpivirina: en >100.000 c/mL o
-
Inhibidores de Proteasa
Adapted from: 1. Eron J, et al. Lancet 2006; 368:476-482; 2. Mills A, et al. AIDS May 29, 2009, 3. Molina J-M, et al. 48th ICAAC/46th IDSA , Washington, DC, 2008. Abst. H-1250d
ARTEMIS2
(ITT, TLOVR)96 weeks
LPV/r QD or BID
DRV/r 800/100
QD
79
71
n=343n=346
0
20
40
60
80
100
CASTLE3
(ITT, NC=F)96 weeks
ATV/r300/100
QD
LPV/r400/100
BID
6874
0
20
40
60
80
100
n=443 n=440
KLEAN1
(ITT-E, TLOVR)48 weeks
LPV/r400/100
BID
FPV/r 700/100
BID
66
65
N=444n=434
0
20
40
60
80
100
Superior No-InferiorNo-Inferior
-
Inhibidores de Integrasa: Raltegravir
Rockstroh J, et al, 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. LBPE19.
ITT, NC=F
281 278 279 280 281 281 277 280 281 281 277 279
282 282 282 281 282 282 281 281 282 282 282 279
Raltegravir 400 mg BID
Efavirenz 600 mg QHS
Number of Contributing Patients
0 12 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240Weeks
0
20
40
60
80
100
Pe
rce
nta
ge o
f P
ati
en
ts w
ith
HIV
RN
A L
eve
ls 105 c/mLCD4= ~385 c/uL
GS 103~90% men
~41% >105 c/mLCD4= ~370 c/uL
Quad QD
EFV/FTC/TDF Placebo QD
EFV/FTC/TDF QD
Quad Placebo QD
Quad QD
ATV/r +TDF/FTC Placebo QD
QUAD Placebo QD
ATV/r +TD/FTC QD
-
Study 236-102: Primary Endpoint:HIV-1 RNA < 50 copies/mL
+3.6%, 95% CI 3.6 (-1.6% to +8.8%)
CD4+ change: Quad +239 vs. EFV +206 c/mm3 (p=0.009)
No difference by baseline characteristics
Sax P, et al, Lancet 2012: 379::2439-48
-
Randomized, noninferiority phase III studies
Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 48
Dolutegravir vs Currently Preferred Regimens in Treatment-Naive Pts
ART-naive ptsVL 1000 c/mL
(N = 822)
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*(n = 411)
RAL 400 mg BID + 2 NRTIs*(n = 411)
*Investigator-selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC.
ART-naive ptsVL 1000 c/mL
HLA-B*5701-negCrCL > 50 mL/min
(N = 833)
DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD(n = 414)
EFV/TDF/FTC QD (n = 419)
SPRING-2[1]
(placebo controlled)
SINGLE[2]
(placebo controlled)
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*(n = 242)
DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs*(n = 242)
ART-naive ptsVL 1000 c/mL
(N = 484)
FLAMINGO[3]
(open label)
1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Walmsley S, et al. ICAAC 2012. Abstract H-556b. 3. Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H1464a.
-
DTG noninferior to RAL at both Wk 48 primary endpoint[1]
and Wk 96[2]
Treatment-related study d/c: 2% in each arm at Wk 96
VF atWk 96[2]: 5% (22/411) in DTG arm and 7% (29/411) in RAL arm
CD4+ cell count increase at Wk 96 similar: +276 cells/mm3 (DTG) vs
+264 cells/mm3 (RAL)
SPRING-2: DTG vs RAL + 2 NRTIs in Naive PatientsH
IV-1
RN
A EFV a 5 aos (STARMRK)
RAL > ATV y DRV (A5257)
DTG > EFV a 1 ao (SINGLE)
DTG > DRV a 1 ao (FLAMINGO)
DTG = RAL (SRING-2)
EVG = EFV (102)
EVG = ATV/r (103)
Potencia: resumen integrasas
-
Pacientes con CV >100.000 c/mL
Sax PE et al., NEJM 2009; Sax PE et al., J Infect Dis, 2011;Post FA et al., JAIDS 2010; Lennox J, et al. Lancet. 2009; Sax PE, et al. Lancet. 2012; Brinson C, et al. CROI 2013
ABC+3TC+EFV vsTDF+FTC+EFV
ABC+3TC + ATV/r vsTDF+FTC+ATV/r
RPV vs EFV
DRV+Raltegravir vs DRV+TDF+FTC
Con ms de 100.000 copiasFUERON INFERIORES:
-
Posologa: 1 pastilla, 1 toma, o varias?
Nachega et al., Clin Infect Dis, 2014; Landovitz, Abstract CROI 2014
Once dailyTwice daily
Menos comprimidos es mejor adherencia y tolerancia, aunque poca diferencia entre 1 o 2 pastillas por da
Meta-analysis, n=6312 La toleranciaes mas importanteque la simplicidadpara la durabilidad del tratamiento
Trottier Glasgow 2014
-
Posologa: Condiciones de la administracin
Rilpivirine
Elvitegravir/COBI Darunavir/r Atazanavir/r
Efavirenz
Dolutegravir Raltegravir
Comida de 390
calorias!!!!!!
Con
comidas
En ayunas
Indiferente
-
Tolerancia y toxicidad
EA (>5%) EA Droga
Piel Rash Todas, mas prevalente para EFV
GI Nausea, diarrea RITONAVIR: DRV/r, ATV/r, DTG, EVG/r
Hgado Hepatitis EFV, RPV, ATV/r, DRV/r, MVC
Ictericia ATV/r
Metabolico Prdida masa sea TDF
Dislipidemia EFV, ATV/r, DRV/r, EVG/c
SNC Depresin EFV, RPV, EVG/c, RAL, DGT
Trastornos del sueo EFV, RAL, EVG/c, DTG
Renal Tubulopata TDF
Litiasis ATV/r-DRV/r
Muscular Rabdomilisis RAL
Ocurrencia >5% en estudios randomizados
-
Cohen et al., Lancet 2011; Molina et al, Lancet 2011; Elion et al., JAIDS 2013; Mollan et al, Ann Intern Med 2014
EFV
EFV-free
Meta-analysisn=5332, 4 RCT
Otros autores han cuestionado estos resultados
(17 eventos)
Efavirenz (6%) de depresionHasta 25% de molestias a largo plazo
Rilpivirine (8%)Elvitegravir/COBI (5%)Raltegravir (6%)Atazanavir/r (2%)
Diapositiva adaptada de M Batteway
Tolerancia y toxicidad: Depresin y Trast SNC
-
Rilpivirine(n=686)
Efavirenz(n=682)
Most common adverse events of interest (%)Any neurologic
DizzinessAny psychiatric
Abnormal dreams/nightmaresRash (any type)
178
1684
38*27*22*13
15*
Grade 2-4 laboratory abnormality (%)Total cholesterolLDL-CASTALT
7766
22*18*1011
Resumen de ECHO THRIVE STUDIES
Tolerancia y toxicidad: los nuevos NNRTI no solucionaron los problemas
-
Insomnio grave asociado a altos niveles de raltegravir (Eiden, AIDS 2011)
4 casos de trastornos siquiatricos con DTG (Kheloufi, AIDS 2015)
Tolerancia y toxicidad: Hacen falta ms datos en inhibidores de integrasa
-
RAL 400 mg BID + FTC/TDF 200/300 mg QD
n603
DRV 800 mg QD + RTV 100 mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD
n601
ATV 300 mg QD + RTV 100mg QD+ FTC/TDF 200/300 mg QD
n605
Study Conclusion 96 weeks after final participant enrolled
Follow-up continued for 96 weeks after randomization of last subject (range 2-4 years) regardless of status on randomized ART
HIV-infected patients, 18 yr, with no previous ART, VL 1000 c/mL at US Sites
Randomized 1:1:1 to Open Label TherapyStratified by screening HIV-1 RNA level ( vs < 100,000 c/mL), A5260s
metabolic substudy participation, cardiovascular risk
*With the exception of RTV, all ART drugs were provided by the study
Tolerancia y toxicidad GI: Los IP/r (Estudio A5257)
-
Raltegravir fuesuperior a DRV/r y ATV/r
DRV/r fuesuperior a ATV/r
1. Landovitz R, et al. CROI 2014. Abstract 85.
Pro
po
rtio
n W
ith
HIV
-1 R
NA
5
0 c
/mL
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ITT, NC = Failure (Snapshot)
RAL
DRV/RTV
ATV/RTV
Study Wk
0 24 48 64 80 96 120 144
63%
73%
80%
Tolerancia y toxicidad: mejor perfil de RAL
-
Cumulative Incidence of
Virologic Failure
Difference in 96 wk cumulative incidence (97.5% CI)
-20 0-10 10 20
3.4% (-0.7%, 7.4%)
5.6% (1.3%, 9.9%)
-2.2% (-6.7%, 2.3%)
ATV/r vs RAL
DRV/r vs RAL
ATV/r vs DRV/r
-
Cumulative Incidence of
Tolerability Failure
Difference in 96 wk cumulative incidence (97.5% CI)
-20 0-10 10 20
13% (9.4%, 16%)
3.6% (1.4%, 5.8%)
9.2% (5.5%, 13%)
ATV/r vs RAL
DRV/r vs RAL
ATV/r vs DRV/r
Favors RAL
Favors DRV/r
-
ATV/r(N=605)
RAL(N=603)
DRV/r(N=601)
Any toxicity discontinuation 95 (16%) 8 (1%) 32 (5%)
Gastrointestinal toxicity 25 2 14
Jaundice/Hyperbilirubinemia 47 0 0
Other hepatic toxicity 4 1 5
Skin toxicity 7 2 5
Metabolic toxicity 6 0 2
Renal toxicity (all nephrolithiasis) 4 0 0
Abnormal chem/heme (excl. LFTs) 0 0 2
Other toxicity 2 3 4
*Participants allowed to switch therapy for intolerable toxicity
Tolerancia y toxicidad: mejor perfil de RAL
-
Quad(n=348)
EFV/FTC/TDF(n=352)
Treatment Emergent Adverse Events in 10% of subjects (%)
Diarrhea 23% 19%
Nausea * 21% 14%
Abnormal Dreams ^ 15% 27%
Upper Respiratory Infection 14% 11%
Headache 14% 9%
Fatigue 12% 13%
Insomnia * 9% 14%
Depression 9% 11%
Dizziness ^ 7% 24%
Rash # 6% 12%
* p
-
Efavirenz
Darunavir/r, Atazanavir/r
Rilpivirine
Raltegravir, EVG/COBI, Dolutegravir
Tenofovir
Lennox J, et al. Lancet 2009; Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;Martinez et al., HIV Med 2014; Tebas et al., Clin Infect Dis 2014; Molina JM, et al. Lancet 2008;
Ortiz R, et al. AIDS 2008, Westring Worm S et al., JID 2010, Monforte Ad et al. AIDS 2013
neutral
TChol +11 mg/dL TChol +12 mg/dL
TChol +33 mg/dL
TChol +5 mg/dL
En un estudio en el que se agrego
TDF a pacientes suprimidos en monoterapia con IP, la
exposicin redujo el CT de 234 a 205 mg/dL, LDL-c de
155 a 128 mg/dL y HDL-c de 50.3 to 44.5 mg/dL. No afecta TG. Santos CID 2015.
Tolerancia y toxicidad: hipercolesterolemia
-
Hay 4 transportadores de aniones orgnicos (OATs), de los cuales OAT 1 y 3 aparentan ser los mas importantes para el TDF. La excrecin del TDF esta mediada por un familia de 14 protenas multirresistentes a drogas (MRPs), siendo MRP4 y MRP2 las mas utilizadas. Esta ltima es inhibida por RTV. Los polimorfismos genticos sobre ambas pueden afectar su funcin, resultando en concentraciones intracelulares incrementadas de TDF
Diagrama del transporte de TDF a travs de las clulas del tbulo proximal
Dao renal
-
Osteoporosis: Mayor descenso en la DMO en relacin a ABC-3TC
Estudio STEAL, ASSERT y ACTG 5224s
Afecta al hueso indirectamente por toxicidad
tubular proximal renal hipofosfatemia y
remodelacin sea, que es mayor con RTV.
-
SUBESTUDY A5257
Open-label, treatment-nave patients (n=328)
Randomized groups
Raltegravir + FTC/TDF (n=106)
Atazanavir/r + FTC/TDF (n=109)
Darunavir/r + FTC/TDF (n=113)
Week 96 change in BMD
Reduced BMD with all 3 arms
Raltegravir arm had significantly less BMDloss at lumbar spine and total hip versus PI-based arms (P
-
A T V / r D R V / r EF V R PV R A L EV G/ c D T G TD F
atorvastat in 43%
pravastat in 81% 44%
rosuvastat in 213% 48% 38%
simvastat in 68%
amlodipine i i i
dilt iazem i i i 69% E
metoprolol i i i
warfarin or or or
diazepam
midazolam (oral)
citalopram i i i
mirtazapine
pimozide i i i i v
carbamazepine D 27%D36% D D D D
clarithromycin i i i E
it raconazole E E E E
rifabut in E50% D D
rifampicin D72% D D26% D80% D40% D D
voriconazole E E E
antacids D D D D D
PPIs D D E
H2 blockers D D E
GI
card
iovascu
lar
dru
gs
no n HIV d rug s
CN
S d
rug
san
ti-i
nfe
cti
ves
Legendno DDIcontra-indicatedpotential DDI requiringmonitoringDDI predicted to be ofweak intensity
increase co-medication decrease co-medicationE increase HIV drugD decrease HIV drug no effect% refers to changes AUC
Interacciones
www.InteraccionesVIH.com
www.Hiv-druginteractions. org
-
Rifampicina con todos (RAL y DTG doble dosis
Ritonavir: contraindicado con ergotaminicos, antiarritmicos.
Cobicistat: mismo perfil de interaccin que un IP
Raltegravir y dolutegravir tiene un bajo perfil de interacciones: Metformina y DTG
RAL y ATV/r
Interacciones
-
Antacidos:
cuidado con:
Rilpivirine, Atazanavir, all INSTIs
H2 antagonists:
cuidado con :
Rilpivirine, Atazanavir
Inhibidores de la bomba de protones:
Contraindicado con Rilpivirine, AtazanavirCmin 37% Cmin 78-93%
AUC 76% AUC 23-41%
Interacciones ms comunes
-
Gua en revision.
Se espera unareduccin de precio de los Inhibidores de integrasa.
ViiV licenci a Aurobindo y MPP para producer genricos.
Disponibilidad y costo
-
ART 2014: What to Start? Recommended: 2 NRTI + 3rd agent
NRTI NNRTI PI II
US DHHS 2014www.aidsinfo.nih.gov
TDF/FTC
ABC/3TC+EFV
RPV*
ATV/r
DRV/r
DTG,
EVG, RAL
EACS 2014 www.europeanaidsclinicalsociety.org/
TDF/FTC
ABC/3TC*
EFV
RPV*
ATV/r
DRV/r
DTG,
EVG, RAL
WHO 2014http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/arvs2013upplement_march2014/en/
TDF +
3TC or
FTC
EFV -- --
+ only with DTG
* performs less well/not recommended for baseline HIV RNA >100,000 and/or CD4
-
ART 2015: What to Start? Recommended: 2 NRTI + 3rd agent
NRTI NNRTI PI II
US DHHS 4/2015www.aidsinfo.nih.gov
TDF/FTC
ABC/3TC+Alt EFV
RPV
DRV/r
Alt ATA/r
DTG,
EVG, RAL
EACS 2015 www.europeanaidsclinicalsociety.org/
TDF/FTC
ABC/3TC*
EFV
RPV*
ATV/r
DRV/r
DTG,
EVG, RAL
WHO 9/2015http://www.who.int/
TDF +
3TC or
FTC
EFV -- DTGCondicional
+ only with DTG
* performs less well/not recommended for baseline HIV RNA >100,000 and/or CD4
-
Recomendaciones MSAL ArgentinaACTUALIZACIN 2015
-
ATV/r 23%LPV/r 7%fAPV/r 0,5%
ESQUEMAS DE INICIO 2014
TDF/FTC/EFV 47%ABC/3TC + EFV 5%AZT/3TC + EFV 5%AZT/3TC/NVP 5%TDF/3TC + EFV 4%
-
Rilpivirina +TDF-FTC
Elvitegravir/COBI +TDF-FTC
Dolutegravir+ABC-3TC
Estudio naive ECHO STaRT Study 102, 103 SINGLE
Test
adicionales
Test Resistencia ,
CV
Funcion renal HLA-B5701
Comidas Requiere comida Sin problemas Sin problemas
Potencia ++ +++ +++
Eficacia No-inferior a EFV (ECHO: menoreficacia con >100.000 copias o
-
Modelo de tratamiento
RAPID visit: ART start Disclosure, counseling Registration Insurance Housing/SU/MH Labs Counseling Medical eval
PCP Visits VL
monitoring ART
mgment Adherence Retention
HIV+ Diagnosis Disclosure Referral Scheduling
1st Clinic Visit Registered Insured Housing/SU
/MH Counseling Labs
1st PCP Visit Medical
evaluation ART criteria
met
ART start Pills taken
Viral load suppressed VL
monitoring Adherence Retention
-
561
Referral 1st Clinic Visit
1st PCPVisit
ART Prescribed
Viral load suppressed
Impacto de los programas de T&T
CD4-guided(2006-9)
Universal(2010-3)
RAPID
13237
-
Los ARVs han cambiado la historia del HIV
Los nuevos frmacos han revolucionado la atencin y transformado la infeccion por HIV en una enfermedad cronica y controlable y
Las nuevas combinaciones ofrecen esquemassimples, de administracin una vez al dia y muyefectivos que pueden cristalizar las estrategias de tratamiento como prevencin
En resumen
-
Muchas gracias