CronobiologCronobiologíía y Cronoterapiaa y Cronoterapiaen la Enfermedad Vascularen la Enfermedad Vascular
Carlos CalvoHospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela
Estructura Temporal Circadiana en el HombreEstructura Temporal Circadiana en el Hombre
Horas punta del dHoras punta del dííaa
SUEÑO
MediodMediodííaa
MedianocheMedianoche
6 AM6 AM6 PM6 PM
Hormona del crecimientoHormona del crecimientoLinfocitos, TSHLinfocitos, TSH
ProlactinaProlactinaPPééptido natriurptido natriuréético atrialtico atrial
Act. Renina plasmAct. Renina plasmááticaticaEosinEosinóófilosfilos
MelatoninaMelatoninaACTHACTHFSH, LHFSH, LH
CortisolCortisolAumento de catecolaminasAumento de catecolaminas
PresiPresióón Arterial/Aumento FCn Arterial/Aumento FCDistensibilidad arterial/Distensibilidad arterial/
Resistencia vascularResistencia vascularAldosterona, AngiotensinaAldosterona, Angiotensina
AdhesiAdhesióón plaquetarn plaquetarViscosidad de la sangreViscosidad de la sangre
InsulinaInsulina
HemoglobinaHemoglobina
Permeabilidad vPermeabilidad víía aa aéérea rea Frecuencia respiratoriaFrecuencia respiratoria
Flujo sanguFlujo sanguííneo perifneo perifééricorico(antebrazo) (antebrazo)
Diuresis Diuresis
PPééptido genptido gen--relacionado con la calcitoninarelacionado con la calcitoninaSecreciSecrecióón de n de áácido gcido gáástrico strico
Colesterol Colesterol TriglicTriglicééridos ridos
LeucocitosLeucocitos
Cortesía de Smolensky MH.
Componentes básicos del sistema circadiano
La organización del sistema circadiano en vías de entrada, el reloj o marcapasos circadiano, y las vías de salida que permiten la expresión de los ritmos es común en todos los organismos. Esta organización es fundamental para el estudio de sistemas circadianos en todos los niveles de organización, incluyendo el molecular celular. El ciclo de luz-oscuridad es el sincronizador principal en la mayoría de los organismos.
El peor momento del dEl peor momento del dííaa
Empeoramiento de la depresiEmpeoramiento de la depresióónnPerforaciPerforacióón de n de úúlceras estlceras estóómagomagoAngina pecho, IAM,
Muerte cardiaca súbita,AIT, Ictus
Artritis reumatoideArtritis reumatoide
Ataques de gotaAtaques de gota CCóólicos biliares licos biliares
1212MediodMediodííaa
1212NocheNoche
6 AM6 AM6 PM6 PM
1122
3344
55
11111010
9988
77
55
4433
22
77
8899
1010111111
Rinitis alRinitis aléérgicargicaResfriado y GripeResfriado y Gripe
Reflujo GE y Reflujo GE y úúlcera plcera péépticaptica
IC congestiva y EdemaIC congestiva y Edemade pulmde pulmóónn
MigraMigraññas y cefaleasas y cefaleas
Ataques de asmaAtaques de asma
Muerte (por todas las causas)Muerte (por todas las causas)
Inicio de cefalea de tensiInicio de cefalea de tensióónn
Empeoramiento dolor osteoartrEmpeoramiento dolor osteoartrííticotico
PerforaciPerforacióón de n de úúlceras intestinaleslceras intestinales
SSííntesis de colesterol elevadantesis de colesterol elevada
Dolor de espaldaDolor de espalda
SSííndrome de piernas inquietasndrome de piernas inquietas
Sofocos menopSofocos menopááusicosusicos
Adaptado de Smolensky M, Lamberg L. The Body Clock Guide to Better Health. Henry Holt & Co., 2000
Elevación matutina de la Presión ArterialElevaciElevacióón matutina de la Presin matutina de la Presióón Arterialn Arterial
NormotensosNormotensosHipertensos no tratadosHipertensos no tratados
9 12 15 18 21 24 3 6 9 9 12 15 18 21 24 3 6 9
50
200
150
100
Pres
ión A
rter
ial (
mm
Hg)
PA SistPA Sistóólica (media + DE)lica (media + DE)
PA DiastPA Diastóólica (media + DE)lica (media + DE)
Hora del día Hora del día
Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:795–797
0
5
10
15
20
25
30
35
40
00:00 - 06:00 06:00 - 12:00 12:00 - 18:00 18:00 - 00:00
Ictus (n:11.816)IAM (n:66.635)Muerte cardíaca súbita (n:19.390)
Porc
enta
je d
el to
tal d
iari
oPo
rcen
taje
del
tota
l dia
rio
Variación circadiana de Eventos Cardio-cerebrovasculares
Tiempo en Horas de relojTiempo en Horas de reloj
Cohenet. Am J Cardiol 1997;79:1512-16
Incidencia de Ictus y Perfil CircadianoIncidencia de Ictus y Perfil Circadiano.
0
5
10
15
20
25
Very-Dippers Dippers Non-dippers Risers
Ictus mortal
Ictus no mortalp=0.002
p=0.0001
p=0.055
Inci
denc
ia d
e ic
tus
(%)
Kario et al. Hypertension. 2001;38:852-857
Definición de “Elevación Matutina de la Presión Arterial”
Kario, K. et al. Circulation 2003;107:1401-1406
Definición de “Elevación Matutina de la Presión Arterial”
Es la diferencia entrePAS antes de despertar y
PAS al levantarse
Kario, K. et al. Circulation 2003;107:1401-1406
¿¿Realmente, el riesgo cardiovascular Realmente, el riesgo cardiovascular estestáá asociado a la Elevaciasociado a la Elevacióón n
Matutina de la PresiMatutina de la Presióón Arterial?n Arterial?
La Placa VulnerableLa Placa Vulnerable
¿¿ElevaciElevacióón matutinan matutinade la Preside la Presióón Arterial?n Arterial?
Estructura Temporal Circadiana en el HombreEstructura Temporal Circadiana en el Hombre
Horas punta del dHoras punta del dííaa
SUEÑO
MediodMediodííaa
MedianocheMedianoche
6 AM6 AM6 PM6 PM
Hormona del crecimientoHormona del crecimientoLinfocitos, TSHLinfocitos, TSH
ProlactinaProlactinaPPééptido natriurptido natriuréético atrialtico atrial
Act. Renina plasmAct. Renina plasmááticaticaEosinEosinóófilosfilos
MelatoninaMelatoninaACTHACTHFSH, LHFSH, LH
CortisolCortisolAumento de catecolaminasAumento de catecolaminas
Presión Arterial/Aumento FCDistensibilidad arterial/Distensibilidad arterial/
Resistencia vascularResistencia vascularAldosterona, AngiotensinaAldosterona, Angiotensina
AdhesiAdhesióón plaquetarn plaquetarViscosidad de la sangreViscosidad de la sangre
InsulinaInsulina
HemoglobinaHemoglobina
Permeabilidad vPermeabilidad víía aa aéérea rea Frecuencia respiratoriaFrecuencia respiratoria
Flujo sanguFlujo sanguííneo perifneo perifééricorico(antebrazo) (antebrazo)
Diuresis Diuresis
PPééptido genptido gen--relacionado con la calcitoninarelacionado con la calcitoninaSecreciSecrecióón de n de áácido gcido gáástrico strico
Colesterol Colesterol TriglicTriglicééridos ridos
LeucocitosLeucocitos
Cortesía de Smolensky MH.
¿¿Descenso matutino de la PresiDescenso matutino de la Presióón Arterial?n Arterial?
00:00
-
95
102
109
116
123
130
0
P. ActividadP. ActividadPAS diurnaPAS diurna
P. DescansoP. DescansoPAS nocturnaPAS nocturna
P. ActividadP. ActividadPAS diurnaPAS diurna
24:00 16:0016:00
Tiempo (horas) desde despertar
Definición de “Elevación Matutina de la Presión Arterial”
No existeNo existeElevaciElevacióón n
Matutina de PAMatutina de PA
Kario, K. et al. Circulation 2003;107:1401-1406
Presión Arterial y Perfil CircadianoPresiPresióón Arterial y Perfil Circadianon Arterial y Perfil Circadiano
El Perfil Circadiano de la Presión Arterial se define como: Porcentaje de descenso nocturno con respecto a la media diurna de la PA o PROFUNDIDADPROFUNDIDAD
>10%: Dipper>10%: Dipper
<10%: No<10%: No--dipperdipper
• >10%: Dipper• >20%: Dipper extremo o Very-dipper
• <10%: No-dipper• <0%: Riser (elevación nocturna)
Modificada de OModificada de O’’ Brien E, Lancet 1988Brien E, Lancet 1988
MMortalidad Cardiovascular : PA clortalidad Cardiovascular : PA clíínica nica vs vs PA ambulatoria PA ambulatoria
.
9090 110110 130130 150150 170170 190190 210210 230230 5050 6060 7070 8080 9090 100100 110110 120120 130130
0.50.5
1.01.0
1.51.5
2.02.0
2.52.5
3.03.0
3.53.5
0.70.7
1.01.0
1.31.3
1.61.6
1.91.9
2.22.2NocturnaNocturna
24-horas24-horas
DiurnaDiurna
ClCl’íínicanniicaa
NocturnaNocturna
24-Horas24-Horas
DiurnaDiurna
ClCll’íínicanica
N = 5292N = 5292
PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg)
Rie
sgo
de M
orta
lidad
CV
Dolan et al. Hypertension. 2005;46:156-161
.
9090 110110 130130 150150 170170 190190 210210 230230 5050 6060 7070 8080 9090 100100 110110 120120 130130
.
PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg)
R
8
7
9
10
11
12
13
14
15
7
8
9
10
11
12
13
14
DiurnaDiurna
ClClíínicanica
2424--horashorasNocturnaNocturna NocturnaNocturna 2424--horashoras
DiurnaDiurna
ClinicaClinica
Mortalidad Cardiovascular en cohorte de ancianos: Mortalidad Cardiovascular en cohorte de ancianos: PA clPA clíínica nica vs vs PA ambulatoria PA ambulatoria
iesg
o de
Mor
talid
ad C
V a
5 a
ños
Burr, ML. et al. Age Ageing 2008; 37:201-206n=1.114 pacientes
Kikuya M.Circulation 2007;115:2145-2152
IDACO: 5.682 participantes, (edad 59.0 años; 43.3% mujeres)
incluidos en estudios prospectivos poblacionales con
MAPA en Copenhague (Dinamarca); Noorderkempen (Bélgica); Ohasama (Japón) y
Uppsala (Suecia).
PA clínica
PA ambulatoria
¿¿QuQuéé factores influyen en la factores influyen en la regulaciregulacióón circadiana de la n circadiana de la
PresiPresióón Arterial?n Arterial?
y = 58.29 - 0.58x; R=-0.317; P<0.001
Profundidad de la PAS y edad en pacienteshipertensos
10
25
40
55
70
85
100
-30 -20 -10 0 10 20 30
Edad
(año
s)
Profundidad de la PAS
Calvo C, Hermida R. ISH 2006
Cambios en Profundidad de la PA con laCambios en Profundidad de la PA con laedad en pacientes hipertensos no tratadosedad en pacientes hipertensos no tratados
4
6
8
10
12
14
<30 30-35 35-40 40-45 45-50 50-55 55-60 60-65 65-70 >70
Prof
undi
dad
de la
PA
S
Edad (años)Calvo C, Hermida R. ISH 2006
100
200
300
400
500
600
700
-30 -20 -10 0 10 20 30
Fibr
inóg
eno
plas
mát
ico
(mg/
dl)
Profundidad de la PAS
y = 323.32 - 1.54x; R=-0.150; P<0.001
Profundidad de la PAS y fibrinógeno enpacientes hipertensos
Calvo C, Hermida R. ISH 2006
FibrinFibrinóógeno: Perfil circadiano y Variacigeno: Perfil circadiano y Variacióón estacional n estacional
ENE MAR MAY JUL SEP NOVTIEMPO (MESES)
297
308
319
330
341
352
0
-0°
MESOR=308.84
D
D
D
D
DD
FIB
RIN
ÓG
ENO
PLA
SMÁ
TIC
O (m
g/dl
)
MESOR=324.25
N N
N
N
N
N
D D DIPPERSN N NO-DIPPERS
p-valor para comparación de:MESOR <0.001Amplitud 0.516Ortofase 0.870
Hermida RC, Calvo C. Circulation 2003;108:1101Hermida RC, Calvo C. Circulation 2003;108:1101--1106.1106.
50
100
150
200
250
-30 -20 -10 0 10 20 30
Glu
cosa
bas
al (m
g/dl
)
Profundidad de la PAS
y = 110.51 - 0.63x; R=-0.171; P<0.001
Profundidad de la PAS y glucosa enpacientes hipertensos
Calvo C, Hermida R. ISH 2006
0
25
50
75
100
125
150
175
200
-30 -20 -10 0 10 20 30
Filtr
ado
glom
erul
ar (m
l/min
/1.7
3m2 )
Profundidad de la PAS
y = 74.61 + 0.47x; R=0.192; P<0.001
Profundidad de la PAS y filtradoglomerular en pacientes hipertensos
Calvo C, Hermida R. ISH 2006
0
50
100
150
200
250
300
-30 -20 -10 0 10 20 30Elim
inac
ión
urin
aria
de
albú
min
a (m
g/24
h)
Profundidad de la PAS
y = 29.27 - 0.39x; R=-0.063; P<0.001
Profundidad de la PAS y EUA en pacienteshipertensos
Calvo C, Hermida R. ISH 2006
.
30
33
36
39
42
45
48
PA- y RCV- PA- y RCV+ PA+ y RCV- PA+ y RCV+
Prev
alen
cia
de p
atró
n no
dip
per (
%)
Prevalencia de Patrón no-dipper, Presión Arterial y RCV
P<0.001
P<0.001
Calvo C, SEC 2008
Importancia FisiopatolImportancia Fisiopatolóógica de la gica de la PresiPresióón Arterial Nocturna n Arterial Nocturna
.
Eventos cardiovasculares (PIUMA)
Verdecchia et al. Hypertension. 1994;24:793-801
0
1
2
3
4
5
6
Normotensión
Even
tos c
ardi
ovas
cula
res (
por 1
00 p
acie
ntes
-año
)
No-dippersDippersBata blanca
.
Riesgo relativo de Mortalidad CardiovascularRiesgo relativo de Mortalidad Cardiovascular(Ohasama Study) (Ohasama Study)
0
1
2
3
4
5
6
DipperDipper NoNo--dipperdipper DipperDipper NoNo--dipperdipper
Rie
sgo
rela
tivo
Rie
sgo
rela
tivo
PA normalPA normal PA altaPA alta
RR: 2.67RR: 2.67
RR: 1.00RR: 1.00
RR: 2.35RR: 2.35
RR: 5.37RR: 5.37
Mismo Riesgo CV
Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:2183-2189
.
0
1,5
3,0
4,5
6,0
7,5
9
VeryVery--DippersDippers DippersDippers NoNo--DippersDippers RisersRisers
Eve
ntos
CV
x 1
00 p
acie
ntes
Eve
ntos
CV
x 1
00 p
acie
ntes
-- aaññ oo
2.81*2.81*
1.231.23 1.141.14
8.70*8.70*
Estudio MAPEC
Mediana seguimiento: 3,2 años170 Eventos CV Hermida R, Hermida RC. ASH 2006
MAPA: PAS diurna vs PAS nocturna y Morbimortalidad
Fagard, R. H. et al. Hypertension 2008;51:55-61* p<0.01¥ p<0.001
¿¿Debemos tratar a todos los pacientes Debemos tratar a todos los pacientes hipertensos con el mismo esquema hipertensos con el mismo esquema
terapterapééutico?utico?
Objetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivoObjetivos del tratamiento antihipertensivo
Reducir la presiReducir la presióón arterialn arterialModular el perfil circadiano de la PA: Modular el perfil circadiano de la PA:
Mantener el patrMantener el patróón dippern dipperRevertir el patrRevertir el patróón non no--dipperdipper
Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar la Cronoterapia Antihipertensivla Cronoterapia Antihipertensivaa
““EstrategiaEstrategia”” para reducir la mortalidad cardiovascularpara reducir la mortalidad cardiovascular
1
0
1
2
3
4
5
6
RR
PA normalPA alta
no-dippers dippers
2.67
5.37
2.35
Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:2183-2189.
CRONOTERAPIACRONOTERAPIACRONOTERAPIA
AdministraciAdministracióón temporalizada de n temporalizada de los flos fáármacos:rmacos: ““Cada fCada fáármaco ermaco en n su momento del dsu momento del díía...cuando a...cuando sean msean máás efectivos...s efectivos...””
OBJETIVOSOBJETIVOS1.1. Minimizar los Efectos secundariosMinimizar los Efectos secundarios2.2. Mejorar la Eficacia del fMejorar la Eficacia del fáármaco rmaco
The Systolic Hypertension in EuropeThe Systolic Hypertension in EuropeThe Systolic Hypertension in Europe
Cohort 4.695; 67% women
Age ≥ 60 yrs old
EligibilitySystolic BP 160–219 mmHg and diastolic BP <95 mmHg
Design Double blind; placebo control
Therapy Nitrendipine (Enalapril, HCTZ as Step 2)
Duration Median 2 yrs (1-97 months)
BP difference -10/5 mmHg
Administración tarde-noche
Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.
-80
-60
-40
-20
0
20
Stroke MI
Tratamiento Activo vs. Placebo
CHF Death
42%42%P=0.003
29%29% 31%31%P<0.001
14%14%
All CVD
30%30%
Syst-Eur: ResultadosSystSyst--Eur: ResultadosEur: ResultadosPe
rcen
tage
rela
tive
risk
redu
ctio
n (9
5% C
I)
MI=myocardial infarction; CHF=congestive heart failure; CVD=cardiovascular disease
Staessen JA. Lancet. 1997;350:757-764
HOPE StudyHOPE StudyThe Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study was a multicenter, randomized trial enrolling 9.297 patients ≥ 55 years old with a history of cardiovascular disease, or diabetes plus at least one other cardiovascular risk factor.
Patients were treated with Ramipril or Placebo and vitamin E or placebo for an average of 4.5 years
Combined primary endpoint was the development of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death
Secondary endpoints were total mortality, admission to hospital for congestive heart failure or unstable angina, complications related to diabetes, and cardiovascular revascularization
Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
Administración tarde-noche
HOPE Study: ResultadosHOPE Study: ResultadosHOPE Study: Resultados
Combined Primary
Outcome*
CV Death Myocardial Infarction
Stroke Non-CVDeath
Total Mortality
RR=22%P<0.001
RR=26%P<0.001
RR=20%P<0.001
RR=32%P<0.001
RR=16%P=0.005
RR=0%P=NS
Even
ts p
er p
atie
nt g
roup
(%)
*The occurrence of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death
RR=Relative risk reduction Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
Comparative Effects of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressure(HOPE Substudy)
Per Svensson. Hypertension. 2001;38:e28-e32
.
0
4
8
12
16
PAS grupo Ramipril PAS grupo Placebo
BasalFinal
Cam
bio
en p
rofu
ndid
ad
P<0.01
P<0.001
Estudio HOPE: Cambios en la ProfundidadEstudio HOPE: Cambios en la Profundidad
Svenson P. Hypertension 2001; 38:28-32
Foro de Discusión…¿Existen otras razones o mecanismos para explicar los resultados, sobre la incidencia de Morbimortalidad Cardiovascular, de los últimos estudios realizados en los que se
han utilizado ARA-II?
La modificación de la Profundidad de la Presión Arterial, ¿Puede modificar la Morbimortalidad
Cardiovascular?
.
-2
0
2
4
6
8
10
Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica
LevantarseAcostarse
Cam
bio
en p
rofu
ndid
ad
P=0.984 P=0.342P<0.001 P<0.001
P<0.001P<0.001
Profundidad con Valsartan en pacientes Profundidad con Valsartan en pacientes ““no dipperno dipper””
Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913--1922.1922.
.
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
PAS PAD
Al levantarseAl acostarse
Cam
bio
en P
rofu
ndid
ad
P=0.010 P=0.157P<0.001 P<0.001
P<0.001P<0.001
Cambios en Profundidad tras TelmisartCambios en Profundidad tras Telmisartáán 80 mgn 80 mg
Hermida R, Calvo C. Hypertension 2007;50:715-722
.
-2
0
2
4
6
8
PAS PAD
Después de levantarseAntes de acostarse
Cam
bio
en p
rofu
ndid
ad
p=0.622 p=0.351p<0.001 p<0.001
P<0.001P<0.001
Cambio en Profundidad tras OLMESARTAN 40 mg
5,6 5,9
Calvo C. SEMI 2008
.
-2
0
2
4
6
8
10
Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica
3 fármacos al levantarse2 al levantarse, 1 al acostarse
Cam
bio
en p
rofu
ndid
ad
P=0.936 P=0.532P<0.001 P<0.001
P<0.001P<0.001
Cambios en la profundidad despuCambios en la profundidad despuéés des deCronoterapia en HTA resistenteCronoterapia en HTA resistente
Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:1053-59
Insuficiencia CardInsuficiencia Cardííaca y Perfil Circadiano de PAaca y Perfil Circadiano de PA
Ingelsson, E. et al. JAMA 2006;295:2859-2866
.
0
10
20
30
40
50
Dipper-extremo Dipper No-dipper Riser
Prev
alen
cia
(%)
Patrón circadiano en Insuficiencia Cardíaca
73%
Calvo C, SEC 2007
.
0
1,5
3
4,5
6
7,5
9
VeryVery--DippersDippers DippersDippers NoNo--DippersDippers RisersRisers
Even
tos
CV
x 10
0 pa
cien
tes
Even
tos
CV
x 10
0 pa
cien
tes --
aa ññoo
2.81*2.81*
1.231.23 1.141.14
8.70*8.70*
MAPA basalMAPA basal
0.38 0.89
3.23*
10.70*MAPA última
Mediana seguimiento: 3,2 años170 Eventos CV R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006
.
Profundidad de la PAS en la primera MAPA
3
6
9
12
Evento No evento
Prof
undi
dad
de la
PA
S
P<0.001
R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006Estudio MAPEC
.
Profundidad de la PAS: Primera y última MAPA
-100
-50
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Estudio MAPEC R. Hermida, C. Calvo. ASH 2006
Ventajas de la CronoterapiaVentajas de la Cronoterapia
La Cronoterapia proporciona soluciones para el La Cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado del hipertenso,tratamiento individualizado del hipertenso, en en funcifuncióón del perfil circadiano de presin del perfil circadiano de presióón arterial de n arterial de cada paciente.cada paciente.La Cronoterapia se plantea como una La Cronoterapia se plantea como una alternativaalternativaparapara mejorar elmejorar el controlcontrol del paciente hipertenso.del paciente hipertenso.La Cronoterapia La Cronoterapia puede ofrecerpuede ofrecer protecciproteccióónn a los a los pacientes que no tienen un adecuado descenso de la pacientes que no tienen un adecuado descenso de la PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor riesgo cardiovascular.riesgo cardiovascular.