Biog
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019.
Criterios de respuesta: lo que se mide y lo que importa
Dr. Andrés NascimentoUnidad de patología neuromuscular Servicio de neurología HSJD
Biog
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019.
Expectativas
Tiempo
Experiencia previashistoria de vida
( aspectos personales )
ConocimientoTeórico
( ensayos clínicos,Copias de SMN2 e
historia natural)
AME I o IIRecién diagnosticado
AME I o IIDe 10 años
Padres ymadres
IndustriaEspecialista y personalsanitario implicado
Sistema sanitario
Asociaciones depacientes
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
ConocimientoTeórico ( ensayos clínicos, copias de SMN2 e historia natural, nuevos biomarcadoresmodificadores de fenotipo y respuesta al
tratamiento)
Expectativas
Evolución de la enfermedad no lineal – conocer la trayectoria de cada pacienteLas diferentes escalas miden aspectos diferentes de la función motora / complementarias
cuanto más pequeños más variabilidad
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Asymptomatic periodgreat variability…in terms of days
months or years
Symptoms onsetDiagnosis
Stability period
Changes in functional stateLoss of ambulation
Need the use of NIV (Bipap)Scoliosis
retractions
Clinical trials
Importancia de conocer la Historia natural – diferentes trayectorias de progresión y los factores modificadores
Variable según el tipo de AME
Gráfico de elaboración propia y opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
De Sanctis R, Coratti G, Pasternak A, Montes J, Pane M, Mazzone ES, et al. Developmental milestones in type I spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2016 Nov;26(11):754-9
Historia natural AME Icontrol cefálico ( n=24 pacientes)
Si
NoControl cefálico
TraqueostomíaGastrostomíaVentilación
TGV
(12) Defunción
12 meses 24 meses
TG
TGTG
VG
VG
VG
VG
TGVG
Escalas utilizadas: CHOP intend / HINE
Biog
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019.
NeKaufmann P, McDermott MP, Darras BT, Finkel RS, Sproule DM, Kang PB, et al.; Muscle Study Group (MSG); Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for Spinal Muscular Atrophy (PNCR). Prospective cohort study of spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology. 2012 Oct 30;79(18):1889-97
SMA2 (n 41) - SMA3 (n 38) : Total (n 79)
Motor function appeared to decline in a nonlinear fashion when evaluated beyond 12 months, a finding confirmed by each of the 3 motor function measures
The mean change at 36months was - 1.71 for the
HFMSE
Disease progression does not have a
Lineal pattern
SMA registry and natural history of type 2-3 patients
Biog
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019.
Follow up performedduring 2 years
SMA IIa= never able to stand upSMA IIb = Standing with aid and walking with
support
SMA registry and natural history of type 2-3 patients
Natera-de Benito et al, A Prospective Motor Function Assessment in Spinal Muscular Atrophy types II and III in Spanish Population. Presented at World Mscle Congress (WMS CONGRESS); 2nd-6th October 2018, Mendoza (Argentina)
Normed by age, a significantly higher mean score in motor function Scales were found in patients with SMA type IIB
Mean rate of change in motor function scales was not significant. Differences between patients with SMA IIa and IIb
Biog
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019.
6 years HFMSE
+1.5
- 2
3,5
Older than 6 years
Yunger than 6 years
SMA registry and natural history of type 2-3 patients
Natera-de Benito et al, A Prospective Motor Function Assessment in Spinal Muscular Atrophy types II and III in Spanish Population. Presented at World Mscle Congress (WMS CONGRESS); 2nd-6th October 2018, Mendoza (Argentina)
Biog
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019.
Heterogeneidad clínica
Heterogeneidad en las respuestas
Los ensayos clínicos como base deDesarrollo de los criterios del protocolo fármaco clínico
Se debería adaptar el protocolo tomando en cuenta aspectos relacionados con la historia natural ?
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Change in HINE Motor Milestone Scores Across Studies
Parsons J, De Vivo DC, Bertini E. Nusinersen in Infants Who Initiate Treatment in a Presymptomatic Stage of Spinal Muscular Atrophy (SMA): Interim Efficacy and Safety Results From the Phase 2 NURTURE Study. Presented at: Cure SMA (CSMA) - 2019 Annual Conference. June 28 - July 1, 2019; Anaheim, CA, USA. . aThe data presented are from the individual studies and are not head-to-head comparisons. bHINE-2 was assessed in NURTURE participants up until the Day 778 study visit. cCS3A end-of-study data for the cohort of infants with 2 SMN2 copies.
Biog
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019.
AME Irespondedores
Inicio de tratamiento antes de los 3 meses
AME I Buenos respondedores
AME INo respondedores
AME I Capaces de sentarse
AME IIdébiles
AME III no ambulantes
AME III ambulantes
AME Ino respondedoresInicio tratamiento antes de Los 3 meses
Copias de SMN2 ?
AME IIfuertes
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
No todo lo significativo es medible
No todo lo medible es significativo
Lo que no miden las escalas vs
lo que son capaces de medir las escalas
Necesitamos nuevas escalas ? Fatigabilidad ? Mayor valor a EK2? Calidad de vida? Pro y contras?
No hay una sola escala perfecta !Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
MCID: minimal clinical important differenceMinima Diferencia clínica significativa
VsMinimal detectable changeMinimo cambio detectable
Cómo medir el efectoDe estas nuevas terápias ?
PROYECTOHITORIANATURAL
Apoyo deFamilias y
asociaciones
AME ICHOP intend
HINE
AME II / IIIHFMSERULM
EK2
ambulanteAME III6 MWT
Lo que medimos debe ser reproducible y representar una implicación en la función / atonomía
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Progress represented by a drug that would
stabilizem the patient’s current clinical state.
Perceived major impact on QoL of the patient’s ability or inability to perform a given action.
The patient is unable to achieve the given actionThe patient is able to achieve the given action.
Neuromuscular Disorders, January 2017
Rouault F. et al; Disease impact on general well-being and therapeutic expectations of European Type II and Type III spinal muscular atrophy patients; Neuromuscul Disord. 2017 May;27(5):428-438. doi: 10.1016/j.nmd.2017.01.018. Epub 2017 Feb 3
Biog
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019.
Qué queremos y qué podemos medir? Cómo lo podemos medir? Quién lo debería medir?
Percepción de la realidad: aspectos objetivos y subjetivos
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Qué queremos medir?
Cómo lo podemos medir?
Quién lo debería medir?
FuerzaMovilidadAutonomíaFatigabilidadCalidad de vida
Repercusión de lo que medimos En la vida diaria y la calidad de vida
Mejoría vs estabilidad
Retrasar la progresión es igual a empeoramiento ?
Múltiples herramientas, escalas funcionales adaptadas a la enfermedad y al nivel funcional, escalas de calidad de vida, función respiratoria, fatigabilidad, ingresos hospitalarios, Complicaciones como desarrollo de escoliosis etc…
A corto y largo plazo / aspectos objetivos vs subjetivos
Importancia de estandarizar las herramientas y poder tener personal entrenadoFisioterapeutas, rehabilitadores, neuropediatras?
Importancia de implementar los registros y proyectos colaborativos para tenerUna visión mas amplia y real a corto y largo plazo “ proyecto CuidAME” . SmartCare
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Como consideramos la estabilidad en esta enfermedad en relación a la respuesta a un tratamiento?
Para el paciente ?
Para la familia ?
Para el rehabilitador ?
Para el Neumólogo ?
Para el Neuropediatra ?
Para el Director del hospital ?
Para el jefe de farmacia ?
Para el gestor del sistema sanitario ?
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Respondedor o No respondedor ?
Esta es la pregunta
Quién lo define y cuales son las consecuencias
FamiliaPaciente Médico especialista
El rehabilitador - Neumólogo - neurólogoOpinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Respondedor o No respondedor?
Esta es la pregunta
Protocolo fármaco clínico específicoPor País o comunidad
( Comité clínico de expertos)
Importancia de un registro longitudinal estandarizado en colaboraciónCon centros nacionales e internacionales
Casos complejos - individualizar
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Plataforma diseñada por Openapp (ERN-CPMS)
Pertenece al TREAT-NMD
Países: Alemania, Austria, Bélgica
Universidad de Freiburg: Dr. Janbernd Kirschner
Proyecto investigación: Recogida longitudinal de datos de pacientes con atrofia muscular espinal en un registro nacional.
Comité coordinador
- Hospital Bellvitge. Dra M. Povedano- Hospital Virgen del Rocío Dr. M Madruga / Dra C. Paradas- Hospital La Paz: Dr. I Pascual- Hospital La Fe: Dra I. Pitarch y F. Vazquez- Hospital Vall d'Hebrón:Dra. F. Munell- Hospital 12 de Octubre: J Esteban
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Más preguntas que respuestas?
El tiempo es un elemento crucial pero no determinante en el 100% de los casos, es esto cierto?
Cuanto tiempo debemos esperar para estar seguros que el tratamiento no está haciendo Efecto en el paciente?
La respuesta no es homogénea en tiempo ni en distribución ( Respiración / deglución/ Escalas motoras ) el protocolo actual, ¿ cubre todos estos aspectos?
El nivel funcional basal debe ser tomado en cuenta para valorar algunos aspectos dela respuesta al tratamiento? La estabilidad debería ser considerada como buena respuesta? En que casos?
Qué elementos del protocolo actual consideran deberían revisarse y / o modificarse
Opinión personal del speaker: Andrés Nascimento
Biog
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019.
Gracias
Muchas gracias por su atención
Biog
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019.
AME I ( evaluación cada 4 meses)
Criterios de inicio de tratamiento Nusinersen• AME 1b y AME 1c• Al menos 2 copias gen SMN2Criterios exclusión• > 16 horas / día ventilación continua > 21 días• Dificultades anatómicas para punción lumbar ( PL)• Enfermedad SNC o medular contraindique PL• Situación clínica avanzada: traqueostomía o mínimaActividad funcionalCriterios de descontinuidad Nusinersen• Empeoramineto de 1 punto HINE• Necesidad de ventilación mas de 16 horas/ día
AME II y III ( evaluación cada 8 meses)
Criterios de inicio de trtamiento Nusinersen• Al menos 2-3 copias gen SMN2 ( 4 copias SMN2)• HFMSE < 54 puntos *Criterios exclusión• > 16 horas ventilación continua > 21 días• Dificultades anatómicas para punción lumbar ( PL)• Enfermedad SNC o medular contraindique PL• Situación clínica avanzada: traqueostomía o mínimaActividad funcional ( EK2> 52)Criterios de descontinuidad Nusinersen• Si no ha ganado 3 puntos o más en HFMSE en 2 años• Ambulantes ( si no ha aumentado > 30 m 6MWT)
Tratamiento con NusinersenAME – confirmado SMN1
*
Tiempo para evaluar la respuesta (10 meses) Tiempo para valorar respuesta (24 meses)
https://catsalut.gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/medicaments_farmacia/harmonitzacio/informes/nusinersen-ame/Criteris_clinics_Nusinersen_AME.pdf, accedido en Septiembre de 2019
Biog
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019.
Concepto de respondedores o No respondedores en Ensayo clínico = No es igual para todos los tipos de AME
AME Tipo I:
Hammersmith Infant Neurological Examination [HINE]Se evaluaron 7 de las 8 categorías de adquisiciones motoras: control de la cabeza, pataleo,rodamiento (rolling), sedestación, gateo, bipedestación y deambulación, con 2-4 hitos en cadacategoría.
Se definio respondedor aquel que consiguio un aumento ≥ 2 puntos en la categoría de lacapacidad de dar patadas o alcanzó la máxima puntuación en esa categoría (tocarse losdedos de los pies), o un aumento ≥ 1 punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar,sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar, y entre las 7 categorías se observaron máscategorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento.
test Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND.Se trata de una escala validada que valora la actividad motora en pacientes con AME sintomáticomediante 16 items, puntuados entre 0 y 4, por tanto, con un máximo de 64 puntos (funciónóptima).La consideración de respondedor implica un aumento de al menos 4 puntos respecto a lavaloración basal.
Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al.; ENDEAR Study Group. Nusinersén versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-32
Biog
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019.
Biog
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019.
Biog
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019.
Criterios de respuesta: lo que se mide y lo que importa
Dra. Inmaculada PitarchNeuropediatra
Unidad Enfermedades Neuromusculares RarasHospital Universitario y Politécnico La Fe
Valencia
Biog
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019.
¿QUÉ SE CONSIDERA RESPUESTA AL TRATAMIENTO?
¿TODOS PENSAMOS LO MISMO?
FAMILIA PACIENTEMÉDICOS
Opinión del speaker: Inmaculada Pitarch
Biog
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io 2
019.
CLAVE Conocer las percepciones de
pacientes y médicos sobre qué resultados son realmente
importantes.
¿POR QUÉ?Prepararse para la necesidad futura.
¿PARA QUÉ?Utilizar este conocimiento para
tomar las decisiones clínicas adecuadas.
Dra. Pitarch
2018-2019
Opinión del speaker: Inmaculada Pitarch
Biog
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019.
ESTÁNDARES DE CUIDADOS
CENTROS DE REFERENCIA
PROTOCOLO FARMACOCLÍNICO
Opinión del speaker: Inmaculada Pitarch
Biog
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019.
ESTANDARES DE CUIDADOS pacientes AME (2017)
Equipo multidisciplinar Escalas motoras
Pacientes adultos
Mercuri E, et al. Neuromuscular Disorders 2018;28(3):103–115; Finkel RS, et al. Neuromuscular Disorders 2018;28(3):197-207
Biog
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019.
PROTOCOLO FARMACOCLÍNICO NUSINERSEN
OBJETIVO DEL TRATAMIENTOCRITERIOS DE INICIO
EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTOCRITERIOS DE DISCONTINUACIÓN
AME TIPO I: Mejoría y/o mantenimiento de la función motora y respiratoriay
ymejoría de la supervivencia del niño.
AME TIPO II y III: Mejoría relevante de la función motora y respiratoria queimplique ganancia de calidad de vida para el paciente.
OBJETIVO TRATAMIENTO
https://elaticodejulie.files.wordpress.com/2018/03/protocolo-farmacoclinico-spinraza-post-cpf.pdf, accedido en Septiembre de 2019; AME: atrofia muscular espinal
Biog
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019.
CRITERIOS DE INICIO
AME tipo IB y IC• Documentación genética (SMN1)
• Tener 2 o más copias SMN2
• Presintomáticos o sintomáticos
• Cumplir standares de cuidados
AME tipo II y III• Documentación genética (SMN1)
• Tener 2- 4 copias SMN2
• Sintomáticos (HFMSE < o = 54)
HFMSE >54: seguimiento clínico y tratamiento empeoramiento >3 ptos
• Cumplir standares de cuidados
Ventilación invasiva permanente (>16 horas/día) Dificultad para la PL o circulación LCR Situaciones clínicas muy avanzadas
NO SE PUEDE INICIAR
https://elaticodejulie.files.wordpress.com/2018/03/protocolo-farmacoclinico-spinraza-post-cpf.pdf, accedido en Septiembre de 2019; AME: atrofia muscular espinal; SMN: survival motor neuron; VNI: ventilación no invasiva; IPL: punción lumbar; LCR: líquido cefaloraquídeo; HFMSE, Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded; 6-Minute Walk Test
Biog
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019.
CASO 1 CASO 2 CASO 3
Varón 8 años4 copias SMN2
Mujer 9 años4 copias SMN2
Mujer 13 años3 copias SMN2
1ª evaluaciónHFMSE >54
HFMSE: 57RULM 35
6MWT: 344 m
HFMSE: 58RULM: 34
6MWT: 272 m
HFMSE: 56RULM: 33
6MWT: 231 m
2ª evaluación (+ 6 meses)
HFMSE: 54RULM 37
6MWT: 362 m
HFMSE: 51 RULM: 34
6MWT: 240 m
HFMSE: 45RULM: 32
6MWT: 140 m
AME Tipo IIIb
FVC: 83.4%FEV1: 95.3%
FVC: 77%FEV1: 85.3%
Caso 3: Espirometría
AME: atrofia muscular espinal; SMN: survival motor neuron; VNI: ventilación no invasiva; IMC: índice de masa corporal; MMSS: miembros superiores; RULM, revised upper limb module; HFMSE, Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded; 6-Minute Walk Test; FVC: Capacidad vital forzada; FEV1: Volumen Espiratorio forzado el primer segundo . Casos clínicos y experiencia del speaker: Inmaculada Pitarch.
Biog
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019.
EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO
EFICACIA Y SEGURIDAD A LARGO PLAZO.
Biog
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io 2
019.
EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO
EFICACIA EN PRESINTOMÁTICOS.
La ficha técnica de NUSINERSEN ha sido actualizada con datos clínicos del análisis intermedio del estudio
NURTURE,
incluyendo la evidencia de la eficacia de NUSINERSEN en pacientes AME pediátricos tratados de
manera presintomática.
25 pacientes – (15 de ellos con 2 copias SNM2) - alcanzaron hitos motores coherentes desarrollo normal para su edad:
•100% de los pacientes tratados viven sin ventilación permanente.
•100% de los pacientes tratados lograron sentarse sin asistencia.
•88% de los pacientes tratados lograron caminar con asistencia.
•77% de los pacientes tratados lograron caminar sin asistencia
Julio-2019
NURTURE (presintomáticos) a los 3 años (cut-off Mar 2019) demostró que los AME tratados en los primeros días de vida, alcanzaran hitos motores más consecuentes con un
un desarrollo normal.
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170530137918/anx_137918_es.pdf, accedido en Septiembre 2019; AME: atrofia muscular espina; SMN: survival motor neuronl
Biog
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019.
EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO
MEJORÍA CUANTITATIVA Y CUALITATIVA.
SHINE- CS2/12- Existe un beneficio continuo (mejora o estabilización) de la función motora.
Necesidad de herramientas de evaluar eficacia (QoL, hospitalización, nuevas escalas motoras). Todavía, es difícil hacer la evaluación cuantitativa con las escalas que existen.
Opinión del speaker: Inmaculada Pitarch
Biog
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019.
VALORACIÓN
2 años Nusinersen
SIGUEN EL TRATAMIENTO
≥3 puntos HFMSE
Deambulantes6 MWT > 30 m
No deambulantesRULM >2 puntos
NO SIGUEN TRATAMIENTONo se aprecia
ganancia funcional
Revalorar 8 mperdida > 3 puntos HFMSE; instaurar
CRITERIOS DE DISCONTINUACIÓN
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170530137918/anx_137918_es.pdf, accedido en Septiembre 2019; AME: atrofia muscular espinal; SMN: survival motor neuronl
Biog
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019.
SIGUEN TRATAMIENTO
Tienen ganancia funcional a los 2 años
8 MESES- Deterioro hasta el nivel basal previo a la mejora, valorar la discontinuación del tratamiento en
función de los resultados que se obtengan después de una nueva administración en una revisión 4
meses después.
8 MESES- Deterioro parcial de las mejoras conseguidas, valorar la
continuación del tratamiento después de dos administraciones.
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170530137918/anx_137918_es.pdf, accedido en Septiembre 2019; AME: atrofia muscular espina; SMN: survival motor neuronl
Biog
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019.
AME Tipo IIIa (3 copias SMN2)Nusinersen 6 años + 6 m
Bipedestación, marcha frontal con apoyo
3 copias SMN2
BASAL 8 MESESNUSINERSEN
HFMSE 42 42
RULM 48 58
6MWT 18 34
Somatometría Peso: 17 KgTalla: 102 cm
Peso: 20 KgTalla: 107 cm
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a través de un consentimiento firmado; AME: atrofia muscular espinal; SMN: survival motor neuron; RULM, revised upper limb module; HFMSE, Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded; 6-Minute Walk Test;
AME Tipo II MEJOR FUNCIÓN MOTORA CONSEGUIDA Sujetar la cabeza Rolar hacia un lado
Llevarse las manos a la boca
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a través de un consentimiento firmado
Biog
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019.
AME TIPO IIInicio Nusinersen 7 años
3 copias SMN2delección gen NAIP ( BIRC1)
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a traves de un consentimiento firmadoHFMSE: Hammersmith functional motor scale expanded; RULM:: Revised Upper Limb Module; ; FVC: Capacidad vital forzada; FEV: Volumen espiratorio forzado
BASAL 8 MESESNUSINERSEN
HFMSE 5 3
RULM 35 41
FVC 45 30
FEV1 51 34
ESCOLIOSIS SEVERA ( Pendiente de intervención)
Biog
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019.
RX COLUMNA
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a traves de un consentimiento firmado; RX: radiografía
Biog
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019.
Miembros superiores: más fuerza.Puede comer sola (antes no podía).Puede beber directamente vaso (antes pajita).
Miembros inferiores: Mueve los dedos de los pies enérgicamente,(antes los movía débilmente).
Tronco: Se separa del respaldo de la silla de ruedas,(antes tenia que pedir ayuda para tirarse para delante).
Más apetito.“Más enérgica" incluso para hablar, para interactuar con la gente, etc...
Cambios tras primeras dosis de Nusinersen
Casos clínicos y experiencia del speaker: Inmaculada Pitarch.
Biog
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019.
AME Tipo II (3 copias SMN2)Nusinersen 9 años
ESCOLIOSIS: Barras de crecimiento.
AFECTACIÓN BULBAR: disfonía, disfagia,
fasciculaciones linguales.
BASAL 8 MESESNUSINERSEN
HFMSE 6 8
RULM 13 21
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a traves de un consentimiento firmadoHFMSE: Hammersmith functional motor scale expanded; RULM:: Revised Upper Limb Module; ; FVC: Capacidad vital forzada; FEV: Volumen espiratorio forzado
Biog
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019.
AME Tipo II (3 copias SMN2) Nusinersen 10 años
ESCOLIOSIS (Pendiente de intervención)
BASAL 8 MESESNUSINERSEN
HFMSE 9 9
RULM 30 41
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a traves de un consentimiento firmadoHFMSE: Hammersmith functional motor scale expanded; RULM:: Revised Upper Limb Module; ; FVC: Capacidad vital forzada; FEV: Volumen espiratorio forzado
Biog
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019.
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a traves de un consentimiento firmado
Biog
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019.
AME tipo IIIb (3 copias SMN2) Nusinersen 14 años
3 copias SMN2
Pérdida deambulación 11 años
Escoliosis (pendiente intervención)
BASAL 8 MESESNUSINERSEN
HFMSE 20 21
RULM 17 29
Opinion /experiencia/ imágenes del speaker/ Los individuos han cedido mostrar su imagen a traves de un consentimiento firmadoHFMSE: Hammersmith functional motor scale expanded; RULM:: Revised Upper Limb Module; ; FVC: Capacidad vital forzada; FEV: Volumen espiratorio forzado
Biog
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019.
Biog
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019.