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Sistemas compartimentales
Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora)
FIUNER
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Organización
• Parte I
– Introducción: concepto de modelo
– Etapas de la modelización
– Modelos Poblacionales
– Modelos Compartimentales
– Modelos por Analogías
– Modelos por Autómatas Celulares
– Modelos en Epidemiología
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Objetivos
• Repasar las bases de la modelización.
• Distinguir las características de la Modelización Compartimental
• Aplicar las etapas implicadas en el proceso de modelización.
• Aprender a modelizar sistemas biológicos de diferentes naturalezas.
• Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos.
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Modelos compartimentales
• Repaso
• Conceptos y definiciones.
• Etapas de la modelización en modelos compartimentales
• Del modelo conceptual al físico
• Del modelo físico al matemático
• Ejemplos
• ¿Las poblaciones como compartimentos?
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Repaso
Clasificación de modelos De acuerdo a la estrategia
de resolución del sistema • Poblacionales
• Compartimentales
• Analogías
• Autómatas – Determinísticos
– Probabilísticos
»Agentes
Modelos en Epidemiología
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Repaso
Cuándo usar la estrategia de Modelización Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un conjunto
acotado de subsistemas (variables endógenas)
– El sistema es estable
– Existe una ley de cierre o conservación
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Repaso
Definición alternativa de Modelo
• Modelo: una descripción de un sistema
– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos • Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer
observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o es ignorada (caja negra)
– Descripción: es una señal que puede ser decodificada o interpretada por los humanos.
J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005
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Compartimental: Concepto
• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos). Coincidente con la definición de objeto anterior
• Es posible determinar un conjunto de
propiedades cuantificables (señales) mediante las que interactúan los subsistemas Coincidente con la definición de descripción anterior
El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran
variedad de campos
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Definiciones Compartimento...
• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento como: “volumen fijo de material homogéneo”.
• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente” – mezclado – en reacción química – por transporte de material entre dos regiones – por decaimiento radiactivo – …
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Compartimento definición actual
Región o volumen cuya
distribución de
sustancia o energía es
uniforme y que además actúa cinéticamente…
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Definiciones Compartimento...
I. Cantidad de un material en un espacio físico.
II. Diferentes sustancias en un mismo espacio físico.
x1
x2
x3
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Compartimento: características
• Diferentes compartimentos pueden ser diferentes sustancias, energías, materiales, etc.
• El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.
• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).
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Ejemplos
tejido sangre
laguna bosque
Farmacología Ecología
Otros: Cinética de
Reacciones Químicas,
Economía,
Física Nuclear, etc
x1 x2
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Observación
• El problema de cinética de poblaciones parece estar en desacuerdo con nuestra definición anterior, por eso es que se trata por separado.
No es homogéneo
No hay conservación
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Disparador: Difusión
• La difusión es un proceso por el cual diversas partículas materiales se esparcen de forma homogénea en un medio.
• Existe balance de masa pero hay aumento de entropía del sistema conjunto, siendo un proceso físico irreversible.
• Normalmente los procesos de difusión están sujetos a la Ley de Fick.
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Difusión: Ley de Fick
• En honor del médico alemán Adolf Eugen Fick (1829-1901).
• Estudió la difusión y osmosis de un gas a través de una membrana.
• En 1855 derivó sus leyes de la difusión.
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Difusión: Ley de Fick
• El paso aleatorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concentración hacia las de menor concentración.
• El flujo de sustancia irá en el sentido opuesto del gradiente de concentración (en las soluciones el disolvente se mueve en el
sentido del gradiente).
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Difusión: casos
• Libre.
• Por membrana: –Biológica.
–Artificial.
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Membranas biológicas: células y epitelios
• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.
• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.
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Ley de Fick
• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de
partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión
siendo D el coeficiente de difusión de la especie de concentración c y dx es el espesor de la membrana.
dx
dcDA
dt
dq
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Ley de Fick en compartimentos
• Si suponemos volúmenes constantes y distribución homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):
iijjji
j
j
i
ii qkqkv
q
v
q
dx
DA
dx
dcDA
dt
dq
k
q i
q j
k ij
ji
Vi Vj
qi
qj
![Page 22: Convolución - Bioingeniería I - 1996modelizacion-fiuner.wdfiles.com/local--files/teorias/Compartimental... · Objetivos •Repasar las bases de la modelización. •Distinguir las](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042915/5f52392a8155c82f7a506a30/html5/thumbnails/22.jpg)
Difusión: modelo matemático
ioiijjjioii xkxk
dt
dx
k
x i x j
k ij
ji
oi
io
oj
jo
![Page 23: Convolución - Bioingeniería I - 1996modelizacion-fiuner.wdfiles.com/local--files/teorias/Compartimental... · Objetivos •Repasar las bases de la modelización. •Distinguir las](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042915/5f52392a8155c82f7a506a30/html5/thumbnails/23.jpg)
Enfoque Intuitivo
• La diferencia entre lo que sale y lo que entra al compartimento (por unidad de tiempo) es la tasa de cambio
Balance de Masa
• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en ciencias físicas o biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.
k x i x j
k ij
ji
oi
io
oj
jo
Modelo físico
diagramático
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Enfoque Analítico...
• El modelo matemático al que arriban los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.
0,021
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
)();,...,,,(
NNNNN
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
![Page 25: Convolución - Bioingeniería I - 1996modelizacion-fiuner.wdfiles.com/local--files/teorias/Compartimental... · Objetivos •Repasar las bases de la modelización. •Distinguir las](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042915/5f52392a8155c82f7a506a30/html5/thumbnails/25.jpg)
Enfoque Analítico...
• La construcción del modelo matemático se
lleva a cabo en base a las relaciones entre las variables, que se obtienen a partir de resultados experimentales, de simplificaciones de estas relaciones o de suposiciones.
Parámetros
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Etapas de la modelización
Sistema real
Modelo Físico (MF)
Modelo Conceptual (MC)
Modelo Matemático (MM)
Resolución o Simulación
Datos del sistema real
Datos de la simulación
??
Entendim., generalización,
predicción, control,
medición…
diseño
experimental
integración
numérica
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MC MF: sistemas catenarios
• Los compartimentos están conectados en serie y cada compartimento intercambia exclusivamente con el precedente y con el siguiente
k x i x j
k ij
ji
oi
io
oj
jo
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MC MF: sistemas mamilares
• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central
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MC MF: otras topologías
• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema bajo estudio…
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MF MM: ley de conservación
• Los sistemas compartimentales son sistemas
en los cuales la ley básica que los gobierna
es la de la conservación de una cantidad: masa, energía o cualquier otra entidad física.
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MF MM: ecuaciones • Los modelos compartimentales son
normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.
• Por convención se asume que las constantes son no negativas
• Generan sistemas estables
0,021
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
)();,...,,,(
NNNNN
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
![Page 32: Convolución - Bioingeniería I - 1996modelizacion-fiuner.wdfiles.com/local--files/teorias/Compartimental... · Objetivos •Repasar las bases de la modelización. •Distinguir las](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042915/5f52392a8155c82f7a506a30/html5/thumbnails/32.jpg)
Resolución o Simulación La resolución puede abordarse de distintas formas:
1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) ...
2. Utilizando la transformada de Laplace: Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo...
3. Utilizando métodos de simulación numérica: Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se
prefiere la simulación numérica.
4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:
Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que cumplen
determinadas condiciones.
0,021
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
)();,...,,,(
NNNNN
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
![Page 33: Convolución - Bioingeniería I - 1996modelizacion-fiuner.wdfiles.com/local--files/teorias/Compartimental... · Objetivos •Repasar las bases de la modelización. •Distinguir las](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042915/5f52392a8155c82f7a506a30/html5/thumbnails/33.jpg)
Resolución por autovalores y autovectores
• El MM (lineal) con el que estamos tratando:
puede re-escribirse en forma matricial.
0,02211
0,202222221212
0,101112121111
)();(,...,
)();(,...,
)();(,...,
NNNNNNNNN
NN
NN
qtqtbqkqkqkdt
dq
qtqtbqkqkqkdt
dq
qtqtbqkqkqkdt
dq
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• Como:
q'(t) = K q(t) + B(t)
• donde: – K es la matriz (N x N) de los coeficientes de
trasferencia {kij}, que los consideramos constantes.
– q(t)= {q1, q2, ...,qN}T es el vector columna que indica la variable en cada compartimento en función de t.
– B(t)= {b1(t), b2(t), ..., bN(t)}T es el vector columna que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.
Resolución por autovalores y autovectores
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Ej.1: Sistema catenario elemental
2 b1Q a 21
1 a 02
( Q ) ( )
( ) ( ) t q a t q a dt
dq
t q a t dt
dq
2 02 1 21
2
1 21 1
1
b
> >
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Ej.1: Sistema catenario elemental
• Supongamos que:
– b1 =0,
– q1(0)=b1,
– q2(0)=0.
• entonces:
( )
2102
1212
11
)( )(
2102
21
aa
eebatq
ebtq
tata
ta
( )
( ) ( ) t q a t q a dt
dq
t q a dt
dq
2 02 1 21
2
1 21 1
1
+ ( Q ) t b
( Q ) t
(a) Los elementos no diagonales son
no negativos.
(b) Los elementos de la diagonal principal
son negativos.
(c) La suma de cualquier columna,
sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.
Matríz Compartimental
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Ej.1: Sistema catenario elemental
2 4 6 8 10
0.2
0.4
0.6
0.8
1
q 1 (t)
q 2 (t)
(para b1=1 y a21 > a02)
2 b 1 (t) a 21
1 a 02
> >
Si existiera a12??
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n
jn
jii
ji
tk
j
n
jn
kk
ekbtq
j
1
,1
1
11
)(
)(
k n k n-1
n-1 n
Ej. I: Sistema catenario elemental
1 b 1 (t)
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Ej.2: Difusión por Membrana
Consideraciones:
• El volumen de cada compartimento permanece constante.
• Cualquier sustancia que ingresa a un compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).
Lejos del punto de saturación
• La cantidad de materia que egresa por unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).
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Ej.2: consideraciones
• La membrana porosa ofrece resistencia al pasaje de fluido.
• No hay reacción entre los elementos de cada compartimento.
• El transporte es pasivo en la dirección del gradiente de concentración.
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Fenómenos de difusión por membrana
Transporte
de nutrientes Transporte de
oxígeno Transporte
de fármacos Transporte de
desechos
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Ej. 2: Difusión por membrana: Intercambio de gases inertes en
mamíferos – Absorción y eliminación de N2 por parte de los
distintos tejidos del organismo a través de los pulmones y la circulación.
(Rosen, Cap. 5, pp. 255)
Y(t) = A(1 - e-kt)
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:
Y(t) = A(1 - e-kt) (1)
donde:
• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,
• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,
• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.
Y(t) = A(1 - e-kt)
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
• Las suposiciones implícitas en la expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1),
dY/dt = -k.Y, Y(0) = 0 donde k es una constante de velocidad
de eliminación del nitrógeno. • Esto implica un sistema cerrado de dos
compartimentos con transporte en un solo sentido.
N disuelto 2
Atmósfera
k
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
• Podría proponerse que la curva es la superposición de dos procesos:
1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos acuosos donde el LEC es más abundante.
2. La eliminación del tejido adiposo y de otros componentes del cuerpo.
• Esto implicaría la utilización de un sistema cerrado tri-compartimental como modelo.
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
• Esto abre dos posibles MF:
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
• Y sus correspondientes MM:
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
MODELO CATENARIO MODELO MAMILAR
dY/dt = k1 X
dY/dt = k3 Z + k4 X
dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X
dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones Iniciales
X(0)=Xo Z(0)=Zo
Y(0)=0 Xo+Zo=A
Condiciones Iniciales
X(0)=Xo Z(0)=Zo
Y(0)=0 Xo+Zo=A
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada uno de los sistemas son ambas de la forma:
Y = A + B e-λ1t + C e-λ
2t (2)
donde los λi es combinación lineal de las constantes ki (constantes de velocidad de 1er orden entre los compartimentos).
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Intercambio de gases inertes en mamíferos
Y = A + B e-λ1t + C e-λ
2t (2)
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
MODELO CATENARIO MODELO MAMILAR
B=k2/(k1-k2) Z0-X0
B= -X0
C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0
Cetáceos k2↓↓
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Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
3
Huesos
x 3 (t)
2
Tejidos superf
x 2 (t)
1
Sangre
x 1 (t)
a 13
a 31
a 21
a 12
I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.
a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.
4
Exterior
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( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
( ) ( )txatxadt
dx
txaatxadt
dx
Itxatxatxaaadt
dxL
313131
3
212421212
31321213121411
Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
3
Huesos
x 3
(t)
2
Tejidos
x 2
(t)
1
Sangre
x 1
(t)
a 13
a 31
a 21
a 12
I L
m g/ dia Alimetos, aire, agua.
a 41
Orina a 42
Pelos. Ropas.
4
Exterior
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Ej.3: Incorporación de plomo
100 200 300 400
500
1000
1500
2000
x 1
(t)
x 2
(t)
x 3
(t)
Ambiente
3 Huesos
x 3 (t)
2 Tejidos
x 2 (t)
1 Sangre
x 1 (t)
a 13
a 31
a 21
a 12
I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.
a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.
4 Exterior
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Ej. 4: Regulación de la Glucosa en Sangre
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Ej. 4: Regulación de la glucosa en sangre
k3(Gs-Gn)
k2(Gs-Gn)
Gs<Gn
Gs>Gn
n
n
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Regulación de Glucosa en Sangre
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Otros ejemplos...
• Competencia de Gases
• Anestesia por inhalación
• Isótopos trazadores
• Transporte de O2 en Microcirculación
• …………………..
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Bibliografía
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• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.
• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama Iyengar, CRC Press.
• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.
• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler
• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.
• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi
• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.
• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.