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¿Cómo estamos hoy con los biotecnológicos?
María Constanza Latorre Médico – U. del Rosario Internista - U. Javeriana
Reumatóloga – U. Militar Nueva Granada
Reumatóloga Country Medical Center Subdirectora Educación Fundación CAYRE
Bogotá
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Vacunas
Insulina
Hormona de Crecimiento
Anticuerpos monoclonales
Historia de los Biotecnológicos
80´
90´
1796 200 A.C.
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Evolución tecnológica de los Medicamentos BT
1975 1984 1986 1990 1995
CDR: complementarity-determining regions
Murino Quimérico Modificados
CDR
Schirrmann,,T. Molecules 2011, 16, 412-426 Habergen, M. mAbs 6:2, 327–339; March/April 2014; Mompó,S.M. Methods Mol Biol . 2014;1060:245-76. Pappas AD. Golimumab. Nat Rev Drug Discov
2009;8:695–6.
Fagos de
deplegamiento
sintéticos
Humanos
transgénicos
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Biotecnológicos: Aplicación en clínica
•Endocrinología
•Hematología
•Oncología
•Reumatología
•Gastroenterología
•Neurología
•Cardiología
•Neumología….
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Surgen primeros biosimilares en Europa
•Pérdida de patentes de Somatotropina, eritropoyetina, filgrasrim…
•Somatotropina aprobada en 2006 de Sandoz
•EMA autoriza entre 2007 y 2008:•5 eritropoyetina y 2 filgrastim
Andrea Laslop, 2011 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, November 9
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1900 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2014 2015
EsteroidesAM, SFZ, PEN,Oro, AZA
Terapia combinada
MTX Terapias BTETA INF ADA
Adaptado de Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:43
RTXABA
TCZ
CTZGOL
ASA
Pirámide
Moléculaspequeñas
Combo o Mono
Biotecnológicos en AR
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Regulación en Biotecnológicos
2003
EMA
Definición
1er GuíaEMA
Guía OMS Génova
FDA -BPCI
2003
2005-6
2009
2010
http://www.ema.europa.eu/ema/, https://www.fda.gov/
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Pérdida de patentes
Pérdida de patentes de BT
Hirsch BR, Lyman GH. J Natl Compr Canc Netw. 2011;9(8):934-943. Scheinberg MA, Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(7):430-436.
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Regulación Actual en Biotecnológicos
2003
EMA
Definición
1er GuíaEMA
Guía OMS Génova
FDA -BPCI
EMA
Nueva guía
Primer biosimilar Monoclonal aprobado
FDA
Guia
Bs e Inmunogenicidad
2003
2005-6
2015
20092010
20132014
2016
Colombia
Guia
Biotecnológicos e Inmunogenicidad
http://www.ema.europa.eu/ema/, https://www.fda.gov/ https://www.invima.gov.co/
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Definición de biosimilar
• Es un medicamento de origen biológico que ha demostrado, a través de un riguroso proceso que garantiza que es altamente similar a un medicamentobiológico comercializado, cuya patente expiró, y, que éstas diferencias no son relevantes en el uso terapéutico.
• Los biosimilares demuestran seguridad y eficacia comparables al fármacoreferente.
• En la post comercialización, como es habitual, se continuará el programa de farmacovigilancia
Jarrett, S. Dingermann, T. Hosp Pharm 2015;50(10):884–893http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/document_listing/document_listing_000318.jsphttp://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/
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Definición FDA
• Producto biológico que es altamente similar al producto de referencia, no obstante, puede tener pequeñas diferencias entre los componentes clínicamenteinactivos .
• No hay diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia.
• FDA interpreta los términos "seguridad, pureza y potencia" en el sentido de "seguridad y eficacia ".
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm241719.htmAcceso 05/10/2016.The Brave New World of Biosimilars. Medscape. Acceso May 25, 2016.
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Definición EMA
• Es un medicamento biológico que se ha desarrollado con intención de ser similar a un medicamento biológico ya existente (el “medicamento de referencia”).
• El principio activo de un biosimilar y de su medicamento de referencia es, en esencia, la misma sustancia biológica, si bien pueden existir ligeras diferencias derivadas de su naturaleza compleja y de sus métodos de producción. Al igual que el medicamento de referencia, el biosimilar está sujeto a cierto grado de variabilidad natural.
• Cuando son aprobados, es porque ha podido demostrarse que esta variabilidad y cualquier diferencia entre el producto biosimilar y su medicamento de referencia no afectan a su seguridad o efectividad
www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/. Acceso 1 dic /2016
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En Colombia: Decreto 1782 de 2014
• Medicamentos biológicos. Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal {como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación), virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan a cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Ácido Desoxirribonucléico (ADN) recombinante, y técnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan de estos tres últimos métodos se denominan biotecnológicos.
https://www.minsalud.gov.co/Normatividad_Nuevo/Decreto%201782%20de%202014.pdf
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¿Qué cambió desde 2010?
•Avances en las técnicas analítica determinantes de la biosimilaridad
•Glicómica: identificación de glicosilación y funcionalidad
•Conocimiento de la modificaciones post translacionales
•Determinación de las diferencias lote a lote de todos los BT
•Experiencia en la practica clínica
http://structural-glycomics.org/highlights/ Acceso 23 12 17
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Variaciones aceptables entre lotes del mismo BT
Schiesti,M. et al Nature Biotechnology 29, 310–312 (2011) doi:10.1038/nbt.1839
Rituxan/MabThera
Enbrel
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F51152
F39487
F12508
301-FP 20110521
301-FP 20101007
301-FP 20100801
Etanar vs MBR
MBR: Medicamento Biológico Referente Data on file
Caracterización estructural : Mapeo peptídico comparativo por HPLC
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Huella molecular: Comparabilidad analítica
Estructura primaria Estructura Alto orden
Combinación de Atributos
Modificaciones
Post translacionales
Impureza
Actividad Biológica
Valente,F. World Biosimilars Congress , San Diego, 2016
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm241719.htm
Page Last Updated: 05/10/2016 http://www.fda.gov/Training/ForHealthProfessionals/default.htm
Farmacocinética y farmacodinámicaen humanos
InmunogenicidadSeguridad y eficacia clínica
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Retos actuales con los BT
•Inmunogenicidad
•Intercambiabilidad
•Extrapolación
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Factores asociados a Inmunogenicidad
Relacionados con el pacienteVariabilidad genética de la RI
Condición patológica de base
Uso de inmunomoduladores
Relacionados con el medicamento:Secuencia péptica
Componentes murinos
Pureza
Afinidad
Dosis, frecuencia, vía de administración
OtrosTécnicas empleadas para detección de Ac
Meroni.PL. BioDrugs (2014) 28 (Suppl 1):S5–S13 Garcês S, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1947–1955 Fairchild,p. Nature Reviews Immunology 10, 868-875 ( 2010) van
Vollenhoven, R. F. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 205–215 (2011). Schellekens,H Nature Reviews Drug Discovery 1, 457-462 (2002)
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Variaciones en ADA con Anti TNF
Meroni.PL. BioDrugs (2014) 28 (Suppl 1):S5–S13
Medicamento Incidencia de ADA (%)
Adalimumab <1 a 87
Certolizumab 3 a 25
Etacercept 0 a 18
Golimumab 0 a 7
Infliximab 6 a 61
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Inmunogenicidad: Porcentaje de ADA InfliximabOriginal/Biosimilar
Semana 14 Semana 54 Semana 78 Semana 102
Brazo 1 21% 48.3% 46.2% 44.8 %
Brazo 2 20.8 % 49.1 % 44.7% 40.3%
Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
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Inmunogenicidad SB4 vs ETN
• Detectados por electroquimioluminiscencia (Meso Scale Discovery, Rockville, MD, USA)
• Encontraron ADA en 0.7% para grupo de SB4 vs 13.1% grupo de ETN
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207588
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Inmunogenicidad SB4 vs ETN
ADA aparecieron tempranamente entra las semanas 2-8 y en la mayoría desaparecieron después de la semana 12
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207588
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Inmunogenicidad ABP 501 vs Adalimumab
http://wwwext.amgen.com/media/news-releases/2015/11/amgen-presents-detai... Acceso 10/12/2016
• Se identificaron ADA neutralizantes en 9.1 % de los pacientes con ABP 501 vs 11.1 % de lostratados con Adalimumab
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Definiciones
• Intercambiabilidad: práctica médica que consiste en cambiar un medicamento por otro que se espera que obtenga el mismo efecto clínico en un determinado cuadro clínico y en cualquier paciente por iniciativa —o con el consentimiento— del médico que la prescribe.
•Sustitución automática: práctica de dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente e intercambiable a nivel de farmacia sin consultar al responsable de su prescripción.
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Concepto de Intercambiabilidad
FDA • Un producto biológico biosimilar es intercambiable si cumple los
estándares de intercambiabilidad, con rigurosos estándares de seguridad y eficacia .
• Podría sustituir al producto de referencia por el QF sin intervención del prescriptor
EMA• La intercambiabilidad es una decisión a nivel nacional.• La sustitución automática tiene aspectos de cuidado como la
trazabilidad, los cambios repetidos entre las moléculas podríanincrementar la inmunogenicidad.
Colombia: No se menciona en la Guia
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Estudio de intercambiabilidad
A
l
e
a
t
o
r
i
z
a
c
i
o
n
1 Año 2 Año
Infliximab Original
Infliximab Biosimilar Infliximab Biosimilar
Infliximab Biosimilar
Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
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Porcentaje de respuesta ACR 20
Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
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Porcentaje de Respuestas ACR 50
Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
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Porcentaje de Respuestas ACR 70
Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
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https://www.diariofarma.com/2016/01/25/la-ema-ha-autorizado-17-biosimilares-de-biosimilares-de-12-companias Acceso 10 02 17
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Conclusiones
• Los Medicamentos Biotecnológicos han representado nuevas alternativas en el tratamiento de los pacientes con múltiples enfermedades incluyendo las reumatológicas que requieren continuar con un seguimiento de farmacovigilancia estricto, para garantizar la seguridad del paciente
• El desarrollo de nuevas tecnologías ha permitido en la actualidad optimizar la caracterización de moléculas de alta complejidad, identificando desde su estructura primaria hasta su actividad biológica con alto grado de confiabilidad
• Quedan interrogantes por resolver, que solo se contestarán con la experiencia en la vida real y seguimiento a largo plazo de los pacientes.