CLASE Nº1719:15 – 20.00 horas Manejo farmacológico de la diabetesDr. Verner Codoceo – Clínica Las Condes
“LOS MEDICOS SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS SOBRE LAS QUE SABEN POCO...PARA TRATAR ENFERMEDADES QUE CONOCEN MENOS ...A INDIVIDUOS QUE NO SABEN NADA”
François Marie Arouet 1694-1778
DEFINICIÓN : DIABETES MELLITUS
Grupo de enfermedades metabólicascaracterizadas por hiperglicemia, debido a un defecto en la secreción de insulina, en su acción, o ambas. La hiperglicemia crónica está asociada a largo plazo con daño, disfunción y falla de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes ADA 1997
Objetivos Terapéuticos
• Mantener al paciente asintomático.
• Lograr un control metabólico adecuado (normoglicemia en ayunas y post-prandial).
• Obtener un estado nutricional normal (peso ideal).
• Prevenir las complicaciones agudas.
• Prevenir o retardar las complicaciones crónicas.
• Naturaleza e historia natural de la diabetes y su progresión.
• Estilo de vida, incluyendo nutrición, actividad física y tabaquismo
• Objetivos en glicemias, HbA1C, presión arterial, colesterol LDL y Triglicéridos
• Automonitorización de glicemia (AGS)
• Recursos disponibles en la comunidad
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27(suppl 1):S15-S35;Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:659-677
Factores a considerar para el logro de un óptimo control :
Etapas de la DM2 en relación alfuncionamiento de las células beta
Modificado UKPDS 16 Diabetes : 44 - 1249, 1995.
Fase A Fase B
Fu
nci
ón
de
cé
lula
s ß
(H
OM
A %
ß)
Tiempo ajustado desde el diagnóstico (años)
Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28–288.
Declinación Lenta
(~2% / año) Declinación rápida(18% / año)
Diagnóstico
7
6
9
8
10
*HO = antidiabético oral
Secuencia de pasos que postergan llegada a objetivos de tto. y aumentan la aparición de complicaciones .
Duración de la diabetes
Dieta y ejercicio
HO* monoterapia
HOcombinación
HO + insulina basal
HO monoterapia
aumento dosis
HO + insulin multiples
injecciones diarias
2 Complicaciones
1HbA1c(%)
Promedio
1Modificado de Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005;59:1345–1355. 2Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.
Ambery P et al. Poster presented at Diabetes UK annual professional conference, 2005. P120.
60% de los pacientes en monoterapia no llega a los objetivos glicémicos
HbA1c < 7%HbA1c 7−10% HbA1c > 10%
40%
7%
53%
La permanencia de tiempo en monoterapia con HbA1c > 8.0% antes agregar otra droga* es > 1 año ...
*Puede incluir el ajuste de dosis. La duración del tiempo entre la primera A1c> 8,0% y el modificador / Además de la terapia pueden incluir períodos en los que los pacientes tenían valores de la prueba A1c posteriores por debajo del 8%. Basado en el análisis de bases de datos retrospectivos no aleatorizados. Los datos de Kaiser Permanente Northwest 1994-2002. Los pacientes tenían que estar inscritos continuamente durante 12 meses, con valores de laboratorio A1c.
Brown et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A61-A62. Abstract 264-OR.
25
0
5
10
15
20
Solo Metformina Solo Sulfonilureas
Meses
(n=354) (n=2517)
14 meses
20 meses
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865; Kahn et al, (ADOPT), NEJM 2006;355(23):2427-43.
*Dieta inicialmente entonces sulfonillureas, insulina y/o metformina si FPG > 15 mmol/l; †ADA clinical practice recommendations. n=5102
6
7
8
9
Med
iana
HbA
1c (
%)
Años de Randomización
Convencional*GlibenclamidaMetforminaInsulina
2 4 6 8 100
8.0
Tiempo (años)
06.0
0 2 3 45
7.5
7.0
6.5
1
Rosiglitazona Metformina Glibenclamida
Rosiglitazona vs Metformina
UKPDS ADOPT
A lo largo del tiempo. . . el control glicémico se deteriora
4
Adapted from DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.
Type 2 diabetes is a progressive disease: early intervention is critical
Prevention Treatment
–10 10+ Years Diagnosis
Macrovascular complications
Microvascular complications
0
IFG/IGT Type 2 diabetes
Blood glucose
β-cell function
Insulin resistance
IFG: impaired fasting glucose IGT: impaired glucose tolerance
J Clin Invest. 2011;121(6):2076–2079 doi:10.1172/JCI58719
“ triumvirato “
DeFronzo RA. The triumvirate: ß-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM Diabetes. 1988;37:667-668
• Disminución en la producción de Insulina
• Aumento de la gluconeogénesis
• Disminución en la captación de glucosa
Fisiopatología de la diabetes 2 : Concepto clásico
De la triada clásica al octeto ominoso
Conceptos reciente en fisiopatología de la diabetes
• “ Octeto Ominoso”
DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet : a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus [Banting Lecture]. Diabetes 2009;58:773-795.
Hiperglicemia
Dieta +Ejercicio
MonoterapiaOral
CombinaciónOral Insulina
Intensificación del Tratamiento
Oral + Insulina
Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2
Glucosa
inhibidores α-glucosidase 1
GLP-1
GLP-1 agonistas 3
1Adapted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358–411. 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607. 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223–232. 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999 ;13:309–
329. 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:1279–1284.
Sitios de acción de hipoglicemiantes
DPP-4
Tejido adiposo
Músculos
Inhibidores transportador-2 Sodio glucosa 5
Kidney
Intestino
Metformina1
Hígado
Tiazolidinediones 4
DPP-4 inhibidores2
X
Sulfonilureas and meglitinidas 1
Páncreas
Insulina
GLP-1 agonistas 3
DPP-4 inhibidores2
Glucosa
inhibidores α-glucosidasa 1
1Adapted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358–411. 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607. 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223–232. 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999 ;13:309–
329. 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:1279–1284.
Tejido adiposo
Músculos
Inhibidores transportador-2 Sodio glucosa 5
Riñónes
Intestino
Metformina1
Hígado
Tiazolidinedionas 4
Sulfonilureas y meglitinidas 1
Páncreas
Insulina
GLP-1
DPP-4
Sitios de acción de hipoglicemiantes
“ INCRETINAS “HIPERGLICEMIA
Pathophysiological Basis of Conventional Diabetes Therapies
JAMA, January 16, 2002—Vol 287, No. 3
Receptores, enzimes, sustratos, y segundos mensajeros involucrados en la secresión de insulina
Adaptedo de Gromada et al. [116–118,272]
Célula ß
The relative importance of electrical activity and exocytotic machinery in modulation of insulin secretion.
glucagon, Glg; glucagon-like peptide-1, GLP1; acetylcholine,ACh; pituitary adenylyl cyclase-activating peptide, PACAP
Modulators enhancers Modulators inhibitors
galanin, Gal; somatostatin, Sst; adrenaline, Adr;
Effects Antidiabetogenicos del GLP-1.
SALEHI, M. & D'Alessio, D. A. New therapies for type 2 diabetes based on glucagon-like peptide 1. Cleveland Clinic Journal of Medicine 73, 382–389 (2006).
LINA SITA VILDA SAXA
DOSIS5 mg 1 vez al
día100 mg 1 vez
al día50 mg 1-2
veces al día5 mg-2,5 mg 1
vez al día
MONOTERAPIA Sí Sí No No
DOBLE TERAPIA Sí Sí Sí Sí
TRIPLE TERAPIASí
- Met + SFU
Sí
- Met + SFU
- Met + TZDNo No
INSULINA NoSí (con o sin metformina)
NoSí (con o sin metformina)
Acerca de las Gliptinas ...
CAPACIDAD DE INHIBICIÓN
INHIBIDORES DE LA DPP -4
Diabetes 54:3427–3434,2005
• Inhibidores de la absorción renal de glucosa: • Dapagliflozina, Sergliflozina, Remogliflozina. • Mecanismo de acción: inhibe la reabsorción renal glomerular de
glucosa en el túbulo proximal realizado por SGLT2 ( “Sodium-Dependent Glucose Transporters”) mecanismo de transporte activo.
• SGLT2 actúa preferentemente en riñón y mínima cantidad en ileon • Mutaciones familiares del gen que expresa SLGT2 produce
glucosuria sin diabetes sin mayor compromiso orgánico glucosuria per se no es nociva para el organismo.
• SGLT1 se encuentra repartido en todo el organismo, principalmente en intestino realiza absorción de glucosa y galactosa de los alimentos.
INHIBIDORES DE SGLT2
Inhibidor competitivos de SGLT2.Provoca la excreción renal de glucosaInformación de estudios clínicos es aún MUY limitada
Evidencia disponible sugiere que reduce significativamente :
• glicemia de ayuna• glicemia post-prandial • Hb A1c • peso del paciente.
Dapagliflozina ha demostrado buena tolerabilidad (estudios de fase 2 y fase 3).
Efectos adversos más comunes : estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza, nauseas, e infecciones. Hipoglicemia no ha sido problema significativo.
Dapagliflozina
“ (-) SGLT2 “HIPERGLICEMIA
Medicación RutaAñode
aparición
Eficacia como monoterapia: ↓ en HgbA1c
Insulina s.c. 1921 ≥2.5
Sulfonilureas Oral 1946 1.5
Glinides Oral 1997 1.0-1.5
Metformina Oral 1995 1.5
Inhibitores α-glucosidasa Oral 1995 0.5-0.8
TZDs Oral 1999 0.8-1.0
GLP analogos s.c. 2005 0.6
Inhibidores DPP-IV Oral 2006 0.5-0.8
Analogue Amilina s.c. 2005 0.6
Colesevelam Oral 2008 0.5
Bromocriptina mesilate Oral 2009 0.2-0.4
Medicamentos usados en DM2, experiencia y potencia
• Niveles de HbA1c basales más altos predicen una mayor caída en HbA1c
• Menor duración de la diabetes predice una mayor caída de HbA1c con cualquier agente oral
• Todos los agentes orales requieren la presencia de alguna función de las células β endógena.
Sherifali et.al. Diabetes Care. 2010; 33: 1859-1864
Acerca de la potencia en medicamentos utilizados en DM2...
Ventajas
• No hipoglicemia
• Pérdida de peso
• Beneficio cardiovascular
• Reduce el LDL-C (aprox. 10 mg / dl),
• Reduce TG
Desventajas
• Efectos Gastrointestinales , Diarrea
• Contraindicada en insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiaca avanzada
• Riesgo de acidosis Láctica no se demuestra aumentada en meta-analisis ni revisiones.
Uso Concomitante con otros fármacos
• Puede usarse como Monoterapia y junto a todas las demás clases , inclusive Insulina.
Metformina. - Características
Ventajas •Potente efecto reductor de glicemia
Desventajas
•Hipoglicemia, más con glibenclamida.
•Glibenclamida: contraindicada en Insuf renal
•Glibenclamida altera preacondicionamiento isquémico del corazón (UKPDS no reveló incremento de Riesgo CV )
Uso Concomitante con otros fármacos
• Puede usarse como Monoterapia y junto a todas las demás clases , inclusive Insulina.
Sulfonilureas. - Características
Glinides. - Características
Ventajas•Menos hipoglicemias que Sulfonilureas
•Repaglinide : metab hepático
Desventajas •Menos potentes que Sulfonilureas
•Nateglinide : menos potente que Repaglinide
Uso Concomitante con otros fármacos
• Puede usarse como Monoterapia y junto a todas las demás clases , inclusive Insulina.
TZD - Características
Ventajas•No hipoglicemias
•Puede ser util en EHNA
Desventajas
•Aumento del riesgo de fractura
•Aumento de peso
•Edema y exacerbación de Insuf. Cardiaca
• Rosiglitazona aumenta el LDL-C (10mg/dL), TG (15-50mg/dL) y el posible aumento de la MI
•?? vejiga Ca
Uso Concomitante con otros fármacos
• Puede utilizarse con otras clases,
• Uso con insulina. Cuidado con retención de líquidos y aumento de peso con la insulina
Ventajas•No hipoglicemias
•Peso neutral.
Desventajas •Efectos adversos gastrointestinales
•Objetivos: Solo glicemias post-prandiales
Uso Concomitante con otros fármacos
• Puede usarse como Monoterapia y junto a todas las demás clases , inclusive Insulina.
(-) de alfa glucosidasa - Características
Ventajas•No hipoglicemias
•Peso neutral.
Desventajas
•Corto tiempo en el mercado
•Infecciones respiratorias superiores, Nasofaringitis
•Pancreatitis ??
Uso Concomitante con otros fármacos
• Puede usarse como Monoterapia y junto a Metformina, SU y TZD. ( algunos estudios se hecho con Insulina.)
(-) DPP4 - Características
Problemas asociados al tratamiento de la DM 2Problemas asociados al tratamiento de la DM 2
Problema Evitar
Ganancia de peso
Efectos adversos GI
Hipoglicemia
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Insuficiencia cardiaca
Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Biguanidas, sulfonilureas
Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Glitazonas, biguanidas
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
Limitaciones de los actuales tratamientos
Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered Approach
Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Ann Intern Med. 2011;154:554-559.
Figure'1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print](Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
!Obje&vos!de!control!(HbA1c)!Obje&vos!de!control!(HbA1c)!Obje&vos!de!control!(HbA1c)Control'intensivo'(�6%) Factores' Menos'intenso�����
Altamente'mo2vados,'adherentes,'conocimientos'y'capacidad'autocuidado.
Consideraciones'Psicosociales
Menos'mo2vados,'poco'adherentes,'poca'
capacidad'autocuidado
adecuados Recursos'del'sistema inadecuados
Bajo' Riesgo'de'hipoglicemia Alto'
Corta' Evolución''de'la'diabetes Larga'
Larga' Expecta2vas'de'vida Corta'
Ninguna'Presencia'de'enfermedad'microvascular
Avanzada'
NoPresencia'enfermedad'cardiovascular
Establecida''
No Presencia'comorbilidades Múl2ples'o'severas
Adaptado'de'Ismail.Beigi'F.'N'Engl'J'Med'2012;'366:1319.1327
T2DM'An5hyperglycemic'Therapy:'General'Recommenda5onsDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Recomendación'adaptada:'Obje2vo'evitar'ganancia'pesoDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]Recomendación'adaptada:'Obje2vo'evitar'hipoglicemias
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]Recomendación'adaptada:'Obje2vo'reducir'costes
• Importante rol en la terapia de la DMT2 en pacientes bien seleccionados.
• Posiblemente, no todas son iguales.• Potentes y eficaces, al menos durante
un tiempo• Costo razonable• Reducción de enfermedad
microvascular y macrovascular ( UKPDS)
• Problemas:• Hipoglucemia • Ganancia de peso• No preservan célula beta
• No guardan sorpresas
• Importante rol en la terapia de la DMT2 en pacientes bien seleccionados
• Posiblemente, no todas son iguales.• Eficaces en monoterapia y similar a
SU cuando se usan en combinación• No tienen riesgo de hipoglicemia • No tienen ganancia de peso• Probable efecto en preservación de
célula beta ?• Problemas:
• Costo • Falta información sobre efectos
micro o macrovascular. (estudios en marcha)
Sulfonilureas (-)DPP4
ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013
ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013
ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013
http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_gesauge/guias.html
MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica DIABETES MELLITUS TIPO 2.SANTIAGO: Minsal, 2009.
Fecha de publicación: enero 2010
Conducta Terapéutica en personas con diabetes Tipo 2
MINISTERIO DE SALUD 2009
Utilización de distintos grupos de antidiabéticos orales e insulinoterapia en diferentes estadios de enfermedad renal crónica.
a riesgo muy alto de hipoglucemias; b riesgo alto de hipoglucemias; c riesgo de insuficiencia cardíaca. DPP4: dipeptidil-peptidasa 4; ERC: enfermedad renal crónica.
Nefrologia 2012;32(4):419-26
Uso de los (-) DPP4 aprobado en insuficiencia renal y hepática (2012)
Nefrologia 2012;32(4):419-26
Review
Annals of Internal Medicine
Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes MellitusShari Bolen, MD, MPH; Leonard Feldman, MD; Jason Vassy, MD, MPH; Lisa Wilson, BS, ScM; Hsin-Chieh Yeh, PhD;Spyridon Marinopoulos, MD, MBA; Crystal Wiley, MD, MPH; Elizabeth Selvin, PhD; Renee Wilson, MS; Eric B. Bass, MD, MPH; and Frederick L. Brancati, MD, MHS
Background: As newer oral diabetes agents continue to emerge on the market, comparative evidence is urgently required to guide appropriate therapy.Purpose: To summarize the English-language literature on the benefits and harms of oral agents (second-generation sulfonylureas, biguanides, thiazolidinediones, meglitinides, and -glucosidase inhibitors) in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus.
Conclusions: Compared with newer, more expensive agents (thiazolidinediones, αglucosidase inhibitors, and meglitinides), older agents (second-generation sulfonylureas and metformin) have similar or superior effects on glycemic control, lipids, and other intermediate end points. Large, long-term comparative studies are needed to determine the comparative effects of oral diabetes agents on hard clinical end points.Ann Intern Med. 2007;147:386-399. www.annals.org
Review
Annals of Internal Medicine
Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes MellitusShari Bolen, MD, MPH; Leonard Feldman, MD; Jason Vassy, MD, MPH; Lisa Wilson, BS, ScM; Hsin-Chieh Yeh, PhD;Spyridon Marinopoulos, MD, MBA; Crystal Wiley, MD, MPH; Elizabeth Selvin, PhD; Renee Wilson, MS; Eric B. Bass, MD, MPH; and Frederick L. Brancati, MD, MHS
Background: As newer oral diabetes agents continue to emerge on the market, comparative evidence is urgently required to guide appropriate therapy.Purpose: To summarize the English-language literature on the benefits and harms of oral agents (second-generation sulfonylureas, biguanides, thiazolidinediones, meglitinides, and -glucosidase inhibitors) in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus.
Conclusions: Compared with newer, more expensive agents (thiazolidinediones, αglucosidase inhibitors, and meglitinides), older agents (second-generation sulfonylureas and metformin) have similar or superior effects on glycemic control, lipids, and other intermediate end points. Large, long-term comparative studies are needed to determine the comparative effects of oral diabetes agents on hard clinical end points.Ann Intern Med. 2007;147:386-399. www.annals.org
New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndromeDavid E. Moller, Nature 414, 821-82
Nuevos objetivos para fármacos dirigidos a DM 2 y Sd. Metabólico
Muchas Gracias