Mecanismos de acción de los citostáticos en oncología
Lo básico
Temario
• Sitio de acción de los citostáticos• Fase-especificidad (del ciclo celular) de los
citostáticos• Ejemplos de mecanismos de acción de
citostáticos– Alquilantes– Antimetabolitos– Antibióticos
Qué es la quimioterapia?
Drogas / Medicamentos Contra el cáncer
OralVenosa
Subcutánea, etc
En qué se diferencia la quimioterapia de otras formas de tratamiento que que los médicos
prescriben?
Drogas contra el cáncer
Busca matar células
tumoralesCitotoxicidad
También matan células normales
Toxicidad Efectos secundarios
Altas dosis para obtener efecto
Margen estrecho
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALA
Desoxiribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALAHidroxiúrea
Desoxiribonucleótidos
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALAHidroxiúrea
MetotrexateFluoruraciloCitarabina
FludarabinaClorodesoxiadenosina
Gemcitabina
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALAHidroxiúrea
MetotrexateFluoruraciloCitarabina
FludarabinaClorodesoxiadenosina
Gemcitabina
CiclofosfamidaMitomicinaCisplatino
ProcarbazinaDacarbazinaBleomicinaEtopósido
DactinomicinaDoxorubicina
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALAHidroxiúrea
MetotrexateFluoruraciloCitarabina
FludarabinaClorodesoxiadenosina
Gemcitabina
CiclofosfamidaMitomicinaCisplatino
ProcarbazinaDacarbazinaBleomicinaEtopósido
DactinomicinaDoxorubicina
Asparaginasa
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALAHidroxiúrea
MetotrexateFluoruraciloCitarabina
FludarabinaClorodesoxiadenosina
Gemcitabina
CiclofosfamidaMitomicinaCisplatino
ProcarbazinaDacarbazinaBleomicinaEtopósido
DactinomicinaDoxorubicina
Asparaginasa
PaclitaxelVincristina
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
PentostatinaMercaptopurina
TioguaninaMetotrexate
PALAHidroxiúrea
MetotrexateFluoruraciloCitarabina
FludarabinaClorodesoxiadenosina
Gemcitabina
CiclofosfamidaMitomicinaCisplatino
ProcarbazinaDacarbazinaBleomicinaEtopósido
DactinomicinaDoxorubicina
Asparaginasa
PaclitaxelVincristina
Anticuerpos monoclonalesInhibición de proteasomas
TKIs
Sites of Antineoplastic Action
PALA = N-phosphonoacetyl-L-aspartate; TMP = thymidine monophosphate.
S Fase EspecíficosCitarabina
HidroxiúreaMercaptopurina
Metotrexate
SSíntesis de DNA
G2Intervalo Premitótico
MMitosis
G0Fase de Reposo
M Fase EspecíficosVincristinaPaclitaxel
G1No Fase Específicos
CiclofosfamidaDoxorubicinaBleomicinaEtopósidoCisplatino
DacarbazinaProcarbazina
Agentes alquilantes
Agentes alquilantesLa clase más numerosa de antineoplásicosPropidades generales/mecanismo:• Son moléculas electrofílicas que producen modificaciones
covalentes en moléculas nucleofílicas en las células– Al aducto más importante es el DNA (N7 y O6 de la
Guanina) para sus propiedades anticáncer
N
NNH
N
O
NH2
6
7
R+
Agentes alquilantesTipos generales de medicamentos alquilantes:• Monofuncionales
– Causan daño en una cadena del DNA• Bifuncionales
– Inhiben la replicación y la transcripción de DNA al crear uniones intercatenarias
Subtipos:• Mostazas nitrogenadas• Nitrosoureas• Derivados del platino
H3C N
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2 Cl
δ + δ -
H3C N
CH2
CH2
+
CH2 CH2 Cl
+ Cl-
N
NN
N
O
NH2
H3C N
CH2
CH2
+
CH2 CH2 Cl
H3C NCH2 CH2 Cl
CH2 CH2+
N
NN
N
O
NH2
NCH2-CH2-Cl
CH2-CH2-ClR
Mostazas nitrogenadas
MecloretaminaClorambucilo
CH3- (CH2)3HOOC
R
PN
O
OH
Cyclophosphamide
CH2-CH2-Cl
PO
N
NH
CH2-CH2-ClO
Ifosphamide
Bioactivation of CyclophosphamideBioactivation of Cyclophosphamide
OP
NN
O
Cl
Cl
H
CH CH CH2
O
OH PNH2
NO
Cl
Cl
OP
NN
O
Cl
Cl
HOH
OP
NH2
NO
Cl
ClH
OH
B: Acrolein
Phosphoramide mustard
Cyclophosphamide
Cytochrome P450
NitrosoureasNitrosoureas
-CH2CH2Cl -CH2CH2Cl
-CH2CH2Cl
R R'
ON
N R
R'N O
Carmustina y Lomustina
Mecanismo de activación: NitrosoureasMecanismo de activación: Nitrosoureas
Cl CH2+ N2 OH
_
R N C O
H2O
Carbamoilación de grupos amino de proteínas
Alquilación de DNA
ClN N
HR
O
N
O
ClN
NOH
Isocianato
Ion Carbonium
Otros alquilantes
• Estreptozotocina, una nitrosourea• Procarbazina• Dacarbazina (DTIC)• Temozolamida
Platinos en el DNA
El platino es reactivo y se une al DNA interfiriendo con su función.
Pt ClH3N
NH3
Cl
Pt OH2H3N
NH3
Cl
N
N NH
N
O
NH2
Sugar
+ 7
PtH3N
NH3
ClN
N NH
N
O
NH2
Sugar
+Pt
H3NNH3
N
N NH
N
O
NH2
Sugar
H2O
N
N
NHN
O
NH2
Sugar
Mecanismos de alquilación: CisplatinoMecanismos de alquilación: Cisplatino
H2O
H2O
PtH3N
NH3
N
N NH
N
O
NH2
SugarN
N
NHN
O
NH2
Sugar
DNA Adduct
DNA Crosslink
Compuestos de PlatinoCompuestos de Platino
ClOO
O
O
PtCl
Cisplatino
Carboplatino
Oxaliplatino
Pt ClH3N
NH3
Cl
Antimetabolitos
Metabolitos y sus antimetabolitos
Propiedades generales / mecanismo:• Los antimetabolitos se parecen a metabolitos celulares y actúan
interfiriendo con la síntesis de DNA o de sus precursores• Son ejemplos clásicos de agentes ciclo-específicos
– La mayoría de ellas son prodrugas que se activan al incorporarse en las vías biosintéticas normales
• Toxicidades– Las toxicidades son sólo parcialmente selectivas para las células
tumorales– Tóxico para todas las células de rápida división– Las células de la médula ósea y del epitelio intestinal son
especialmente susceptibles• Clases:
– Antifolatos– Análogos de nucleósidos
Antimetabolitos
Análogos ácido fólico Análogos de purinas Análogos de las pirimidinas
Metotrexate Mercaptopurina Fluorouracilo
TrimetrexatePemetrexed
TioguaninaFludarabinaCladribina
Cytarabina GemcitabinaCapecitabina
Antimetabolits: sites of drug action
Metotrexate
N
N
N
NNH2
NH2
NCH3
CNH
OCHOOCH
COOHMethotrexate
DihydrofolateN
N
NH
NOH
NH2
NH
CNH
OCHOOCH
COOH
1
4
Mecanismo de los antifolatos
El metotrexate, y otros anti-folatos tumorales (como el pemetrexed) se parecen al ácido fólico, interfiriendo con el transporte de unidades de un carbono que son esenciales para el metabolismo biosintético de los nucleótidos (ie, timidina)
Dihydrofolic Acid
Tetrahydrofolic Acid
N
N
NH
NOH
NH2
NH
CNH
OCHOOCH
COOH HH
N
N
NH
NH
OH
NH2
NH
CNH
OCHOOCH
COOH HH
H
2'-Deoxyuridine-MP Thymidylate DNA
Dihydrofolate Reductase
MethotrexateInhibits DHFRand production ofTetrahydrofolate
ThymidylateSynthase
Methyl needed here for transfer to dUMP????
dUMP dTMP
Methotrexate mechanism of action
Síntesis de Timidilato
FH4Glun
N5-10 metilene FH4Glun
+dUMP
FH2Glun
+dTMPTS
DHFR
Mecanismo de acción del Metotrexate 1/2
TS: Timidilato Sintasa
DHFR: Dihidrofolatoreductasa
AICARTransformilasa
GARTransformilasa
Síntesis de Purina de novoPRPP
+Aspartato
GAR+
N-10 formilFH4Glun
AICAR+
FH4Glun
Mecanismo de acción del Metotrexate 2/2
AICAR+
N-10 formilFH4Glun
IMP+
FH4Glun
PRPP: 5 Fosforibosil 1 pirofosfato
GAR: Glicinamida ribonucleótido
AICAR: Aminoimidazol carboxamida
IMP: Inosina monofosfato
N
N
N
NOH
NH2
NH
CNH
OCHOOCH
COOH
N
N
NH
NOH
NH2
NH
CNH
OCHOOCH
COOH HH
N
N
N
NNH2
NH2
NH
CNH
OCHOOCH
COOH
N
N
N
NNH2
NH2
NCH3
CNH
OCHOOCH
COOH
Folic Acid
Methotrexate
Aminopterin
Dihydrofolic Acid
Km
1.1 x 10-7
1.0 x 10-5
6 x 10-10
6 x 10-10
Dihydrofolate Reductase Binding
Afinidad de unión a la Dihidrofólico Reductasa
5-FU
Methyl-DHF
Active-SiteCysteine
Thymidylate Synthase
TMP
Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)
deoxyUMP
Thymidylatesynthase
TTP
5-FUCarac, Efudex
DNA synthesis
5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP
Uridine phosphorylase
Uridine kinase
5-Fdeoxyuridine
Thymidine phosphorylase
Orotatephosphoribosyl
transferaseThymidine
kinase
5-Fluorouracil Mechanism
Normal thymidine synthesis:
O
OH H
N
NH
O
OCH3
OPO-O
O
O
OH H
N
NH
O
OH
OPO-O
O
THF
SH
ThymidylateSynthase
O
OH H
N
NH
O
OCH3
OPO-O
O
H :B
S
ThymidylateSynthase
dUMP dTMP
O
OH H
N
N
O
OHF
OPO-O
O
THF
SH
ThymidylateSynthase
O
OH H
N
N
O
OH
F
OPO-O
O
CH3 :B
S
ThymidylateSynthase
Inhibition of TS by 5-FU:
5-FU
Irreversible inhibition of TS
Mecanismo de acción del 5-FU
IntestineLiver
Capecitabine
5'-DFCR
5'-DFUR
CyD
5'-DFCR
5'-DFUR
5-FU
Tumour >> healthy tissueCapecitabine
CyD
CE
CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidineCyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine
Tumour/TP-activated oral Capecitabine
TPTP
More 5-FU in the tumour than healthy tissue with TP-activated Capecitabine
Schüller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7
x3.2*
Tumour tissue
*Ratio of median values
Normal tissue Plasma
5-FU
x21.4*
5-FU5-FU
5-FU
5-FU
5-FU5-FU
5-FU
5-FU5-FU
5-FU5-FU
5-FU 5-FU
5-FU
TMP
Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)
deoxyUMP
Thymidylatesynthase
TTP
5-FUCarac, Efudex
DNA synthesis
5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP
Uridine phosphorylase
Uridine kinase
5-Fdeoxyuridine
Thymidine phosphorylase
Orotatephosphoribosyl
transferaseThymidine
kinase
CapecitabineXeloda
(prodrug)
Rescate con leucovorina (ácido folínico)
Mechanism of action of methotrexate and the effect of administration of leucovorin.
• FH2 = dihydrofolate• FH4 = tetrahydrofolate• dTMP = deoxythymidine
monophosphate• dUMP = deoxyuridine mono
phosphate.
NH
N
OH
OH
F
5-Fluorouracil
NH
N
OH
OH
Uracil
Análogos de nucleótidos
O
OH
OH
NOH
N
O
NH2
Cytosine arabinosideCytidine
O
OH OH
NOH
N
O
NH2
N
NN
N
SH
H6-Mercaptopurine
N
NN
N
NH2
HAdenine
N
N N
N
HO
HInosine
6-Thioguanine
N
NN
N
SH
HNH2
N
NNH
N
O
HNH2
Guanine
Antibióticos antitumorales
AntibióticosClases generales de antibióticos antitumorales:• Pentapéptidos cíclicos• Antraciclinas• Glicopéptidos complejos
Propiedades generales / mecanismos:• Se unen al DNA o a las proteínas asociadas al DNA• Todos inhiben la síntesis de RNA (transcripción)• La mayoría se originan en Streptomyces spp.• Algunos inducen rupturas de cadenas de DNA por producción
de radicales libres y/o inhibición de topoisomerasa II
Inhibidores puros de las topoisomerasas:• Dos clases: Topo I y Topo II• Causan rupturas en el DNA por inhibición de las
topoisomerasas
Antraciclinas (ie, doxorubicin)
Daños al DNA Se intercalan en los pares de
bases de los surcos menores del DNA
Inhiben la topoisomerasa II (evitan la relajación de los DNA super-enrollado – interfiriendo con la transcripción y replicación)
Causan daño a la Ribosa del DNA por radicales libres
Anthracyclines: Intercalating Mechanism
The planar aromatic chromophore portion of the molecule intercalates between two base pairs of the DNA, while the six-membered daunosamine sugar sits in the minor groove and interacts with flanking base pairs immediately adjacent to the intercalation site
Prevents Topoisomerase II and stabilizes the complex, preventing the DNA helix from resealing
OCH3
NHO
R R
O
O
OH
OHOO
HCH3
RO
OH
1
32
Antraciclinas
R1=R2=R3=H: Daunarubicin (Cerubidine)
R1=OH, R2=R3=H: Doxorubicin (Adriamycin, ADM)
Doxorrubicina y Daunorrubicina
O O
NHCH
D-ValL-ProN-CH3
CH2
C=ON-CH3
CHCH31
CH3
O
C40
O
CH-CH3
O
CH3
NHCH
D-ValL-ProN-CH3
CH2
C=ON-CH3
CHCH60
CH3
O
C64
O
O
CH3
CHCH3
O
N NH2
OCH3CH3
Actinomycin D (Actinomycin D (CosmogenCosmogen))
•La RNA polimerasa es más sensible a su acción
•Causa rupturas de cadena única del DNA.
–Formación de radicales libres–Inhibe topo II
Uno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por MolUno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por Mol
Daunosamine
Tetracycline ring
Phenoxazone ring
Pentapeptide
GC
CG
CC
GG
Sequencespecificity:
NOT
O
ONH
N
SN
SN
RO
N N
CH3
NH2
NH
NH2 NH2
NH2
O
O
O
NH
NH
NH
O CH3
OH
CH3
ONH
O
OH CH3O
OH
OH
O
OHOHO
OH
NH2
O
NH SCH3
CH3
_
NH
NH
NHNH_
Bleomicina A2 and B2
R=
R=
Bleomycin A2
Bleomycin B2
•Daño al DNA por liberación de radicales libres (mata en la fase G2)
Glicopéptidos complejos
Metal chelatingregion
DNA bindingregion
OO
O
O
O R
OMeOMe
MeO
OO
OH
CH3
OHOH
R=H Podophyllotoxin
Etoposide
R=
Etoposide Etoposide
Inhibidor puro de Topo II
Etoposide
Etoposide mechanism
Results in Topo II covalently modified to DNA and double strandDNA breaks
Topo II model/mechanism
Inhibidor puro de Topo I
• Irinotecán
Mecanismo de acción de inhibidores de Topoisomerasa I
• La Topoisomerasa I libera la energía torsional en la hélice de DNA durante la replicación y transcripción induciendo rupturas de cadena única
• El irinotecán interfiere con la actividad Topoisomerasa I
• Se produce daño irreversible del DNA cuando la maquinaria replicativa se encuentra con Topoisomerasa I ligada a Irinotecán o SN-38
Topo I
Inhibited Topo I
DNA strand break
Agentes antimitóticosAgentes antimitóticosPropiedades generales / mecanismos:Propiedades generales / mecanismos: Daño en la dinámica cromosomal.Daño en la dinámica cromosomal. Daño en la maquinaria de replicación y mitosisDaño en la maquinaria de replicación y mitosis
Tipos generales de antimitóticos:Tipos generales de antimitóticos: Inhibidores de microtúbulosInhibidores de microtúbulos
• EstabilizadoresEstabilizadores TaxanosTaxanos
• DesestabilizadoresDesestabilizadores Alcaloides de la vincaAlcaloides de la vinca
O
R
CH3O Ac
OCH3 OH
HH
OO
CH3CH3
OAc
OH
Paclitaxel (Paclitaxel (TaxolTaxol))
NH
O
O
OHO
OCH3
CH3
CH3 __
Paclitaxel (Taxol)
Docetaxel (Taxotere)R=
NH
O
O
OH
O
__
R=
Taxanos
DNA replicado
Mecanismos de los taxanos
TaxanesImpide el desensamblaje de los Impide el desensamblaje de los microtúbulos: la célula se llena de microtúbulos: la célula se llena de microtúbulos y otros elementos microtúbulos y otros elementos que impiden la mitosis. Se que impiden la mitosis. Se desencadena apoptosis.desencadena apoptosis.
Vincristine (Vincristine (OncovinOncovin))HodgkinHodgkin’’s disease, childhood leukemias disease, childhood leukemia•MechanismMechanism: Destabilizes microtubule : Destabilizes microtubule assembly assembly ““mitotic spindle poisonmitotic spindle poison”” GG22/M arrest./M arrest.•ToxicityToxicity: DLT - peripheral neuropathy: DLT - peripheral neuropathy•ResistanceResistance: Altered tubulin, P-: Altered tubulin, P-glycoprotein activity (decreased glycoprotein activity (decreased accumulation)accumulation)
Vinblastin (Vinblastin (VelbanVelban))Testicular (cisplatin, bleomycin)Testicular (cisplatin, bleomycin)•MechanismMechanism: Destabilizes : Destabilizes microtubule assembly microtubule assembly ““mitotic spindle mitotic spindle poisonpoison”” G G22/M arrest./M arrest.•ToxicityToxicity: DLT – bone marrow : DLT – bone marrow suppressionsuppression•ResistanceResistance: Altered tubulin, P-: Altered tubulin, P-glycoprotein activity (decreased glycoprotein activity (decreased accumulation)accumulation)
Source: periwinkle plant(Vinca rosea)
Despite similar structures, incomplete cross-resistanceAdministered i.v., susceptible to Administered i.v., susceptible to MDR, cleared largely by the liverMDR, cleared largely by the liver
Vinca alkaloids
DNA Replicated
Vinca alkaloid Mechanism
VincaAlkaloids
DonDon’’t allow assembly oft allow assembly ofmicrotubules: cannotmicrotubules: cannotsepararate sister chromatids.separarate sister chromatids.Cell senses too much DNA andCell senses too much DNA andenters death pathway(s).enters death pathway(s).
Resumen de productons naturales• Clases: existen varios tipos que se originan en plantas
y bacterias– Antibióticos
• Atacan el DNA– Inhibidores de Topoisomerasa
• Resultan en rupturas de cadena de DNA por inhibición de Topo– Antimitóticos
• Atacan los microtúbulos
• La toxicidad no es uniforme, aún en los subgrupos
Toxicidades de la quimioterapia
Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?
Varía
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Corazón
Menopausia Infertilidad Pulmón Cánceres 2rios
Cuáles son las toxicidades más comunes de la quimioterapia?
Varía
Náuseas Vómito
Diarrea Constip.
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Menopausia Infertilidad
Cuáles son las toxicidades más graves de la quimioterapia?
Náuseas Vómito
Diarrea Constip.
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periféricac
N. febril
Riñón
Corazón
Menopausia Infertilidad Pulmón Cánceres 2rios
Varía
Algunos ejemplos de las toxicidades con diferentes agentes…
Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?
Varía
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Corazón
Menopausia Infertilidad Pulmón Cánceres 2rios
Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?
Antr
acic
linas
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
N. febril
Infección
Corazón
Menopausia Infertilidad Cánceres 2rios
Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Leucopenia
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Pacl
itaxe
l
Acumulativa…
Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Neuropatía periférica
Riñón
Menopausia Infertilidad
Cisp
latin
o
Ótica H&E
Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?
Diarrea Mucositis Leucopenia
N. febril
Infección
FU /
Irino
tecá
n
Toxicidades por antineoplásicos
No
Toxicidades agudasNáuseas / VómitoDiarrea / EstreñimientoFatiga / Debilidad
Toxicidades RetardadasÚlceras o llagasDisminución de las defensasNeutropenia febrilDaño al riñón
Toxicidades acumulativas
Neuropatía periféricaDaño al corazónDaño al riñónDaño al pulmónDaño al ovario / testículo
Primeros 4-5 días
Días 7-15 del ciclo
Con varios ciclos…
Quimioterapia y caída de cabello• Caída de cabello
– Antraciclinas (roja)• Doxorrubicina• Epirrubicina, etc
– Taxanos• Paclitaxel• Docetaxel, etc
– Etopósido– Irinotecán– Ixabepilona– Ciclofosfamida (altas dosis)
• No caída de cabello*– Fluoruracilo– Platinos
• Cisplatino• Oxaliplatino• Carboplatino
– Capecitabina– Gemcitabina– Vincas
• Vincristina• Vinblastina• Vinorelbina
– Metotrexate– Doxorrubicina liposomal
* Hay caída significativa del cabello en menos del 5% de los pacientes
Cada cuánto se administra la quimioterapia?
VaríaDepende de lo que necesita el
paciente
Común: Ciclos de 3 o 4 semanas
Cada cuánto se administra la quimioterapia
• Mucha variación• Varias veces al día (ie, Capecitabina)• Diario x5 días, cada 4 semanas (ie, Mayo)• Cada semana x2-3 cada 3-4 semanas
– Gemcitabina– Paclitaxel
• Cada 2 semanas (ie, FOLFOX, FOLFIRI)• Cada 3 semanas (ie, CHOP, FAC, AC, CMF)• Cada 4 semanas (Cisplatino + RT, Docetaxel)
Qué es un ciclo de quimioterapia?
El intervalo de tiempo que hay entre la repetición de la secuencia de
tratamiento. Tipicamente cada 3 o 4 semanas.
Día 1 8 15 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Examen de sangre
Cada 3 semanas: 1 infusión por ciclo
Día 1 8 15 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Examen de sangre
Cada 3 semanas: 3 infusiones por ciclo
Día 1 8 15 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Examen de sangre
Cada 3 semanas: 2 infusiones por ciclo
Día 1 8 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Cada 2 semanas
Cuál es la fase del tratamiento en la que estoy más vulnerable a los
efectos graves de la quimioterapia?
Los granulocitos (defensas) varían durante el ciclo de quimioterapia
Tiempo
Niveles seguros
Rec
uent
o ab
solu
to d
e N
eutró
filos Nuevo ciclo
Ciclo (día 1)
Día 7 Día 15
Qué toxicidades a largo plazo tiene la quimioterapia?
Varía
Antraciclinas
Paclitaxel / Oxaliplatino / Vincristina / Cisplatino
Cisplatino
Bleomicina / Gemcitabina
Etopósido
Corazón Cánceres secundarios
Neuropatía periférica
Riñón Oído
Pulmón
Cánceres secundarios
Varios: menopausia, infertilidad, cambios cognitivos
Las toxicidades GRAVES de la quimioterapia ocurren en menos del
1% (a menudo menos de 1/1000 pacientes)
Puedo FALLECER por la quimioterapia?
Todo medicamento o procedimiento médico puede causar la muerte. Sin embargo, el riesgo
de muerte por quimioterapia es muy BAJO (mucho menor que el de una cirugía mayor)
Cambia la quimioterapia mi menstruación?
Es posible… En general, menores de 40 años es REVERSIBLE, mayores de 40
años puede ser IRREVERSIBLE (Menopausia)
Me volveré infértil con la quimioterapia?
Es posible con algunos agentes, especialmente cuando las dosis son altas (Ciclofosfamida, Antraciclinas,
Platinos, Etopósido…)
Soy INFÉRTIL durante la quimioterapia?
Es posible, pero NO cuente con ello. Use métodos EFICACES de anticoncepción durante la
quimioterapia
Por: Mauricio Lema Medina
Creado para mis pacientes, así como los pacientes de la Clínica SOMA y de la
Clínica de Oncología Astorga, Medellín24.12.2013
http://doctorlema.zohosites.com/
Recomendaciones específicas durante la quimioterapia
Qué ajustes a mi estilo de vida debo realizar para recibir quimioterapia?
Qué dieta debo consumir durante el tratamiento con quimioterapia?
Por qué tengo que hacerme exámenes antes de cada ciclo de
quimioterapia?
Alguna droga me puede ayudar a evitar los efectos de la
quimioterapia?
Puedo tomar mis medicamentos usuales durante la quimioterapia?
Si en una crisis, en urgencias me prescriben medicamentos, debo
tomarlos?
Qué es neutropenia febril, cómo la sospecho y qué debo hacer?
Cuándo debo contactar al médico?
Por: Mauricio Lema Medina
Creado para mis pacientes, así como los pacientes de la Clínica SOMA y de la
Clínica de Oncología Astorga, Medellín24.12.2013
http://doctorlema.zohosites.com/
1102
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10 765432Months
Cel
l Num
ber
“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation
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Cel
l Num
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“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation
“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density
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l Num
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“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density
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Alternating Therapy is Not Dose Dense
Months
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l Num
ber
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Sequential Therapy is Dose Dense
Stage II Breast Cancer with 4 Involved Axillary Lymph Nodes
Bonadonna et al., JAMA, 1995
Doxorubicin
CMF
Stage II Breast Cancer with >4 Involved Axillary Lymph Nodes
Bonadonna et al., JAMA, 1995
p = .002
% a
t 10
Year
s
CALGB 9141 (Pilot)Node-Positive Stage II-IIIA (N=172)
Doxorubicin
Cyclophosphamide2000
mg/m2Paclitaxel 175 mg/m2
130/145 (89.7%)of Patients Starting Paclitaxel Completed Rx.
On Paclitaxel:Demetri et al., ASCO-1997
75 mg/m2
25% Grade IV Leukopenia
4% Grade IV Thrombocytopenia
+ G-CSF
Medicamentos antiangiogénicos en cáncer
Lo básico
Temario
• Vía del VEGF/VEGFR• Medicamentos antiangiogénicos
– Anticuerpos monoclonales– Inhibidores de tirosina kinasa– Otros
• Indicaciones de terapia antiangiogénica en oncología (2014)
• Efectos secundarios de los medicamentos antiangiogénicos
AngiogénesisPara el crecimiento tumoral se requiere la formación de nuevos
vasos sanguíneos, proceso conocido como angiogénesis
The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
PP
PP
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migration
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGFUnión y activación del VEGFR
Activación de la célula endotelial
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
Functions of the VEGF family of receptors
VEGFR-11,2Crucial to embryonic angiogenesisDoes not appear to be critical in pathogenic angiogenesis. Present on activated vascular endothelial cells, dendritic cells, HSCs, leukemic tumor cells
VEGFR-21,3
Most important VEGF receptor in tumor angiogenesisMediates the majority of VEGF angiogenic effects.Present on vascular endothelial cells, circulating endothelial precursors, dendritic cells, leukemic cells
VEGFR-31,4 Found only in lymphatic endothelial cellsAssociated with lymph node metastasis
1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Olofsson, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998 3. Ogawa, et al. J Biol Chem 1998; 4. Dumont, et al. Science 1998
120
Temario
• Vía del VEGF/VEGFR• Medicamentos antiangiogénicos
– Anticuerpos monoclonales– Inhibidores de tirosina kinasa– Otros
• Indicaciones de terapia antiangiogénica en oncología (2014)
• Efectos secundarios de los medicamentos antiangiogénicos
Bevacizumab es un anticuerpo
monoclonal que neutraliza el
VEGF circulante
124
Los inhibidores de tirosina kinasa ocupan el bolsillo normalmente
ocupado por el ATP, interfiriendo con mecanismo de acción…
Anticuerpos (y similares) vs TKI
• Anticuerpos– Parenterales– Reacciones infusionales– Totalmente específicos
• Anti VEGF• Anti VEGFR2• VEGF-Trap
• TKI– Pequeñas moléculas– Múltiples dianas además del
VEGFR TKI– Toxicidades de clase, y
relacionados con otras acciones
Principales medicamentos antiangiogénicos en oncología (2014)
Medicamento
Mecanismo de acción Indicación
Bevacizumab Anticuerpo anti-VEGF Cáncer de colon/rectoCáncer de pulmón (NSCLC)Cáncer de ovarioCáncer de cérvix uterinoCáncer de células renalesGlioblastomaCáncer de mama
Aflibercept VEGF-trap Cáncer de colon/recto
Ramucirumab
Anticuerpo anti-VEGFR2
Cáncer de estómago
Sunitinib TKI Cáncer de células renalesTumores neuroendocrinosTumores estromales gastrointestinales (GIST)
Pazopanib TKI Cáncer de células renalesSarcomas de tejidos blandosCáncer de ovario
Sorafenib TKI Cáncer de células renalesCarcinoma hepatocelularCáncer papilar/folicular de tiroides
Regorafenib TKI Cáncer de colon/rectoTumores estromales gastrointestinales (GIST)
Axitinib TKI Cáncer de células renales
Bevacizumab
Anticuerpo monoclonal anti-VEGF
1997: humanization of A4.6.1 produces bevacizumab
• Recombinant humanized monoclonal anti-VEGF antibody developed from murine anti-VEGF mAb A4.6.11
• 93% human, 7% murine
• recognizes all major isoforms of human VEGF, Kd = 8 x 10–10M
• terminal half-life 17–21 days
1. Presta, et al. Cancer Res 1997
Bevacizumab: Mecanismo de Acción
PP
PP
VEGFBevacizumab
VEGFBevacizumab
PP
PP
BLOQUEO de la activación del VEGFR
Bevacizumab: Mecanismo de Acción
VEGF inhibition using bevacizumab controls tumour growth
Bevacizumab has an antitumour effect bothalone and with chemotherapy
BevacizumabIrinotecan Time (days)
0 10 20 30 40 50 60
LS174t coloncancer xenograft
Tum
our v
olum
e (m
m3)
2,000
1,800
1,600
1,400
1,200
1,000
800
600
400
200
0
Control
Bevacizumab
Irinotecan
Irinotecan+ Bevacizumab
Yuan, et al. PNAS USA 1996
Regression of tumor vasculature:decreased vascular volume
• Decreased tumor vascular volume was observed in a colon adenocarcinoma xenograft model after administering an anti-VEGF mAb– by day 7 small vessels were not visible (right)
Control (saline) Anti-VEGF mAb
Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
Anti-VEGF
ReducesIFP and MVD
andincreases
drug delivery
Anti-VEGF antibody ‘normalizes’ the tumor vasculature
5mmHg15mmHg
0–1mmHg
2mmHg10mmHg
0–1mmHg
Jain 1988, 1990
Bevacizumab
• Droga contra el cáncer– Evita que se formen vasos sanguíneos que
permiten la nutrición de las células cancerosas• Se administra por la vena
– Lentamente• No requiere de premedicación si se administra
como agente único
Bevacizumab puede ser útil en:
• Cáncer de colon metastásico• Cáncer de riñón metastásico• Cáncer del pulmón metastásico (NSCLC)• Cáncer de ovario avanzado• Glioblastoma • Cáncer de cérvix uterino metastásico• Cáncer de mama metastásico
– (En USA y Colombia decretaron que no se podía usar para cáncer de mama)
Día 1 8 15 22 * 1 8 15…
Bevaciumab
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Día 1 8 15 *
1 8 15…
Otras drogas
Tiempo
Ciclo 1Ciclo 2
Bvacicumab
El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas, y se puede combinar con otros agentes
Bevacizumab: dosis
5 mg/kg cada 2 semanas10 mg/kg cada 2 semanas7.5 mg/kg cada 3 semanas15 mg/kg cada 3 semanas
El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas según el esquema y la enfermedad…
Bevacizumab: Efectos secundarios comunes
• Hipertensión arterial• Proteínas en la orina (proteinuria)• Sangrado de mucosas (ie, nariz y boca)• Retardo en la cicatrización
VEGFR/TK
PLC PI3K
DAG
IP3 AKT
PKC
Ca/CM
eNOS
NO Vasodilatación
Vasoconstricción
Inhibición del VEGF/VEGFR
VEGF
Glomerular endothelial integrity
No proteinuria
VEGF
Proteinuria
Similar a la micronangiopatia trombótica
Bevacizumab: Efectos secundarios graves
• Raros• Reacciones infusionales
– Mareo– Caída de la presión arterial
• Perforación intestinal• Eventos isquémicos trombóticos arteriales (y venosos)
– Corazón– Cerebro– Trombosis
• Sindrome nefrótico• Disfunción miocárdica (corazón débil)• Muerte
– Extraordinariamente rara, pero posible (como con todos los medicamentos)
El Bevacizumab debe ser suspendido 4 semanas antes, y 4 semanas después de cirugías mayores…
TKIs antiangiogénicos
Sunitinib: Anti-VEGF TKI
• Oxindole TK inhibitor • Orally bioavailable small
molecule• Selective multitarget
inhibition of:– PDGF-R– VEGF-R– Kit– Flt-3
• Plasma half-life 40 hours
NH
O
NHF
H3C
CH3
NH
O
N
CH3 CH3
Mendel et al. Clin Cancer Res 9, 2003
Principales medicamentos TKIs antiangiogénicos en oncología (2014)
Medicamento
Dosis Indicación
Sunitinib 50 mg qdx28/42d37.5 mg qd50 mg qdx14/21
Cáncer de células renalesTumores neuroendocrinosTumores estromales gastrointestinales (GIST)
Pazopanib 800 mg qd Cáncer de células renalesSarcomas de tejidos blandosCáncer de ovario
Sorafenib 400 mg bid Cáncer de células renalesCarcinoma hepatocelularCáncer papilar/folicular de tiroides
Regorafenib 160 mg qd Cáncer de colon/rectoTumores estromales gastrointestinales (GIST)
Axitinib 5 mg bid Cáncer de células renales
Kinase affinity profile - Ki app (nM)Sorafenib Sunitinib Pazopanib
VEGFR-1 15 229 10VEGFR-2 8 51 4VEGFR-3 10 30 6PDGFR-a 30 28 2PDGFR-b 14 7 5
C-Kit 2.4 0,45 15FLT-3 22 0.6 230
Otros kinasas
Raf Raf / Ret FGFR
EFECTOS SECUNDARIOS
Hipertensión arterial
Toxicidad CardíacaSíndrome mano-pie
Diarrea
Toxicidad Hematológica
Mucositis
Astenia
VGFR/TK
PLC PI3K
DAG
IP3 AKT
PKC
Ca/CM
eNOS
NO Vasodilatación
Vasoconstricción
Inhibición del VEGF/VEGFR
154
Hypertension all grade Grade 3/4
SORAFENIB 17% 4%
SUNITINIB 30% 8%
PAZOPANIB 40% 4%
TOXICIDAD CARDIACATOXICIDAD CARDIACA
La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes.
En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI.
Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del 1% de los casos.
Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la FEVI.
Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día.
García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21
Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasas
Sunitinib
Falla cardíacaFalla cardíaca 15% LVEF15% LVEF
HipertensiónHipertensión 10% LVEF10% LVEF
11% 19%
47% 28%
Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007
hERG – Canal de K+ (Repolarizador)Potencial de acción cardíaco
hERG
↓ hERG-QT prolongado-Riesgo de Torsade-Dasatinib-Sunitinib, otros TKIs
↑ hERG-QT corto
Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasasSunitinib
Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007
Mecanismos de toxicidad mitocondrial
Modelos de cardiotoxicidad por inhibidores de tirosina kinasa
Anormalidades encontradas
en las mitocondrias
(causa o efecto?)
Inhibición fosforilación oxidativaComplejo V, II y III
Apoptosis (mitocondrial)Activación Caspasa 9, Citocromo-c
Colapso del PM mitocondrialCalcio-dependiente
Apoptosis (RTK)Incremento razón Bcl-xS/Bcl-xL
Entre otros…Inhibe mTORIncrementa GLUT4
Cuando el nivel de energía es bajo, se activa este mecanismo compensador
AMPKSensor energético celular – crítico para la función miocárdica
Razón [ AMP + ADP ] / ATP
↑ AMPK Ac-CoACarboxiquinasa
↑ ↑ ATPATP[↑Cat / ↓Anab ] [↑Cat / ↓Anab ]
También es activado por GF (ie, LKB1)
Propende por restablecer el nivel energético celular
SÍNDROME MANO-PIE
Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de lesiones hiperqueratósicas en
las zonas de presión. Suelen ser molestas y dolorosas.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.
SÍNDROME MANO-PIE
-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol, después del baño.-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es necesario modificar la dosis.-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales. -Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.
MUCOSITIS Se produce en el 10-30% de los pacientes en
tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2% de los pacientes.
En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones aparentes.
Mejoran rápidamente durante dos semanas de descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes ciclos.
Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las queilitis.Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.
Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-7.
ASTENIA
•Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el 10% experimenta astenia severa que interfiere con la actividad diaria (grado 3).
•Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de iniciar el tto.
•Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga tumoral.
Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor, depresión, hipotiroidismo,
anemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, malnutrición.
Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis.
Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.
DIARREA
Todos los grados: 50%.
Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la quimioterapia, que generalmente
es continua, la diarrea inducida por sunitinib puede ocurrir de forma irregular.
La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos orales como la
loperamida.Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y
colestiramina antes de las comidas.
Especialmente con
Sunitinib y Pazopanib.
166
Sorafenib Sunitinib Pazopanib
Hypothyroidism 41% 85% 7%
Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy
Pazopanib must be less inhibiting a kinase implied in the thyroid function
Available hypothesis are:
•Inhibition of iodine uptake
•Inhibition of thyroid peroxydase
•Regression of the gland vascularisation
TOXICIDAD HEMATOLÓGICA- Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un 45% de los pacientes.
- No todos los TKI tienen el mismo potencial mielosupresor
- Recomendaciones:- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el siguiente ciclo.- Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni interrupción.-Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis.
Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930.
-
Mecanismo de mielosupresión en TKIs
168
Cellular IC50 for inhibition
IC50 (nM)
Receptors
Sorafenib Sunitinib Pazopanib
C-Kit 15 0.45 2.4
Flt-3 22 0.6 230
Flt-3; C-Kit
R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–1723.
High grade Myelosuppression
169
myelosuppression is observed with the 3 Tyrosine Kinase Inhibitors.
R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–1723.
Frequency of Myelosuppression grade 3/4
TKI’s Sorafenib Sunitinib Pazopanib
Neutropenia 5% 12% 1%Thrombocytopenia 1% 8% 1%
170
Looking at Adverse effects…Looking at Adverse effects…Side effect Sorafenib
(All Grades)
Sunitinib (All Grades)
Pazopanib (all grades)
Fatique 29% 51% 19%
Hypertension 17% 28% 40%
Neutropenia 18% 25% 34%
Thrombopenia 12% 31% 32%
Rash/desquamation
28% 20% <1%
Diarrhea 48% 53% 52%
Nausea 19% 44% 26%
Anorexia 14% 40% 22%
Hand-foot desquamation
33% NA 6%
Alopecia 27% 24% 8%
Dyspnea 14% 51% 7%
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
PDGFR
cKIT RET Otros
-+ + +
- -+ + RAF
+ + + + ++ + + + +
+
SUNITINIB
SORAFENIB
PAZOPANIB
AXITINIB
-
VANDETANIB
- + + -
+
-
+
+
FLT3
- FGFR
-EGFR
Mielosupresión
Eficacia en GISTEficacia en cáncer de tiroidesEficacia en cáncer renal
The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
VEGF signalling is regulated by the VHL tumour suppressor gene1,2
173
VHLVEGFR-1 VEGFR-3
FAKPI3KRas
Proliferation MigrationSurvival
PaxillinAKT
Raf
Erk
VEGF
Angiogenesis
PP P P PP P P PP P P
VEGFR-2
Tumour cell membrane
1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.
Inactivation of VHL increases VEGF signalling, angiogenesis and, ultimately, RCC growth1,2
174
VHLVEGFR-1 VEGFR-3
FAKPI3KRas
Proliferation MigrationSurvival
Raf
PaxillinAKTErk
VEGF
Angiogenesis and tumour proliferation
PP P P PP P P PP P P
VEGFR-2
Tumour cell membrane
1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.
Toxicity profile of antiangiogenic agents
175
Side effects related to VEGFR inhibition1
Side effect Potential mode of action
HypertensionEffect on endothelial function (decreased nitric oxide synthesis)Inhibition of new arteriole and capillary formationVasoconstriction
Haemorrhage (bleeding events)
Decreased renewal capacity of endothelium in response to injury/traumaEndothelial cell apoptosis, which may lead to disruption of vascular structure, vascular rupture and haemorrhageTumour-associated bleeding as tumour regresses and detaches from blood vessels
Venous and arterial thromboembolic events
Endothelial cell apoptosis, resulting in exposure of subendothelial collagen and initiation of coagulation cascadeIncreasing PAI-1 expressionActivating endothelial cells, or increasing expression of pro-inflammatory genes in endothelial cells
Wound healing Reduces wound breaking strengthPrevents growth and maturation of new blood vessels vital to the healing process
Proteinuria Impedes glomerular repair or developmentPotentially related to hypertension
Gastrointestinal perforations
Underlying mechanism is unclear and likely to be multifactorialDelay in mucosal healingOther therapies such as corticosteroids may contribute
1761. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.
TKI-associated toxicities can have a negative effect on patients’ well-being
Despite improved efficacy in the treatment of mRCC, TKIs are associated with several potentially distressing side effects, including:1,2
MucositisFatigue Hand–foot syndromeDiarrhoea
Treatment-related side effects can have an adverse impact on:3,4
Patients’ QoL and ability to carry out daily tasksEfficacy of treatmentHealthcare resource use
Recognition and prompt management of AEs are important to avoid unnecessary dose reductions that may negatively affect treatment efficacy1
177
1. Hutson et al. Oncologist 2008;13:1084–96.2. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.3. Hudes et al. J Natl Compr Cancer Netw 2011;9:S1–29.4. Mickisch et al. Br J Cancer 2010;102:80–6.
Even low-grade oral mucositis can have a negative effect on every day activities and QoL1,2
Grade 1 Sore mouth, no ulcers
Grade 2 Sore mouth with ulcers, but able to eat normally
Grade 3 Liquid diet only
Grade 4 Unable to eat or drink
1781. Lalla et al. Dent Clin North Am 2008;52;61–77.2. Naidu et al. Neoplasia 2004;6:423–31.
Fatigue can have a significant negative impact on everyday activities and QoL1,2
Grade 1 Fatigue relieved by rest
Grade 2 Fatigue not relieved by rest;limiting instrumental activities of daily living
Grade 3 Fatigue not relieved by rest; limiting self-care activities of daily living
179
1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.2. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-
14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).
Even low-severity hand–foot skin reactions can negatively affect patients1
Grade 1 Minimal skin changes or dermatitis(e.g. erythema) without pain
Grade 2Skin changes (e.g. peeling, blisters, bleeding and oedema) or pain, limiting instrumental activities of daily living
Grade 3 Ulcerative dermatitis or skin changes with pain, interfering with function
1801. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-
14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).
Myelosuppression can affect QoL1 and may result in poor response to subsequent therapy2
Myelosuppression associated with cancer therapy may lead to haematological abnormalities, including neutropenia or anaemia
These abnormalities can lead to an increased risk of:1,2
FatigueDiminished QoL Reduced survival
Anaemia appeared to be associatedwith a reduction in clinical benefitfrom second-line targeted therapy,according to a retrospectiveanalysis3
181
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 10 20 30
OS
pro
babi
lity
No anaemiaAnaemia
Time, months1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.2. Montoya. J Infus Nurs 2007;30:168–72.3. Elfiky et al. Urol Oncol 2011;29:756–63.
Toxicities with targeted therapies observed in real-world practice1
Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)
182
Sunitinib (n=532)Sorafenib (n=159)Bevacizumab (n=55)
Pat
ient
s, %
Any AE
Diarrhoea
Fatigue/
astheniaHand–foot
syndromeMucositis
/
stomatitis Nausea
Skin rash
Vomiting
0
20
40
60
80
100
1. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.
Fatigue observed in clinical practice: pan-European study (retrospective)1
Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)
Incidence of fatigue/asthenia
Fatigue resulting in treatment discontinuation, n 44 6 4
Proportion of total population 8% 4% 7%
Proportion of patients discontinuing due to AEs 61% 38% 44%
183
Sunitinib Sorafenib Bevacizumabn=532 n=159 n=55
Pat
ient
s, %
0
20
40
60
1831. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.
Pazopanib
Pazopanib is an oral, potent andselective multikinase inhibitor1–3
Inhibits the intracellular tyrosinekinase portion of VEGFR-1, -2 and -3, PDGFR-α and -β, and c-Kit1–3
VEGFR regulates angiogenesis4
PDGFR regulates angiogenesis and proliferation of some tumour cells5,6
c-Kit regulates cellular proliferation and survival7
184
1. Kumar et al. Mol Cancer Ther 2007;6:2012–21.2. Keisner and Shah. Drugs 2011;71:443–54.3. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12117–89.4. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49.5. Yu et al. J Biochem Mol Biol 2003;36:49–59.6. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94.7. Demetri. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl 17):19–26.
Pazopanib targets the key molecules involved in tumour angiogenesis1
185
Tumour cell membrane
VEGFR-1 PDGFR
P PP P
c-KIT
PP P PP P PP
VEGFR-2
PP P P
VEGFR-3
FAKPI3KRAS PLC
Proliferation MigrationSurvival
PP P P
1. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1171–89.