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CICLO DE KREBSOxidación del Acetil~CoA
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Objetivos del Ciclo de KrebsLos objetivos del Ciclo de Krebs son:
• Oxidar acetil~CoA a CO2
• Generar equivalentes de reducción (NADH y FADH2).
• Suministrar intermediarios para la síntesis de otros compuestos (Aminoácidos, Ácidos grasos, Colesterol, Gluconeogénesis, Porfirinas).
• Vincular derivados de aminoácidos al proceso terminal de oxidación.
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Coenzima A (CoA)La coenzima A, cuya función es activar ácidos grasos y transportar grupos acilo esta compuesta por:• Adenosina• Acido pantoténico• Cisteína
C CH2
H2C NH
C CH
CCH2
CH3H3C
OHO
O O
H2C
CH
O
CH
OH
CH
O
N
HC
NC
C
NH2
N
CHN
C
CH
C
H2C
OH
O
SHP O
OH
HO
PO
O
OH
P
O
OH
O
HN
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Origen del Acetil~CoA• Por descarboxilación
del piruvato.• Por b oxidación de
los ácidos grasos. • A partir de
aminoácidos cetogénicos (L, K, F, Y, I, W, T)
CH3C
O
CoA
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Fases del Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs, como todo proceso cíclico, se inicia con la condensación de un aceptor y el abastecedor del ciclo, seguida por una serie de reacciones para eliminar el abastecedor y otras que regeneran el aceptor.
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Cond
ensa
ción
Reacciones generales del Ciclo de Krebs
Isomeriz
ación
OxidaciónDescarboxilante I
Oxidación
Descarboxilante II
Liberación de
energíaOx
idac
ión
No
Desc
arbo
xila
nte
Oxidación No Descarboxilante
Hidratación
2C
6C
6C
5C
4C
4C
4C
4 C
4C
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CONDENSACIÓN• La reacción inicial del Ciclo de
Krebs es la condensación del oxalacético (aceptor de 4 carbonos) con el abastecedor, Acetil Coenzima A (2 carbonos) para formar un ácido tricarboxílico de 6 carbonos, ácido cítrico.
• La enzima que cataliza la reacción es la acetil-CoA : oxaloacetato C-acetiltransferasa, usualmente conocida como citrato sintasa o enzima condensadora del citrato.
C
H2C
C
O
C
O
OH
O
HO
CH3C
O
S-CoA-
C
CH2CHO
C
CH2
CO
OH
O OH
O
HO
Acetil-CoA
Oxalacético
Cítrico
Coenzima A
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Preparación para la primera descarboxilación
• La posición del grupo OH en el ácido cítrico no permite la oxidación sin riesgo de romper el enlace formado en la condensación, por tal razón mes necesario cambiar la posición del OH y transformar el cítrico en isocítrico.
• La enzima encargada de esta reacción es la citrato (isocitrato) hidro-liasa EC 4.2.1.3, comúnmente conocida como aconitasa
C
CH2CHO
C
CH2
CO
OH
O OH
O
HO
C CH
OH
CH
C
CH2
C
O
HO
O
OH
O
HO
Isocítrico
Cítrico
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Primera descarboxilación
• El ácido isocítrico es oxidado por NAD+, con eliminación de un átomo de carbono en forma de CO2.
• La reacción es catalizada por la enzima isocitrato : NAD+ oxidoreductasa (decarboxilanate), comúnmente conocida como isocítrico ceshidrogenasa
C CH
OH
CH
C
CH2
C
O
HO
O
OH
O
HO
Isocítrico
CC
CH2
H2C
C
O
OH
O
HO
O
a-cetoglutárico
NAD+
NADH + H+
CO2
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Segunda descarboxilación• El a- cetoglutárico es oxidado por
NAD+, con eliminación de un átomo de carbono en forma de CO2. La oxidación genera suficiente energía para la formación de un tioéster entre el producto de oxidación y la coenzima A .
• La reacción es catalizada por el complejo enzimático 2-oxoglutarato deshidrogenasa (transferente de succinato). Consiste de tres enzimas: E1 (alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, EC 1.2.4.2), E2 (dihidrolipoil transsuccinilasa, EC 2.3.1.61) y E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa, EC 1.8.1.4)
CC
CH2
H2C
C
O
OH
O
HO
O
a-cetoglutárico
NAD+
NADH + H+
CO2
CoASH
CCH2
H2C
C
O
S -CoA
O
HO
Succinil-CoA
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Formación de GTP
• La única fosforilación a nivel de sustrato en el Ciclo de Krebs, ocurre a expensas de la hidrólisis del tioéster de el succinil CoA. El nucleótido tri fosfato formado es GTP
• La reacción es catalizada por la enzima succinato -CoA ligasa (EC 6.2.1.4), conocida también como succinato quinasa
GDP + P
GTP
CoASH
CCH2
H2C
C
O
S -CoA
O
HO
Succinil-CoA
CCH2
H2C
C
O
OH
O
HO
Succinico
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Recuperación del aceptor 1• La recuperación del aceptor se
realiza de acuerdo con el modelo general de oxidación, por lo tanto el primer paso es la formación de un doble enlace en una oxidación dependiente del FAD. El producto formado es el ácido fumárico
• La reacción es catalizada por la succinato : ubiquinona oxidoreductasa (EC 1.3.5.1) una flavoproteina (FAD), que contiene centros de azufre y hierro. Se conoce tambien con el nombre de scuccinico deshidrogenasa.
Ubiquinona FAD
Ubiquinol FADH2
CCH2
H2C
C
O
OH
O
HO
Succinico
CCH
HC
C
O
OH
O
HO
Fumárico
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Recuperación del aceptor 2
• En el segundo paso se hidrata el fumárico para dar ácido málico.
• La reacción es catalizada por la malato hidroliasa (formadora de fumarato) EC 4.2.1.2 , también conocida como fumarato hidratasa
H2OCCH
HC
C
O
OH
O
HO
Málico
CCH
OH
H2C
C
O
HO
O
OH
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Recuperación del aceptor 3
• La recuperación del aceptor termina mediante la oxidación del ácido málico a oxalacético, en una reacción dependiente de NAD+.
• La reacción es catalizada por la malato : NAD+ oxidorreductasa (EC 1.1.1.37), también conocida como malato deshidrogenasa.
Málico
CCH
OH
H2C
C
O
HO
O
OH
NAD+
NADH + H+C
H2C
C
O
C
O
OH
O
HO
Oxalacético
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Resumen del Ciclo de Krebs
Cítrico 6C
Acetil CoA 2C
Isocítrico 6C
a-cetoglutárico 5C
Succinil CoA 4C
Succínico 4C
Fumárico 4C
Málico 4C
Oxalacético 4C
Ubiquinona FAD
NADH + H+
NADH + H+
NAD+
NAD+
Ubiquinol FADH2
H2O
NADH + H+
NAD+
CO2
CO2
GDP + PGTP
CoA-SH
CoA-SH
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Integración con otros procesos
Cítrico 6C
Acetil CoA 2C
Isocítrico 6C
a-cetoglutárico 5C
Succinil CoA 4C
Succínico 4C
Fumárico 4C
Málico 4C
Oxalacético 4C
CoA-SH
Glicólisis
b oxidación
Gluconeogénesi s
ColesterolÁcidos grasos
Oxidación y síntesis de aminoácidos
Oxidación y síntesis de aminoácidosOxidación de
aminoácidos
Porfirinas
Ácidos grasos de cadena impar
Oxidación deaminoácidos
NADHFADH2
Fosforilación oxidativa
Cuerpos cetónicos
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Localización del Ciclo de Krebs y la Fosforilación Oxidativa
I III IV
IIIIIVIIQ
Ciclo de
Krebs
NADHNAD+ + H+
c
O2
H2O
SuccinatoFumarato
O2H2O
ADP + P ATP
ATP sintasa
H+
H+ H+ H+
H+ H+
Membrana interna
Membrana interna
Espacio intermembranal
MATRIZ MITOCONDRIAL
Espacio intermembranal
cQ
Citocromo c
Ubiquinona
Complejo I
Complejo II
Complejo III
Complejo IV
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Complejo I
• Es conocido como NADH : Ubiquinona – reductasa.• Esta compuesto por 16 o más cadenas polipeptídicas.• Tiene FMN como grupo prostético.• Presenta de 5 a 8 centros ferrosulfurados (Fe – S). • Es el complejo más grande de la cadena respiratoria.-
Puede ser inhibido por:- Amital (barbitúrico), Rotenona ( producto vegetal tóxico.)
• La Ubiquinona puede estar insertada en el complejo,o estar libre
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Complejo II• Recibe el nombre de Succinato : UQ – reductasa.• Es la única enzima del ciclo de Krebs unida a la membrana mitocondrial
interna. • Consta de
• 4 cadenas polipeptídicas.• 1 citocromo.-• Una molécula de FAD como grupo prostético.• 2 a 3 centros Fe – S
Succinato Fumarato + 2H+
FAD FADH2
QQH2
2H+Centros F
-S
Hemo
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Complejo III• Se conoce como Ubiquinona : citocromo c reductasa. • Contiene 2 tipos distintos de citocromo b. • Su función es transferir los equivalentes de reducción desde la
Ubiquinoina hasta el citocromo c.• El complejo es inhibido por la antimicina
QQH2
Q
Q
cox
cred
1 e-
1 e-
QH2 Q
cox
cred
1 e-
2H+
QH2
Q- 1 e-
2H+
2H+
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Complejo IV
• Se conoce como citocromo c oxidasa. Recibe los electrones del citocromo c.
• El citocromo c oxidasa almacena los electrones para cederlos después al oxigeno.
• El complejo IV puede ser inhibido por:• Cianuro (CN-)• SH2
• CO• Azida (N3-)
cred
cox
Cu
Cu
Fe
Fe
4
4
4 e-
4 H+ + O2
2 H2O4 H+
4 H+
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Ubiquinona• Su función es recoger electrones de los complejos I y II • Es liposoluble, por lo que puede desplazarse por el interior de las
dobles membranas lipídicas, para llegar al complejo III.- Puede ser reversiblemente reducida o pasar por estados de semi reducción:
• UQ (Ubiquinona)• UQH (Semiquinona)• UQH2 (Ubiquinol).
• Se puede encontrar libre o asociada a proteínas.-• Tiene una cadena lateral isoprenoide:
• n= 6-8 en microrganismos . • n=10 (Q10) en mamíferos
C C
C
CC
C
O
O
CH3
CH2
HC C
H2C H
H3C
H3C
O
O
CH3
6 - 10
![Page 23: Ciclo de krebs](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022061306/558ecc5d1a28ab373c8b47b4/html5/thumbnails/23.jpg)
Citocromos• Son componentes de la cadena respiratoria.-
• b• c • C1 presenta movilidad a través de la membrana llevando electrones del
complejo III al complejo IV• a• a3
• Son proteínas transportadoras de electrones• Contienen un grupo hemo que puede estar oxidado o reducido.• No pueden ser oxidadas por el oxigeno molecular, excepto el citocromo a3. Es el
único que puede ceder electrones al oxigeno.• Los citocromos actúan en forma secuencial
![Page 24: Ciclo de krebs](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022061306/558ecc5d1a28ab373c8b47b4/html5/thumbnails/24.jpg)
Flujo de electrones en la Cadena Respiratoria
FMN
FeS
ab
FeS
CoQHCoQ
FeSb
CC1 a3
NADHNAD+
½ O2+ 2 H+ H2O
H+H+ H+
H+
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Integración en el Ciclo de Krebs
Monosacáridos Aminoácidos Ácidos grasos
Glicerol
Aminoácidos
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Potenciales redox
Reacción Eo'(V)
O2 + 2H+ + 2 e- H2O 0.816
Fe3+ + e - Fe2+ 0.771
Fotosistema P700 0.430
NO3-+2 H++2 e - NO2
-+H2O 0.421
Citocromo f ( Fe3+)+ e - citocromo f (Fe2+) 0.365
Citocromo a 3 ( Fe3+)+ e - citocromo a 3 (Fe2+) 0.350
Citocromo a (Fe3+)+ e - citohromo a (Fe2+) 0.290
Citocromo c ( Fe3+)+ e - citocromo c (Fe2+) 0.254
Citocromo c 1 ( Fe3+)+ e - citocromo c 1 (Fe2+) 0.220
UQH + H+ + e - UQH2 (UQ=coenzima Q) 0.190
UQ + 2 H+ + 2 e - UQH2 0.060
Citocromo bH(Fe3+) + e - citocromo bH(Fe2+) 0.050
Fumarato + 2 H+ + 2 e - succinato 0.031
UQ + H+ + e - UQH 0.030
Citocromo b 5 ( Fe3+)+ e - citohromo b 5 (Fe2+) 0.020
FAD+2 H++2 e - FADH2 0.003-0.091
Citocromo b L ( Fe3+)+ e - citocromo b L (Fe2+) -0.100
Oxaloacetato + 2 H+ + 2 e - malato -0.166
Piruvato + 2 H+ + 2 e - lactato -0.185
Acetaldehído+ 2 H+ + 2 e - etanol -0.197
FMN + 2 H+ + 2 e - FMNH2 -0.219
FAD + 2 H+ + 2 e - FADH2 -0.219
Glutatión (oxidado) + 2 H+ + 2 e - 2 glutatón (reducido) -0.230
Acido lipoico + 2 H+ + 2 e - acido dihidrolipoico -0.290
1 ,3-Bisfosfoglicerato + 2 H+ + 2 e - gliceraldehído-3-fosfato+Pi -0.290
NAD+ + 2 H+ + 2 e - NADH + H+ -0.320
NADP+ + 2 H+ + 2 e - NADPH + H+ -0.320
Lipoil dehydrogenasa [FAD ] +2 H++2 e - lipoil dehidrogenasa [FADH2] -0.340
a-cetoglutarato + CO2 + 2 H+ + 2 e - isocitrato -0.3802
H+ + 2 e - H2 -0.421
Succinato + CO2 + 2 H+ + 2 e - a-cetoglutarato + H2O -0.670
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Potenciales de reducción en la adena respiratoria
![Page 28: Ciclo de krebs](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022061306/558ecc5d1a28ab373c8b47b4/html5/thumbnails/28.jpg)
Enzimas respiratorias y pares redox en eucariontes
Enzima respiratoria Par redox E (Voltios)
NADH deshidrogenasa NAD+ / NADH −0,32
Succinato deshidrogenasa FMN o FAD / FMNH2 o FADH2 −0,20
Complejo del citocromo bc1 Coenzima Q10 ox / Coenzima Q10 red +0,06
Complejo del citocromo bc1 Citocromo b ox / Citocromo b red +0,12
Complejo IV Citocromo c ox / Citocromo c red +0,22
Complejo IV Citocromo a red / Citocromo a red +0,29
Complejo IV O2 / HO- +0,82
Condiciones: pH = 7
.
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Formación de ATP• El proceso de fosforilación del ADP
para formar ATP se realiza a expensas de la llamada fuerza protomotriz que es generado por un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mitocondria.
• Los complejos de la cadena respiratoria bombean protones de la matriz mitocondrial al espacio inter membrana.
• Los protones regresan a la matriz gracias a la ATP sintasa, enzima que aprovecha la fuerza protomotriz para formar el ATP.
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Esquema generaldelmetaboloismo