Download - Casos Clínicos Interdisciplinarios
Coordinación
Dra. Irene Madrigal Bajo
Edición Esther Fernández Galán
Casos Clínicos Interdisciplinarios Servicio de Bioquímica y
Genética Molecular
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INSUFICIENCIA
OVÁRICA PREMATURA
31 MAIG 2016
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Dr. Gregori Casals Mercadal
Especialista
Sección de Hormonas, Oncobiología y Citocinas
Dra. Inmaculada Mercadé Salavert
Especialista
Sección de Hormonas, Oncobiología y Citocinas
Dra. Montserrat Milà Recasens
Jefa Sección
Sección Genética Molecular
Incidencia (1% aprox.) 35 años : 1/ 250 40 años : 1/100
Introducción
En la insuficiencia ovárica prematura (IOP) se produce un agotamiento precoz de la reserva de folículos y una pérdida
de la función normal de los ovarios antes de los 40 años.
Es una entidad heterogénea multicausal. Las pacientes suelen presentar historia familiar entre un 12-50% de los
casos y esta provocada por alteraciones genéticas y/o factores ambientales.
POI Guideline Development Group 2015
DEFINICIÓN
CAUSAS
Los síntomas más comunes son la irregularidad o supresión de
la menstruación Amenorrea
• Sudores nocturnos
• Sequedad vaginal
• Irritabilidad, depresión o ansiedad
• Dificultad para dormir
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• Mujer < 40 años
• Amenorrea secundaria (>3 meses)
• FSH en el rango postmenopáusico (>25 UI/L o >40 UI/L)
2 determinaciones
Menopause Nat. Rev. 2015
↑FSH y LH ↓Estradiol
SÍNTOMAS
Introducción
Diagnóstico diferencial
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Papel del laboratorio en el diagnóstico de la Insuficiencia Ovárica Prematura
¿Niveles normales TSH
Prolactina?
LUTEOTROPINA (LH) FOLICULOESTIMULINA (FSH)
ESTRADIOL Progesterona
Inhibina B Hormona Antimulleriana (HAM)
Testosterona, DHAs, 17-OH-
progesterona (si signos
hiperandrogenismo)
Sospecha Clínica
•Cariotipo
•Estudio premutación gen FMR1
CONSEJO GENÉTICO
Historia familiar Exploración física Historia ginecológica
ESTUDIO HORMONAL
Diagnóstico Insuficiencia
Ovárica Prematura
↑FSH>40UI/L 2 determinaciones
Mujer <40 años Amenorrea/oligomenorrea > 3 meses
Test β-HCG
Diagnóstico Etiológico
Anamnesis y examen físico
NO
SI
Estudio tiroideo completo Posible enfermedad tiroidea o prolactinoma
Embarazo
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CASO CLÍNICO
EPISODIO ACTUAL
• Acude a nuestro centro por amenorrea de 6 meses de evolución.
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Exposición del caso
Mujer de 29 años
Sin antecedentes patológicos relevantes
Desarrollo de caracteres sexuales secundarios normales
• Amenorrea secundaria
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
HISTORIA CLÍNICA
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EJE GONADAL Valores de referencia Resultado
Foliculoestimulina (FSH) suero
Hombres: 1,7 – 8 U/L
Mujeres:
3er día fase folicular 6,4-10
Pico ovulatorio 3,4 – 33
Fase luteal 1,5 -9,4
Postmenopausia 23-116
↑42, 49 U/L
Luteotropina (LH) suero
Hombres: 1,5 – 7,5
Mujeres:
3er día fase folicular 2,9 – 8,7
Pico ovulatorio 8,7 - 76
Fase lútea 0,5 – 16,9
Postmenopausia 15,9 - 54
↑19,25 U/L
Inhibina B, suero Hombres: 120-400 ng/L
Mujeres:
3er día fase folicular 36-87 ng/L
<11 ng/L
17b-estradiol, suero
Hombres : 10- 41 pg/mL
Mujeres:
3er dia fase folicular 22-55
Pico ovulatorio 146-526
Fase lutea 68-196
Postmenopausia <37
↓15 ng/mL
RESULTADOS:
β-HCG Negativa Se descarta embarazo
Niveles de Prolactina normales
Perfil tiroideo normal
Resultados de laboratorio
ESTUDIO HORMONAL
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23 CGG
74 CGG
1. Extracción y purificación ADN genómico 2. TP-PCR del loci: Expansión zona repetitiva CGG en la región 5’ de gen FMR1 3. Electroforesis capilar
Resultado: Se obtiene amplificación de un alelo de 23 CGG en el rango de la normalidad y otro de 74 CGG en el rango de la premutación. [Rango normal (6-50CGG), rango premutación (55-200CGG)]
Resultado: 46,XX Cariotipo normal con 46 cromosomas y complemento sexual femenino. No se detectan alteraciones estructurales valorables
ESTUDIO GENÉTICO
CARIOTIPO
Estudio gen FMR1
Resultados de laboratorio
11
63
29 35
61
2 2
FXPOI
FXPOI
FXTAS
La paciente es derivada a la consulta de consejo genético. Se realiza la historia y el estudio familiar del gen FMR1
CONSEJO GENÉTICO
• Tía paterna y hermana con FXPOI (Insuficiencia ovárica primaria ligada al cromosoma X) • Padre FXTAS (Síndrome de temblor y ataxia asociada al cromosoma X frágil)
RESULTADOS:
Resultados de laboratorio
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Resolución del Caso
Consejo genético
El riesgo de que el alelo mutado pase a la siguiente generación es de un 50% y por lo tanto la paciente puede
tener hijos/hijas afectados por el síndrome X frágil. En caso de un futuro embarazo podría realizarse un diagnóstico
prenatal.
Los resultados confirman el diagnóstico de Insuficiencia Ovárica Prematura. El patrón hormonal
es típico de una disfunción ovárica con déficit estrógenos y aumento de FSH (Hipogonadismo hipergonadotrópico)
Los estudios genéticos tienen como objetivo conocer la etiología de esta patología y en este caso confirman que
se trata de una mujer portadora de una premutación en el gen FMR1 y se confirma el diagnóstico de FXPOI.
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DISCUSIÓN Revisión de la Insuficiencia
Ovárica Prematura
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Fisiopatología Insuficiencia Ovárica Prematura
El desarrollo ovárico normal depende de una regulación compleja y por lo tanto hay múltiples etiologías potenciales para la disfunción ovárica. Fisiopatológicamente , se pueden dividir en dos categorías: Agotamiento acelerado de los folículos Disminución de la producción de esteroides sin pérdida de ovocitos.
El principal síntoma es la amenorrea y esta puede clasificarse en:
• Ocurre antes de la pubertad, en el embarazo, en la lactancia y en la menopausia. En la menopausia ocurre una disminución de la función ovárica con desaparición de la secreción hormonal rítmica.
Amenorrea fisiológica
• Ausencia de períodos menstruales a los 14 años con un retraso de crecimiento o una falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o una ausencia de menstruación a los 16 años, independientemente del desarrollo, del crecimiento y de los caracteres sexuales secundarios.
Amenorrea primaria
• Consiste en la ausencia de tres a doce ciclos menstruales consecutivos, después de ocurrir la menarquía.
Amenorrea secundaria
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Esta actividad hipotalámica hace que aumente la
secreción pulsátil de las hormonas gonadotropas
hipofisarias como la LH y la FSH que estimulan las
gónadas
Esto provoca la secreción de los andrógenos ováricos por las células de la teca y del estradiol por las células
de la granulosa. La Inhibina y los estrógenos
provocan un feedback negativo sobre la hipófisis
y el hipotálamo
El descenso de la producción ovárica de estrógenos e
Inhibina provocará la disminución del feedback
negativo sobre el eje hipotálamo-hipofisario
La disminución de Inhibina B en las etapas iniciales y de
Inhibina A y estradiol↓ provocarán un aumento de
FSH ↑
RESERVA OVÁRICA DISMINUIDA
Durante la vida fértil de una mujer se produce una pérdida progresiva de folículos hasta llegar a la menopausia. En mujeres con IOP esta situación se produce prematuramente
pero las consecuencias sobre el patrón hormonal son las mismas.
RESERVA OVÁRICA NORMAL
Con el inicio de la pubertad se produce la liberación de GnRH
por parte del hipotálamo
Lancet 2010; 376:911–21
Fisiopatología Insuficiencia Ovárica Prematura
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Etiología de la Insuficiencia Ovárica Prematura
GENÉTICAS
•Síndrome de Turner
•Premutación gen FMR1
•Delecciones y translocaciones cromosoma X
•Galactosemia
TOXINAS
•Quimioterapia (especialmente agentes alquilantes)
•Radiación
•Paperas o infección por Citomegalovirus
AUTOINMUNES
•Aislada
•Síndrome autoinmune poliglandular
ESTIMULACIÓN FOLICULAR ANORMAL
•Moduladores intraováricos : BMP15, Polimorfismo subunidad alfa de la inhibina
•Defectos enzimas esteroidogénicos: Mutaciones aromatasa, mutación Star, deficiencia CYP17
•Función del receptor de gonadotropinas: Mutaciones receptor FSH, mutaciones gen subunidad Gsα
CAUSAS
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Diagnóstico de la Insuficiencia Ovárica Prematura
Además de la confirmación diagnóstica es imprescindible una evaluación adicional para
conocer las causas que han provocado la IOP
DIAGNÓSTICO
• Prevenir riesgos para la salud asociados a la falta de estrógenos. Actuar a tiempo y criopreservar tejido ovárico u oocitos. Planificación familiar
PRECOZ
• Descartar otros factores que provocan alteración del ciclo menstrual (embarazo, hiperprolactinemia)
PRECISO
• Estudios etiológicos complementarios Estudio genético y familiar Consejo genético
COMPLETO
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Marcadores de Reserva Ovárica
Varios marcadores bioquímicos de reserva ovárica que se han utilizado para la predicción de la respuesta ovárica a la estimulación hormonal Medición FSH en la fase folicular temprana Concentraciones de Inhibina B Recuento de folículos antrales (ecografía transvaginal)
Hormona Antimulleriana
Glicoproteína homodimérica cuyo gen se localiza en el cromosoma 19. Secretada por las células de la granulosa de los folículos primarios y preantrales y sus concentraciones en sangre periférica reflejan el desarrollo de estos folículos a lo largo de la vida reproductiva.
Sus niveles en mujeres son casi indetectables en el nacimiento, con un leve incremento en los primeros 2-4 años de edad; posteriormente permanecen estables hasta la edad adulta donde su descenso es un signo de agotamiento de la reserva folicular. A diferencia de FSH no depende del ciclo menstrual permitiendo su medición al azar durante todo el ciclo con independencia de la fase.
Hormona Antimulleriana (AHM)
EDAD Mediana (ng/mL)
18-25 3.71
26-30 2.27
31-35 1.88
36-40 1.62
41-45 0.29
≥ 46 0.01
Hormona Antimulleriana
Ejerce un papel negativo en las primeras etapas del desarrollo folicular inhibiendo el reclutamiento de folículos primordiales y disminuye la sensibilidad a la FSH en los folículos
• Indicador de reserva ovárica
• FIV (Fecundación in Vitro)
• Predicción de respuesta al tratamiento hormonal en reproducción
asistida
•Diagnóstico de la insuficiencia ovárica precoz
•Otras patologías ováricas (síndrome poliquístico , cáncer de ovario)
PAPEL EN LA FISIOLOGÍA OVÁRICA
UTILIDAD CLÍNICA
Marcador Periodo
reproductivo tardío
Post-menopausia
Embarazo
PCOS Hipogonadismo
hipogonadotropo Hipogonadismo
hipergonadotropo
Tumores de células de la
granulosa
Estradiol = ↓
↑ = ↓
↓
↑
Inhibina B =/↓ ↓
= =/↑
= ↓
↑
HAM ↓ ND = ↑ = ↓↓
↑
(PCOS: Síndrome del Ovario Poliquístico) De La Marca et al. Clin Endocrinol. 2006
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Genética de la Insuficiencia Ovárica Prematura
• 13% de los casos
• Síndrome de Turner (45,X)
• Trisomía X (47,XXX)
• Deleciones X
• Translocaciones (X;A)
• Regiones crípticas
•Xp primaria
•Xq secundaria
Xq13.3-21.1
POF2
El cromosoma X es crítico para la función normal del ovario
Gen Localización cromosómica
Función
FMR1 Xq27.3 Desarrollo y maduración del oocito
NR5A1 9q33.3 Producción de estrógenos ovárica
NOBOX 7q25 Foliculogénesis temprana
FIGLA 2p12 Regulación de genes de la zona pelúcida
FOXL2 3q23 Diferenciación celular de la granulosa y desarrollo folicular
SOHLH 1/2 13q13.3 Foliculogénesis temprana
BMP-15 Zq11.2 Maduración folicular
GDF-9 5q23.2 Maduración folicular
INHA 2q33-36 Regulación foliculogénesis por inhibición de FSH
FSHR 2p-21 Crecimiento folicular y producción ovárica de estrógenos
LHR 2p-21 Maduración folicular, producción ovárica de estrógenos y ovulación
ESR1 6q25.1 Crecimiento del folículo y maduración
6/21% Causa monogénica más común de fallo ovárico prematuro
Xq21.3-27
POF1
CAUSAS CROMOSÓMICAS CAUSAS GENÉTICAS
Insuficiencia Ovárica Prematura asociada al X-Frágil
• FMR1 es un gen localizado en el cromosoma X y es el responsable del síndrome del cromosoma X frágil • Se considera la principal causa de discapacidad intelectual hereditaria. • La principal mutación es una expansión del triplete CGG en el primer exón del gen, la expresión fenotípica dependerá del número de repeticiones NORMAL PREMUTACIÓN
Transcripción mRNA
Traducción FMRP
Normal Premutación Mutación Completa
Incremento CGG
Fenotipo Normal SFX FXTAS/FOP/otras
CpG
Repeticiones CGG
6-45 1 EX 1 INTRON
mRNA FMRP
CpG
55-200 1 EX 1 INTRON
mRNA FMRP
Repeticiones CGG
FMRP
>200 1
EX
1
INTRON
CpG
Repeticiones CGG
MUTACIÓN COMPLETA
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El mecanismo por el cual la premutación causa la insuficiencia ovárica no se conoce con exactitud.
Los sujetos portadores de la premutación parecen tener una expresión incrementada del mRNA y una disminución
de proteína FMR1
• Un 20% de las portadoras de esta premutación, presentan una menopausia precoz (FXPOI)
• La incidencia en población general es del 1%
• No hay relación entre FXPOI y la mutación completa
• Aconsejable descendencia antes de los 30-35 años
• Si no se desea descendencia, tomar anticonceptivos, riesgo de embarazos por ovulaciones espontáneas y riesgo 50% Síndrome X-
frágil
• La premutación siempre es heredada por lo tanto sus parientes deberían ser estudiados.
Modificado de Hagerman and Hagerman, 2013
Alelos Normales
Alelos Premutados
Insuficiencia Ovárica Prematura asociada al X-Frágil
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Tratamiento de la Insuficiencia Ovárica Prematura
TRATAMIENTO
•Prevención de las complicaciones propias de la falta de estrógenos
Sustitución Hormonal
• Radioterapia/ Quimioterapia: Se recomienda la criopreservación de ovocitos ya
que no existe ninguna terapia preventiva eficaz contra su destrucción.
• Fecundación in vitro con donación de ovocitos
• Tener en cuenta que las mujeres con IOP no son necesariamente estériles: 10% ovulaciones intermitentes <5% casos de embarazos
Tratamiento de la Infertilidad
•El diagnóstico de IOP en una mujer en edad fértil puede ser traumático.
Atención Psicológica
CONSEJO GENÉTICO
A las pacientes y a sus familiares debe ofrecérseles consejo genético cuando se detecta una anomalía
cromosómica o genética
Si se detecta la PREMUTACIÓN FMR1 es necesario realizar una entrevista familiar a la búsqueda de otros
portadores que puedan trasmitir la mutación a la descendencia.
1. El estudio del patrón hormonal es clave para el diagnóstico de la insuficiencia ovárica. Este estudio incluye las diferentes hormonas que participan en el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico
2. La hormona antimulleriana es un nuevo marcador de reserva ovárica, útil para predecir la probabilidad de respuesta en técnicas de reproducción asistida y que además ofrece información adicional en el diagnóstico de la IOP y de otras patologías relacionadas con la función ovárica
3. Debido a la incidencia de IOP de origen familiar, el estudio genético es muy importante. A parte del consejo genético sobre la posibilidad de tener un hijo/a afectado de SXF, toda mujer portadora de la premutación debe recibir asesoramiento genético acerca del FXPOI y del FXTAS.
Bibliografía recomendada De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet. 2010;376:911–21.
Mallolas J, Duran M, Sánchez A, Jiménez D, Castellví-Bel S, Rifé M, Milà M. Implications of the FMR1 gene in menopause: study of 147 Spanish women. Menopause. 2001 8(2):106-10
Milà M, Mallolas J. Fragile X syndrome: premature ovarian failure. Preimplantation and preconception genetic diagnosis. Rev Neurol. 2001 Oct;33 Suppl 1:S20-3
Rodriguez-Revenga L, Madrigal I, Pagonabarraga J, Xunclà M, Badenas C, Kulisevsky J, Gomez B, Milà M. Penetrance of FMR1 premutation associated pathologies in fragile X syndrome families. Eur J Hum Genet. 2009 Oct;17(10):1359-62
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Conclusiones