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Coordinación
Dra. Ester Margarit Torrent
Edición
José Alcaraz Quiles
Casos Clínicos Interdisciplinarios Servicio de Bioquímica y
Genética Molecular
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Hipercolesterolemia familiar
26 Septiembre 2013
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Dr. Joan Clària Enrich
Consultor senior
Sección de Genética Molecular
Nayra Rico Santana
Especialista
Área Operativa CORE
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Hipercolesterolemia familiar
La Hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario autosómico dominante del metabolismo de las lipoproteínas.
Características principales:
•Concentraciones plasmáticas muy elevadas de cLDL •Xantomas tendinosos: patognomónico de HF •Penetrancia completa (50% afectos) e independencia del sexo •Aumento del riesgo de enfermedad coronaria prematura:
- La mortalidad por ECV en pacientes no tratados con HF (20 a 39 años) es 100 veces superior a la población general.
- 85% hombres y el 50% mujeres presentarán ECV < 65 años
• Problema de salud internacional:
10 millones 100.000
80% no diagnosticados
ni tratados
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Hipercolesterolemia homozigota
Hipercolesterolemia heterozigota
Fenotipo [cLDL] Indicencia
Variable y dependiente del tipo de mutación, la edad,
sexo, IMC, dieta… 190-400 mg/dL 1/500
Xantomas, arco corneal y aterosclerosis en la primera
década 900 mg/dL 1/1.000.000
Hipercolesterolemia familiar
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Hipercolesterolemia familiar
- Los genes identificados, responsables de la enfermedad, corresponden a genes implicados en el metabolismo del colesterol LDL (LDLR, APOB, PCSK9…)
- Elevada heterogeneidad de mutaciones descritas (> 1000)
- La mayoría de las mutaciones se han identificado en el gen para el receptor LDL (LDLR)
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Papel del laboratorio en el diagnóstico y el seguimiento de la Hipercolesterolemia familiar
Med Ped 6 – 7 Probable
≥ 8 Certeza
Consulta médica
Análisis bioquímico
Colesterol total
Triglicéridos
cHDL
ApoA
ApoB
Lp (a)
cLDL
Estudio genético
Diagnóstico de “certeza”
Seguimiento
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Análisis bioquímico
Colesterol total
Triglicéridos
cHDL
ApoA
ApoB
Lp (a)
cLDL Fórmula de Friedewald
ColT=cHDL + cLDL+ cVLDL(TG/5)
Separación mediante gradiente de densidad
Trig ≥ 200 mg/dL
Trig < 200 mg/dL
Diagnóstico
Seguimiento bioquímico Tratamiento • Dieta • Farmacológico • cLDL-Aféresis
Colesterol total Triglicéridos
cHDL ApoA ApoB
Lp (a) cLDL
Papel del laboratorio en el diagnóstico y el seguimiento de la Hipercolesterolemia familiar
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Estudio genético para el diagnóstico de la Hipercolesterolemia familiar
LIPOCHIP (Low density Array)
FRAGMENTACIÓN
HIBRIDACIÓN (marcaje indirecto con Biotina)
ATCG TAGC 5´
5´
3´
DNA paciente
AMPLIFICACIÓN (PCR) (región de interés)
3´
+ Chip de DNA para mutaciones específicas
Detecta el 20% de las mutaciones descritas: 251 mutaciones LDLR 3 mutaciones ApoB 6 mutaciones PCSK9
ANÁLISIS DE RESULTADOS
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Estudio genético para el diagnóstico de la Hipercolesterolemia familiar
LIPONEXT (Next Generation Sequencing)
DNA de hasta 20 pacientes
AMPLIFICACIÓN (PCR en emulsión)
Pirosecuenciación
CREACIÓN DE LIBRERIAS Y MARCAJE CON MIDs
ANÁLISIS DE RESULTADOS
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CASO CLÍNICO
Paciente de 49 años derivado a la Unidad de Lípidos del Hospital Clínic (Dr. Zambón) desde el Cap de l’Eixample en Junio de 2004 por sospecha de Hipercolesterolemia familiar.
Historia clínica:
•Colesterol elevado desde los 30 años •Angina de pecho a los 45 años •Triple by-pass a los 46 años •Presencia de arco corneal antes de los 45 años •Exfumador
44a IAM
arritmia severa+colesterol elevado
Caso índice
Antecedentes familiares:
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Med Ped
18
Estudio Genético Certeza de HF
Colesterol total= 297mg/dL (<200)
cHDL= 49 mg/dL (>40)
Lp (a)=194 mg/dL (<30)
Triglicéridos = 143 mg/dL (<150)
Trig. < 200
F. Friedewald cLDL 297= 49 + cLDL+ 143/5
cLDL= 219 mg/dL (<160)
Consulta médica
Análisis bioquímico
CASO CLÍNICO
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Resultados del análisis con LIPONEXT de mutaciones relacionadas con la hipercolesterolemia familiar en el gen del receptor de LDL, en el gen de la apolipoproteina B y en el gen PCSK9.
Referencia mutacional: M090+V067 (anteriormente M067, pero ahora ya no se considera patogénica) Clase de mutación: Alelo nulo Clasificación Mutacional: A CLASE A: La detección de una mutación de esta clase está directamente asociada con Hipercolesterolemia Familiar. Se tratan de mutaciones con patogenicidad validada in vitro o mutaciones que producen un alelo nulo.
Estudio Genético
Resultado MUTACIÓN y VARIANTE EN HETEROZIGOSIS en el gen para el receptor LDL (exón 1 y exón 6) Nombre a nivel genético: c.[12G>A(+)829G>A)] Nombre a nivel de proteína: p.[Trp4X(+)Glu277Lys]
CASO CLÍNICO
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Tratamiento y seguimiento
• Paciente de riesgo alto: objetivo cLDL ≤ 100 mg/dL.
• Tratamiento: rosuvastatina a dosis altas + ezetimibe + omega3 + clopidogrel
• Cuadro de depresión severa por no conseguir el objetivo
de cLDL pese al tratamiento severo.
cLDL AFÉRESIS
LDL-aféresis: Dr. J. Cid
Seguimiento cLDL
Seguimiento Lp(a)
CASO CLÍNICO