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CARRERA DE ESPECIALIZACION EN CARRERA DE ESPECIALIZACION EN BIOTECNOLOGIA INDUSTRIALBIOTECNOLOGIA INDUSTRIAL
FCEyNFCEyN--INTIINTI
Materia de Articulación CEBI_E3Materia de Articulación CEBI_E3Cultivos Celulares
Docente a cargo: Laura ALCHÉ
CEBI_E3_4 : Aplicaciones industriales de los cultivos celulares
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ENSAYOS DE CITOTOXICIDAD
1.- Viabilidad: alteración de permeabilidad de membrana y/o perturbación de las vía metabólicas se correlacionan con la proliferación o supervivencia.
2.- Supervivencia: la retención de la capacidad de división.
3.- Metabolismo: basados en la microtitulación, miden 3.- Metabolismo: basados en la microtitulación, miden respuesta metabólica (enzimas, RNA, DNA).
4.- Transformación: sobrevida, en un estado alterado.
5.- Irritabilidad: una respuesta análoga a la inflamación, alergia, irritación in vivo, difícil de cuantificar in vitro (citoquinas en cultivos organotípicos).
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ENSAYOS DE VIABILIDAD
- Dependen de la integridad de la membranaintegridad de la membrana, medida por la captación de un colorante para el cual la célula es normalmente impermeable (azul tripán, eritrocina).eritrocina).
- Dependen de la liberación de un coloranteliberación de un colorante, que normalmente es captado y retenido por células viables (rojo neutro, diacetil-fluoresceína).
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ENSAYOS DE MICROTITULACIÓN
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ENSAYOS DE PROLIFERACIÓN
- Son útiles para determinar el efecto de compuestos sobre la proliferación celular, con compuestos sobre la proliferación celular, con una curva de crecimiento completa.
- Para tomar una muestra pequeña, el tiempo debe ser elegido dentro de la fase log, preferentemente en la mitad, de las células control.
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APLICACIONES INDUSTRIALES DE LOS CULTIVOS CELULARES DE LOS CULTIVOS CELULARES
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ESCALADO EN SUSPENSIÓN
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ESCALADO EN SUSPENSIÓN EN CULTIVO CONTINUO
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PLATAFORMAS DE PRODUCCIÓN
Anclaje dependiente
Vial extraído del banco de trabajo, 1-5 x 105cells/mL
Frasco tipo T (25 cm2-225 cm2). 105 cels/cm2
Botellas roller (850 cm2-1600 cm2). 2 x 105 cels/cm2
Cell factories (600 cm2-40000 cm2). 2 x 105 cels/cm2
Microcarriers (3-15 gr/mL). 2 x 105 cels/cm2
cm2). 2 x 105 cels/cm2x 105 cels/cm2
Escalado en rollers (100000 cm2 por lote). 2 x 105 cels/cm2
Fibra hueca (300-7500 cm2 por lote). 3 x 105
cels/cm2
Cell cube (340.000 cm2
por lote). 2 x 105
cels/cm2
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ESCALADO EN SUSPENSIÓN EN CULTIVO CONTINUO: FIBRA HUECA
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PLATAFORMAS DE PRODUCCIÓN – Fibra hueca
Batería de fibras hueca y porosa en su interior, colocadas en paralelo. Las células se concentran y aumenta la densidad celular, en los intersticios de las fibras huecas. El medio de cultivo fluye en contrasentido desde el exterior del reactor o a través de una carcasa.
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PLATAFORMAS DE PRODUCCIÓN – Fibra hueca
Ventajas: Se puede llegar a muy altas densidades. El producto se separa de las células.
Desventajas: Limitaciones de transferencia de oxígeno y nutrientes, poco control del ambiente.
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ESCALADO EN MONOCAPA
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PLATAFORMAS DE PRODUCCION – Cell cube system
Consiste en:� Un oxigenador. � Una bomba de circulación.� Una bomba de flujo de medio� Módulos (1 a 4) con una superficie de 85.000 cm2 cada uno. � Controlador � Electrodos de O , electrodos de pH, sensores de O , sistemas de flujo de gases. � Electrodos de O2, electrodos de pH, sensores de O2, sistemas de flujo de gases.
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PLATAFORMAS DE PRODUCCIÓN – Microcarries
Permiten:� Alta área de superficie de cultivo por unidad de volumen (30 cm2 por mL con 4 mg de microcarriers). � Cultivar células en sistema compacto, importante cuando se trabaja con patógenos (fiebre amarilla, rabia, etc).� Tiene todas las ventajas de un sistema en suspensión. � 1 Lt de microcarriers puede equivaler a 50 rollers. Disminución de mano de obra. � Es usualmente utilizado para producción de virus (herpes, polio, rabia, influenza, FMD, etc). � Se pueden controlar los parámetros del cultivo simplemente sacando una muestra (observación microscópica, mediciones de pH, 02, etc).
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PLATAFORMAS DE PRODUCCIÓN – Microcarries
SE USAN EN UNA CONCENTRACIÓN DE 0.5-5 mg/mL FINAL. SE PUEDE ALCANZAR UNA DENSIDAD CELULAR DE 5-10 x 106 CELLS/cm2
1 mg de microcarries = 6 cm2, un reactor de 1000 Lts puede tener una superficie de alrededor de 2 millones cm2 de superficie. Pueden usarse en frascos spinner o frascos con agitación, en botellas rollers.
Desventajas:
� Difícil escalado� En algunos casos las células no se pegan bien a los carriers. Hay que probar diferentes superficies y optimizar. � Daño causado por remolinos microscópicos� Son más sensibles que los cultivos en suspensión.
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Requerimientos: � Superficie adecuada para el pegado de las células.
PLATAFORMAS DE PRODUCCIÓN – Microcarries
� La densidad de microcarriers debe ser mayor que la del medio de cultivo. � Propiedades ópticas adecuadas para poder observarlas al microscopio. � No tóxicos� No rígidos.
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COMPARACIÓN DE DIFERENTES METODOS DE CULTIVO
Botellas roller área de superficie 490 cm2/ botella
Microcarriers área de superficiedensidad normalSuperficie área/l
6000 cm2/ g peso seco5 g/l 30000 cm2Superficie área/l
Equivalente en botellas roller
30000 cm60 roller
Fibra hueca Tamaño Superficie área fibra huecaEquivalente en botellas roller
40 x 40 x 4,5 cm2
9300 cm2
19 roller
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SCALING UP – Anclaje dependiente, comparación de superficies
Area de
crec (cm2)
maximo
volumen (mL) N° cells/cm2 N° cells tot
Volumen de
trabajo (mL)
Volumen/
superficie
Frascos T75 75 60 100000 7,50E+06 22,5 0,30
Frascos T225 225 370 100000 2,25E+07 67,5 0,30Frascos T225 225 370 100000 2,25E+07 67,5 0,30
Rollers 800-1700 255-525 100000 1,70E+08 100-350 0,21
Cellstacks 636-25440 1 a 40 pisos 500000 1,27E+10 10000 0,39
CellCubes 85000-340000 35000 500000 1,70E+11 35000 0,10
Microcarriers 2000000 1000 1000000 2,00E+12 1000000 0,50
Fibra hueca 25000 150 1000000 2,50E+10 60 0,002
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MEDIOS DE CULTIVO – Libres de suero
� ¿Por qué eliminar el suero animal?
(+) Simplifica formulación del medio de cultivo
(+) Inhibidores de proteasas presentes en el suero(+) Inhibidores de proteasas presentes en el suero
(+) Protección contra daño mecánico.
(-) Incremento de la carga proteica
(-) Composición no definida/ variable/ estandarización
(-) Riesgo de contaminación
(-) Disponibilidad/ Costo
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(+) Facilidad de purificación
(+) Composición definida
MEDIOS DE CULTIVO – Libres de suero
(+) Aspectos regulatorios y de seguridad
(-) Crecimiento celular
(-) Formulación del medio de cultivo caso a caso
(-) Estabilidad del producto de interés
(-) Disponibilidad/ Costo
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Suplementos utilizados para sustituir las funciones esenciales del suero:
� Hidrolizados proteicos, BSA, extractos: Composición química no definida,
origen y fuente poco claro, componente de origen animal
� Compuestos utilizados en la formulación de medios libres de suero:
MEDIOS DE CULTIVO – Libres de suero
� Insulina, Transferrina, Selenio,
Etanolamina, lípidos.
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CULTIVOS DE CÉLULAS ANIMALES EN PROCESOS DE PRODUCCIÓN
- Procesos en los cuales el objetivo es la producción de producción de una sustanciauna sustancia, generalmente una molécula bioactiva y también virus, y en los cuales las células cumplen la también virus, y en los cuales las células cumplen la función de medio de producción;
- Procesos en los cuales el objetivo es la producción de producción de las propias célulaslas propias células, generalmente organizadas en tejidos u órganos (desarrollo de la ingeniería de tejidos y cultivo de stem cells).
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¿ Por qué células eucariotas superiores?
� Modificaciones post- traduccionales: glicosilación, metilación, carboxilación, fosforilación, enlaces disulfuro.
CÉLULAS DE MAMÍFERO – Conceptos básicos
carboxilación, fosforilación, enlaces disulfuro.
� Estructura 3D compleja
� Secreción al medio de cultivo.
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�Principales Ventajas:
- Con respecto al cultivo de células primarias y modelos animales: REPRODUCIBILIDAD.
CÉLULAS DE MAMÍFERO – Conceptos básicos
REPRODUCIBILIDAD. - Con respecto a sistemas microbianos: Genéticamente capaces de secretar proteínas correctamente ensambladas y con las modificaciones post-traduccionales correctas, por ej. fidelidad en los patrones de glicosilación: secreción, degradación y actividad biológica.
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Las más usadas por la industria:
- CHO K1: Aisladas de un ovario de hamster, células epiteliales que se pueden adaptar a crecimiento en suspensión. Proteínas recombinantes
- BHK-21: Células de hamster bebé, fibroblastos que pueden ser
CÉLULAS DE MAMÍFERO – Conceptos básicos
- BHK-21: Células de hamster bebé, fibroblastos que pueden ser adaptadas a crecer en suspensión. Utilizada comúnmente para propagación de virus.
- VERO: Aisladas de riñón de mono africano, fibroblastos. Para propagación de virus y producción de vacunas.
- NSO: Células de mieloma de ratón utilizadas para la producción de anticuerpos monoclonales.
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Células en suspensión vs Células anclaje dependiente
Suspensión Anclaje dependiente
Facilidad de escalado Fácil Difícil
CÉLULAS DE MAMÍFERO – Conceptos básicos
Necesidad de adaptar No Sí
Características de la original Poca mayor
Optimización de reactor y medio de cultivo
Sí Sí, más crítico
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1.- Anticuerpos monoclonales
2.- Fármacos naturales
PRODUCTOS DE CULTIVOS DE CÉLULAS ANIMALES
3.- Fármacos recombinantes
4.- Hormonas
5.- Vacunas virales
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Productos que se obtienen:
� Anticuerpos monoclonales: anti TNF, anti cáncer, etc.
� Proteinas recombinantes: insulina, EPO, interferón beta, G-CSF,
CÉLULAS DE MAMÍFERO – Conceptos básicos
� Proteinas recombinantes: insulina, EPO, interferón beta, G-CSF, interferón alfa, hormona de crecimiento humana, etc.
� Vacunas tradicionales: Aftosa, diarrea viral bovina, rabia, etc.
� Vacunas de nueva generación: Vivas delecionadas, recombinantes, A DNA. Ejemplos: vacuna ADN contra salmones, Vacuna recombinante contra E2 del virus de la fiebre porcina, Vacuna ADN terapéutica cáncer canino.
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PRODUCTOS RECOMBINANTES COMO TERAPÉUTICOS HUMANOS
CUIDADOS
1.- Que no desencadenen respuesta inmune;1.- Que no desencadenen respuesta inmune;
2.- Seleccionar el tipo de célula en el cual se va a expresar el gen;
3.- Monitorear cuáles son las modificaciones post-transcripcionales y/o post-traduccionales que pueden condicionar su actividad biológica o su antigenicidad.
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Producción de virusProducción de virus
Obtención de stocks de virus para purificación de partículas virales o subcomponentes:
• Producción de vacunas
Virus vivo
PRINCIPALES APLICACIONES DEL USO DE CULTIVOS CELULARES EN
VIROLOGÍA
Virus vivo
Virus inactivado
Virus recombinante
Subunidades
• Producción de antígenos virales para diagnóstico
• Producción de vectores virales
• Producción de virus entomopatógenos para el control de plagas agrícolas
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Cuando el objetivo es la producción de las producción de las producción de las producción de las propias células…propias células…
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CULTIVO DE CÉLULAS TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS O STEM CELLS
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STEM CELLS DE EMBRIÓN: las de ratón han sido usadas in extenso para estudiar diferenciación, porque desarrollan una variedad de diferentes tipos celulares (músculo, hueso, nervios).
STEM CELLS MULTIPOTENCIALES DE ADULTO: se aíslan de médula ósea, hígado, cerebro, músculo y cordón umbilical.
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