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Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Carlos Parra-Lpez. MD., PH.D
Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina.
Departamento de Microbiologa
Bogot, Marzo 2014
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Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256
El Sistema Inmune:
Un sistema que vigila permanentemente todos los tejidos
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1. Generalidades de la respuesta inmune en cncer.
2. Alteraciones de la respuesta inmune en cncer.
3. Estrategias de inmunoterapia en pacientes con cncer.
Respuesta del sistema inmune contra los
tumores
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Los antgenos tumorales son presentados de manera
deficiente a los Linfocitos T
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Tres formas de antgenos tumorales
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Eventos tempranos y tardos del reconocimiento de los
tumores por clulas del sistema inmune
Swann JB., (2007) JCI 117:1137
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Los linfocitos T inducen la muerte
de clulas tumorales por diferentes mecanismos
PERFORINA GRANENZIMA
FAS/FASL ADCC
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La Respuesta Inmune Anti-tumoral
Linfocitos T CD8+ CITOTOXICOS.
Linfocitos T CD4+ Ayudadores o Helper.
Anticuerpos.
Clulas Asesinas Naturales (NK).
Macrfagos.
Sistema Complemento.
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Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor
Supresin Vs. Estimulacin
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IGNORANCIA inmunolgica de antgenos tumorales (fase temprana).
TOLERANCIA inmunolgica (ANERGIA, inducida por APCs o T-regs).
SUPRESION de linfocitos T (factores tumorales).
Deficiente participacin de linfocitos T
Defectos en el procesamiento y presentacin de los antgenos tumorales.
MUTACIONES: Perdida de variantes antignicas (durante el tratamiento).
Estroma del tumor impide el acceso al tumor de clulas T efectoras.
Alteraciones en la induccin de APOPTOSIS.
Alteraciones de la respuesta inmune en cncer
y mecanismos de escape de los tumores
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Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin
Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
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Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin
Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
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Los anticuerpos monoclonales inducen la muerte de clulas tumorales por distintos mecanismos.
Cheson BD, Leonard JP. N Engl J Med 2008;359:613-626.
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NK APCs
LT
CD4
LB
Acs
Efecto inmediato
Terapia con Anticuerpos:
Al destruir las clulas tumorales los anticuerpos
promueven la activacin de linfocitos CTL
CD8
Memoria Inmunolgica
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Cell-Surface Antigens on the B Cell.
Cheson BD., y col., N Engl J Med 2008;359:613-626.
Clulas de leucemia y de linfoma expresan
marcadores especficos que pueden ser blanco
de anticuerpos
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Destruccin de clulas tumorales inducida por
anticuerpos contra CD20
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Terapia con anticuerpos:
Anticuerpos aprobados por la FDA para la inmunoterapia del cncer
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Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin.
Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
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Linfocito T
Clula
tumoral
Destruccin de una clula tumoral por un
Linfocito T CD8+
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Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
Produccin de IFN-
post estimulacin Expansin clonal con
IL-2 y Ac-CD3
Cultivos de TIL con IL-2
Escisin del
tumor Inmuno-deplecin no-mieloablativa
quimioterapia
antes de ACT
Transferencia
adoptiva de linfocitos
anti-tumor
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Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
(inmuno-deplecin de T-regs)
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Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
(respuesta teraputica efectiva)
El sistema inmune puede controlar eficazmente tumores
en avanzado estado de metstasis.
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VACUNAS TERPUTICAS:
Que hay detrs de sus progresos recientes?
Antgenos tumorales bien caracterizadas.
Descubrimiento de mejores adyuvantes.
Disponibilidad de herramientas para monitorear la respuesta.
Avances en la correlacin de inmunogenicidad y respuesta teraputica.
Claridad sobre el papel de linfocitos T CD4 en respuesta anti-tumoral.
Seales moleculares de respuesta anti-tumoral modulables.
Avances en la comprensin de las bases de la memoria inmunolgica.
Identificacin de factores de crecimiento de linfocitos anti-tumorales.
Herramientas para modular la supresin en los pacientes con cncer.
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Tres formas de antgenos tumorales
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Carcinoma
cervical
Genes productores de transformacion
viral
HPV tipo 16, prote
nas E6 y E7
Protena oncoviral
Carcinoma
escamocelular
Regulador de apoptosisCaspasa-8
MelanomaTraduccion de senales B catenina
MelanomaRegulador ciclo celularCDK4Oncogen mutado o
supresor de tumor
LinfomaAnticuerpos especificos despues del
rearredo genetico en de celulas B
Inmunoglobulinas de
Supericie
MelanomaEnzima en sintesis de melaninaTirosinasa
Diferenciacin
tisular
Mama
Pancreas
Mucina pocoglicosiladaMUC-1Modificacin
postraduccional
anormal
Melanoma
Mama
Glioma
Normal en proteinas testiculares
MAGE-1
MAGE-3
CEA
Embrionario
TumorNaturaleza del antgeno Antgeno Origen
Carcinoma
cervical
Genes productores de transformacion
viral
HPV tipo 16, prote
nas E6 y E7
Protena oncoviral
Carcinoma
escamocelular
Regulador de apoptosisCaspasa-8
MelanomaTraduccion de senales B catenina
MelanomaRegulador ciclo celularCDK4Oncogen mutado o
supresor de tumor
LinfomaAnticuerpos especificos despues del
rearredo genetico en de celulas B
Inmunoglobulinas de
Supericie
MelanomaEnzima en sintesis de melaninaTirosinasa
Diferenciacin
tisular
Mama
Pancreas
Mucina pocoglicosiladaMUC-1Modificacin
postraduccional
anormal
Melanoma
Mama
Glioma
Normal en proteinas testiculares
MAGE-1
MAGE-3
CEA
Embrionario
TumorNaturaleza del antgeno Antgeno Origen
VACUNAS TERPUTICAS:
Identificacin de antgenos tumorales
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Pptidos.
Protenas recombinantes.
RNA extrado del tumor
Vectores virales
DCs pulsadas con el antgeno.
VACUNAS TERPUTICAS:
Distintas formas de administrar el antgeno en los pacientes
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VACUNAS TERPUTICAS:
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VACUNAS TERPUTICAS:
Los linfocitos T anti-tumorales se pueden cuantificar en
sangre de los pacientes vacunados
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VACUNAS TERPUTICAS:
Eficacia protectora en pacientes con cncer de vulva
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Pptidos.
Protenas recombinantes.
RNA extrado del tumor
Vectores virales
DCs pulsadas con el antgeno.
VACUNAS TERPUTICAS:
Distintas formas de administrar el antgeno en los pacientes
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Las clulas dendrticas en pacientes con
cnder son deficientes
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Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256
VACUNAS TERPUTICAS:
Uso de clulas dendrticas para el tratamiento del cncer
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Monocitos
Regresion
Tumoral
Inmuno-Estimulcin con DCs en Pacientes con
Cncer
IL-4
GM-CSF
Restitucion al Paciente
de DCs Maduras
Pulsadas con Antgeno
Tumoral
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Generacin de DCs para Vacunacin
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Sipuleucel-T:
Forma comercial de una vacuna teraputica contra el cncer de prstata
basada en clulas dendrticas
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Sipuleucel-T:
Produccin y tiempo de inyeccin en el paciente
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Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor
Supresin Vs. Estimulacin
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VACUNAS TERPUTICAS:
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VACUNAS TERPUTICAS:
Transferencia de linfocitos anti-tumorales
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Rienk Offringa VOL 314 SCIENCE p68
VACUNAS TERPUTICAS:
Procesos para la transferencia de linfocitos anti-tumorales a
los pacientes
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VACUNAS TERPUTICAS:
Los virus son tiles para la generacin en el laboratorio de
linfocitos anti-tumorales
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Tristen SP. Trends Biotechnl. 29: 550
VACUNAS TERPUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales se est utilizando
con xito en pacientes con distintos tipos de cncer
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Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresin
de metstasis tumorales duraderas
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Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce
regresiones tumorales duraderas
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Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresiones
de grandes masas tumorales
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Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin
Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
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Estrategias para revertir la inhibicin del
sistema inmune inducida por el tumor
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CTLA-4 es un silenciador de la respuesta de linfocitos
El bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos debera tener un efecto
anti-tumoral en pacientes con cncer
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Anti-CTLA4 en Melanoma grado IV
(efecto inmediato sobre las metstasis)
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Dudley ME.y col., Clin Cancer Res; 16(24)
Anti_CTLA4:
Efecto anti tumoral en melanoma grado IV
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Robbins PF., JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 29:917
Anti_CTLA4 en Melanoma grado IV
(efecto inmediato sobre las metstasis)
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Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin.
Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia?
Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
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Lionel Apetoh, Cancer Res 68: 4026
Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia
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Quimi-Radioterapia e Inmunoterapia
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Poder inmuno-estimulante de la Quimio-
Radioterapia
Pacientes con mutacin en el receptor de HMGB1
Tienen mayor riesgo de desarrolar cncer de mama
metstasico
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Seales de Peligro:
Importantes para estimular el sistema inmune
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Seales de Peligro:
Funcionan distinto dependiendo de cada tumor
CANCER DE
MAMA
CANCER DE
COLON
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CANCER DE
MAMA
CANCER DE
COLON
Seales de Peligro:
Funcionan distinto dependiendo de cada tumor
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Inmunoterapia del cncer en el siglo XXI
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Grupo de Inmunologa y Medicina Traslacional
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GRACIAS POR SU ATENCIN
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Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin
Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
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Tres formas de antgenos tumorales
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RNA Protena
Pptido Clula
Presentadora del antgeno
(APC)
Clase II + Pptido
CD1 + Lpido
Clase I + Pptido
Antgeno
RNA Protena
TNK
IFN-
IL-4
Reconocimiento de los tumores por el
sistema Inmune
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Inhibidores de vas de sealizacin: Imatinib