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CAPITULO 67
TOXICOS AMBIENTALES NO METALICOS
Contaminantes atmosféricos, solventes
y vapores y plaguicidas
Curtís D. Klaassen
La exposición a productos químicos del entorno puede tener efectos adversos en la salud. Es importante que el médico conozca las posibles consecuencias de la exposición a dichas sustancias, y considere esa información al elaborar el diagnóstico clínico y un plan terapéutico.
Las personas están expuestas a los efectos de sustancias químicas presentes en el aire que respiran, en los alimentos que consumen y en el agua que beben. Los efectos tóxicos de estos productos dependen de la dosis. Por lo común, sus concentraciones en aire, alimentos y agua no alcanzan los valores necesarios para que estos productos resulten tóxicos. Las personas más propensas a sufrir tales efectos son las que están expuestas al contacto con estos productos en el sitio de trabajo, porque a menudo reciben dosis mayores de ellos que la población general.
En este capítulo se examinan los efectos tóxicos de tres clases principales de sustancias: contaminantes del aire, solventes y vapores, y plaguicidas. Cuando se conocen, se señalan tratamientos específicos para casos de exposición a las sustancias de estas clases.
La contaminación ambiental, una consecuencia indeseable de la actividad humana, fue relativamente insignificante hasta que comenzó el proceso de urbanización a gran escala. El empleo de carbón mineral para calentar los hogares creó una atmósfera de humo sulfuroso sobre las ciudades. Ya en el siglo XIII se hacían esfuerzos periódicos por prohibir la combustión de carbón mineral en la ciudad de Londres; sin embargo, en términos generales, la gente ha aprendido a aceptar la atmósfera contaminada como parte de la vida urbana. Las plantas de energía queman combustibles fósiles para generar electricidad, proliferan las acererias en bancos de rios y riberas de lagos, se erigen refinerías de petróleo cerca de puertos y campos petrolíferos, los grandes hornos funden y refinan metales cerca de depósitos extensos de estas materias primas y, en cualquier parte del planeta, se encuentran automóviles. Todas estas manifestaciones de las sociedades modernas contaminan el aire, el agua y la tierra.
CONTAMINANTES ATMOSFERICOS
Los contaminantes del aire penetran en el cuerpo principalmente por los pulmones. Algunos se absorben en la sangre, otros se eliminan por los pulmones, y una fracción queda retenida en el cuerpo.
Absorción y depósito de sustancias tóxicas en los pulmones
El sitio en que se depositan los aerosoles en las vías respiratorias depende del tamaño de las partículas. Muchas tienen forma irregular. Son varias las maneras de definir el tamaño o el comportamiento de éstas, como serían su diámetro aerodinámico, su masa media u otros. Las partículas con un diámetro de 5 !lm o más suelen depositarse en la porción superior de las vías respiratorias; las de 1 a 5 !lm se decantan en las vías terminales o los alveolos. Las que se depositan en la porción anterior de las vías nasales, sin cilios, permanecen en esa zona hasta que son eliminadas mediante maniobras digitales, el sonarse o el estornudo. En la porción posterior de las vías nasales, una capa de moco impulsada por los cilios transporta en cuestión de minutos las partículas insolubles hasta la faringe, de donde son deglutidas y pasan a las vías gastrointestinales. Las partículas solubles disueltas en el moco pueden ser transportadas a la faringe o absorbidas en el epitelio y de ahí a la sangre.
Las partículas que se depositan en el árbol traqueobronquial son eliminadas por los movimientos anterógrados del moco impulsado por los cilios. El movimiento de éstos varía entre las distintas partes de las vías respiratorias, pero es rápido y eficaz. Las velocidades de transporte son de 0.1 a
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1 mm/min, con lo cual la vida media de las partículas varía de 30 a 300 mino La tos y el estornudo desplazan rápidamente el moco y las partículas hacia la glotis, donde también pueden ser deglutidas.
Las partículas que tienen menos de 1 f1.m de diámetro quedan suspendidas en el aire inhalado y llegan a los alveolos pulmonares, donde pueden ser absorbidas fácilmente. El área de superficie de la zona alveolar es grande (50 a 100 m'); la velocidad de flujo sanguíneo es grande, y la sangre está muy cerca del aire alveolar (10 f1.m). Todos estos factores influyen en el grado de absorción; en el capítulo 13 se enumeran los factores que rigen la velocidad de absorción de los gases. Los aerosoles líquidos cruzan las membranas alveolares por difusión pasiva, en proporción con su liposolubilidad. No se han definido con tanta exactitud los mecanismos para eliminar o absorber las partículas (por lo común menores de 1 f1.rn de diámetro) desde el alveolo, y son menos eficaces que los que eliminan partículas desde el árbol traqueobronquial. Al parecer, intervienen tres procesos. El primero es la eliminación fisica; se piensa que las partículas depositadas en la capa de líquidos de los alveolos son aspirados en la "escala móvil" mucociliar del árbol traqueobrono:¡uial. El segundo mecanismo es la fagocitosis, por lo común por parte de mononucleares o macrófagos alveolares. El tercero es por absorción en el sistema linfático. En él, las partículas pueden quedar por largo tiempo, razón por la cual se ha llamado a dicho sistema "el guardapolvo" de los pulmones.
En general, la eliminación de las partículas desde los alveolos es relativamente ineficiente. Sólo 20% se desechan en el primer día de haberse depositado, y las que permanecen más de 24 h suelen ser eliminadas con gran lentitud. La velocidad de este proceso puede calcularse con base en la solubilidad de la sustancia en líquidos pulmonares. Los compuestos menos solubles se desechan con mayor lentitud. Al parecer, la eliminación depende en gran medida de la disolución y la absorción en la sangre. Algunas partículas pueden permanecer en los alveolos por tiempo indefinido, si proliferan las células que las fagocitan y se unen a la red reticular para formar una placa o un nódulo alveolar "de polvo".
Tipos y fuentes de contaminantes atmosféricos
Cinco contaminantes constituyen cerca de 98% de las sustancias que invaden el aire, a saber: monóxido de carbono (52%), óxidos de azufre (18%), hidrocarburos (12%), partículas (10%) y óxidos de nitrógeno (6%) (Amdur, 1991). A menudo se distingue entre dos tipos de contaminación. La primera se caracteriza por la presencia de dióxido de azufre y humo de la combustión incompleta de carbón mineral, y en situaciones de niebla y temperaturas frias. Por su naturaleza química se le ha llamado tipo reductor de contaminación. El segundo tipo se caracteriza por la
presencia de hidrocarburos, óxidos de nitrógeno.y oxidantes fotoquímicos. Es causado por las emisiones de los automotores y se observa típicamente en regiones como la cuenca de Los Angeles, donde la luz solar intensa causa reacciones fotoquímicas en masas de aire contaminado atrapadas por una capa de "inversión térmica". Por su naturaleza se le describe como el tipo oxidante de contaminación o contaminación atmosférica fotoquímica. Las partículas formadas en algunos sitios, en particular las generadas por la combustión, pueden adsorber vapores o gases, cambiar sus propiedades superficiales y generar una sustancia todavía más dañina que cualquiera de ellas por separado.
Hasta 90% de las toneladas de contaminantes que se dispersan en el aire cada año provienen de cinco fuentes principales: transporte (ante todo automóviles), industria, generación de energía eléctrica, calentamiento de espacios cerrados, y eliminación de desechos (en orden de importancia relativa).
Efectos de la contaminación atmosférica en la salud
Las crisis de alta contaminación causan mortalidad y morbilidad. Se conocen tres ejemplos clásicos: en el valle del Meuse en Bélgica, 65 personas fallecieron en 1930; otras 20 murieron en Donora, Pennsylvania en 1948; 4 000 sucumbieron en Londres en 1952. Cada uno de estos incidentes se produjo durante una inversión térmica atmosférica que duró tres o cuatro días. En ese lapso, la concentración de contaminantes rebasó los niveles prevalecientes en esas zonas ya muy contaminadas; el combustible principal era el carbón mineral, por lo qlle la contaminación fue del tipo reductor. Gran parte de las víctimas que enfermaron o fallecieron eran ancianos; algunos tenían ya trastornos cardiacos o respiratorios; ninguno pudo soportar la carga adicional de respirar el aire fuertemente contaminado.
Los efectos agudos en la salud guardan relación neta con el tipo reductor de contaminación. Si bien hay menos datos para relacionar la contaminación oxidante foloquímica concomitante con dichos efectos cn la salud del ser humano, se advierten correlaciones netas entre los niveles de oxidantes en el aire y las hospitalizacioncs por trastornos alérgicos, enfermedades inflamatorias de los ojos, infecciones agudas de vías respiratorias superiores, influenza y bronquitis.
Características toxicológicas
de los contaminantes atmosféricos
Dióxido de azufre. El dióxido de azufre gaseoso se genera más bien por la combustión de productos fósiles que lo contienen. La concentración necesaria para matar animales de laboratorio es tan grande que este gas tiene poca atingcncia en los problemas de contaminación atmosférica. Sin embargo, la exposición
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diaria de ratas a 10 ppm de dióxido de azufre durante uno a dos meses produjo un incremento del quíntuple en el grosor de la mucosa traqueal. Los cilios siguieron moviéndose con la frecuencia normal, pero el moco espeso retardó su eliminación. La capa anormal de moco se debe a un número mayor de células que 10 secretan en los bronquios principales, sitio donde éstas abundan, y en las vías respiratorias periféricas, donde normalmente no están presentes (Hirsch y col., 1975).
Una respuesta fisiológica básica a la inhalación de dióxido de azufre es un grado leve de constricción bronquial, que depende de la inervación parasimpática intacta. Casi todos los seres humanos expuestos a 5 ppm de dióxido de azufre durante 10 min muestran mayor resistencia al flujo del aire. Los asmáticos tienen una mayor sensibilidad al dióxido de azufre; puede surgir broncoconstricción incluso con valores de 0.25 ppm (Sheppard y col., 1981).
Al parecer, el aumento de la concentración atmosférica de óxidos de azufre que suele generar la mayor concentración de partículas, modifica en grado considerable la morbilidad y la mortalidad. En ciudades fuertemente contaminadas (como Londres, Nueva York o Cracovia), la exposición durante 24 h a �oncentraciones de dióxido de azufre de 0.11 a 0.15 ppm, y concentraciones totales de partículas de 500 a 600 p.g!m', incrementa las cifras de morbilidad y mortalidad, y determina una disminución temporal en la función pulmonar, cuando hay 0.1 ppm de dióxido de azufre y 250 p.g!m' de partículas (Ware y col., 1981).
Acido sulfúrico. Parte del dióxido de azufre presente en la atmósfera se transforma en ácido sulfúrico, sulfato de amonio y otros sulfatos. La conversión a ácido sulfúrico puede iniciarse por el hollín o por metales minoritarios,.· como el vanadio o el manganeso. Pueden formarse complejos de sulfito estables en presencia de metales como el cobre o el hierro.
El. ácido sulfúrico aumenta la resistencia de vías respiratorias, en relación con la concentración y el tamaño de las partículas (Amdur y col., 1978). Las partículas de I p.m (1 mg/m') aumentan en forma rápida y notable la resistencia al flujo, en tanto que las de 7 pm producen apenas un incremento leve, porque no penetran más allá de las vías respiratorias superiores. El ácido sulfúrico intensifica en un grado extraordinario la resistencia al flujo, en comparación con el dióxido de azufre, después de ex.,. posición a corto o largo plazo. Los asmáticos son más sensibles al ácido sulfúrico y al dióxido de azufre.
Sulfatos en partículas. Los sulfatos varían grandemente en sus efectos en la respiración, y el ion sulfato en sí no modifica la función respiratoria. El sulfato de amonio y zinc, un constituyente de la niebla de Donora, incrementa la resistencia respiratoria a una concentración de 0.25 rng/m3; produce un mayor aumento en la resistencia al flujo que el dióxido de azufre.
Ozono. En la atmósfera contaminada, el ozono (03) es el oxidante que está presente en las concentraciones más altas. Varios kilómetros por arriba de la superficie terrestre hay suficiente luz ultravioleta de onda corta (UV) para transformar el 0, en 0" por absorción directa. Entre los principales contaminantes atmosféricos, el dióxido de nitrógeno es el más eficiente para absorber la luz de esta longitud de onda. Dicha absorción desencadena una serie compleja de reacciones que puede resumirse de este modo:
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, UV
NO, - NO+O O + O2 ---+ =03 0, +- NO - NO, + 0,
(67-1) (67-2) (67-3)
La intensificación de la luz ultravioleta en la superficie terrestre (por depleción del ozono de la estratosfera) apresura la formación de este gas. El N02 es regenerado por la reacción de NO con 03, por lo que el resultado es cíclico. En forma simultánea, átomos de oxígeno reaccionan con hidrocarburos de la atmósfera, en particular olefinas y aromáticos sustituidos, con 10 que se producen compuestos oxidados y radicales libres que reaccionan con NO para producir más óxido nitroso. El resultado es la acumulación de N02 y 03, en tanto que se agotan las concentraciones de óxido nítrico.
El ozono irrita los pulmones y puede ocasionar la muerte por edema de estos órganos. Se advierte edema pulmonar macroscópico en ratones expuestos a concentraciones superiores a dos partes por millón. El ozono descama el epitelio en todas las vías ciliadas y produce cambios degenerativos en las células de tipo 1, así como turgencia o rotura del endotelio capilar de los alveolos. Las células de tipo 1 son sustituidas luego por las de tipo n, y la proliferación de estas últimas es un signo característico de la intoxicación por ozono. Es importante advertir que se ha manifestado tmdcosis pulmonar en animales de experimentación, incluso después de lapsos relativamente breves de exposición a las concentraciones de ozono que a veces se presentan por corto tiempo en zonas urbanas contaminadas (Lippmann, 1989).
La exposición prolongada al ozono puede causar engrosamiento de los bronquiolos respiratorios terminales. En especies expuestas a dicho gas en concentraciones. un poco mayores de una parte por millón (Amdur, 1991) se advierten bronquitis, fibrosis y cambios enfisematosos crónicos.
El ozono, en concentraciones de 0.25 a 0.75 ppm, causa respiración superficial y rápida, disminución de la distensibilidad pulmonar, y síntomas subjetivos como tos, sensación de opresión en el pecho y sequedad de la faringe. Las concentraciones de ozono mencionadas pueden surgir durante vuelos largos a grandes alturas. El ozono también aumenta la sensibilidad de los pulmones a broncoconstrictores como histamina, acetilcolina y alergenos. Incrementa la incidencia de infecciones en animales de laboratorio expuestos a un aerosol con microorganismos infectantes, tal vez por inhibición de los sistemas de "limpieza" y eliminación de partículas. La concentración de ozono que suele observarse en el aire urbano es similar a la que ocasiona disminuciones medibles en la función respiratoria de los seres humanos (Kinney y �ol., 1988). Así pues, es escaso el margen entre las concentraciones usuales y las que causan efectos mínimos del ozono. Por fortuna, se piensa que en lo que atañe .al ozono no existe un grupo de personas "de alto riesgo" o más sensibles a él, a diferencia de lo que ocurre con el dióxido de azufre, al cual son más susceptibles los asmáticos.
El mecanismo bioquímico de daño pulmonar producido por ozono se debe tal vez a la formación de productos intermedios que son radicales libres reactivos. Los radicales libres inducidos por· ozono pueden provenir de la interacción con grupos sulfhidrilo, por descomposición oxidativa de ácidos grasos no saturados o por ambos mecanismos. Algunos datos indican que uno de los efectos biológicos del ozono es reaccionar con ácidos grasos no saturados, y la ozonización de estos últimos equivale esencial-
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mente a la peroxidación de lípidos. Los compuestos sulfhidrilo y los antioxidantes (como el ácido ascórbico y el a-tocoferol) protegen de la intoxicación por ozono a animales de laboratorio, pero no se ha demostrado que posean los mismos efectos en el ser humano (Menzel, 1994).
Dióxido de nitrógeno. El gas mencionado, a semejanza del ozono, irrita los pulmones y es capaz de causar edema en ellos. El contaminante en cuestión impone un riesgo partícular para los agricultores, porque pueden liberarse en los silos volúmenes de dióxido de nitrógeno suficientes para producir síntomas de daño pulmonar, lo que se denomina ''pulmón del llenador de silos". En los hogares donde se utiliza gas como fuente de enero gía para cocinar se registran niveles de óxidos de nitrógc:no cinco veces mayores que en los que se emplea electricidad. El LC,. de una exposición durante cuatro horas al dióxido de nitrógeno es de unas 90 ppm. Como ocurre con el ozono, el dióxido de nitrógeno daña las células de tipo 1 de los alveolos.
La exposición experimental de animales o seres humanos al dióxido de nitrógeno altera en un grado medible la función pulmonar. El patrón de esta alteración es similar al generado por ozono e incluye incremento de la frecuencia respiratoria y disminución de la distensibilidad pulmonar. Casi no se altera la resistencia pulmonar al flujo de aire. Surgen cambios en la fun· ción pulmonar cuando un sujeto sano se expone a 2 a 3 ppm, pero en algunos asmáticos pueden ocurrir con concentraciones mucho menores (Orehek y col., 1976).
Aldehídos. Los aldehidos se forman a través de la oxidación de hidrocarburos por acción de la luz solar y por combustión incompleta (emisiones de automóviles, incendios forestales); son liberados de resinas que contienen formaldehído (como serían madera terciada o aglomerada, y los aislantes de espuma de ureaformaldehido). La gran reactividad de los aldehidos hace que su vida media sea breve, es decir, de unas horas en la atmósfera. La concentración de aldehidos en una atmósfera limpia es de 0.0005 00.002 ppm; en el aire urbano ambiente, de 0.004 a 0.05 ppm, y más de 0.8 ppm en recintos cerrados en que se identifican los materiales emisores de formaldehido (Cornmittee onAldehydes, 1981; Woodbury y Zenz, 1983). Cerca de 50% del aldehido total en el aire contaminado es formaldehido (H,CO), y 5% es acroleina (H,C=CHCHO), sustancias que probablemente aporten su olor al esmog fotoquimico y expliquen la irritación ocular que causa.
El fonnaldehído irrita las mucosas de vías nasales y respiratorias superiores, y los ojos. Las concentraciones de 0.5 a 1 ppm se detectan por el olor, las de 2 a 3 ppm producen irritación leve, y casi ninguna persona tolera las de 4 a 5 ppm. La concentración de formaldehido puede alcanzar 1 ppm en el aire de edificios recién construidos, en patticular casas móviles. Se ha detectado una correlación significativa entre la concentración de formaldehido en el aire del interior del hogar y la incidencia de irritación ocular. Cuando dentro de la c,asa existen concentraciones altas de formaldehido (Woodbury y Zenz, 1983), son más frecuentes otros sintomas. como rinorrea, dolor faringeo. cefalalgia y tos. El patrón global de respuesta respiratoria se asemeja al del dióxido de azufre. En los sujetos sensibilizados el formaldehido causa reacciones cutáneas, no sólo por contacto sino por inhalación (Maibach, 1983). La exposición ocupacional al forrnaIdehido también ocasiona asma, 10 cual, sin embargo, parece ser un fe-
nómeno bastante raro que no guarda relación con la exposición dentro del hogar (Nordman y col., 1985). La inhalación de formaldehido (6 a 15 ppm) durante dos años indujo carcinoma de células escamosas en la cavidad nasal de ratones y ratas (Kems y col., 1983). Sin embargo, no hay datos de que la exposición a dicho compuesto produzca cáncer en el ser humano (U.A.R.E.P., 1988).
La acroleina es mucho más irritante que el formaldehido; es una sustancia que contribuye en grado importante a la irritación que causan el humo de cigarrilios y el esmog fotoquímico. La cifra limite del umbral ocupacional (TLV) de acroleina es de 0.1 ppm; una parte por millón ocasiona lagrimeo en menos de cinco minutos (Cornmittee on Aldehydes, 198 1). La acroleína intensi· fica la resistencia de vias respiratorias y el volumen ventilatorio, y disminuye la frecuencia de la respiración. Los aldehidos intensifican la resistencia al flujo de aire en concentraciones menores que las que disminuyen la frecuencia respiratoria.
Monóxido de carbono. Se trata de un gas incoloro, inodoro, insipido y no irritante, emanado por la combustión incompleta de partículas orgánicas. El monóxido de carbono (CO) es el con· taminante que más abunda en la capa inferior de la atmósfera, y un gran número de muertes accidentales y suicidios se producen cada año con su inhalación.
Aunque desde hace mucho tiempo se sabe que el CO es sinte· tizado por el organismo durante la degradación del hern, no se pensaba que poseyera una función fisiológica. Con la identifica· ción del ácido nitrico como factor relajante derivado del endote· lio, se sugirió que el monóxido podría tener una función similar (Marks y col., 1991). Sin embargo, se necesita abundante inves· tigación para establecer si el CO posee alguna función fisiológi· ca o no.
La concentración promedio del CO en la atmósfera es de 0.1 ppm; fuentes naturales como la oxidación atmosférica de metano, incendios forestales, oxidación de terpina, y el océano mismo (en el que los microorganismos producen monóxido) explican casi 90% del CO atmosférico; la actividad humana produce el 1 (lO!o restante.
La ventilación inadecuada de hornos y automóviles ocasiona muchas muertes cada año. Casi todas las víctimas de incendios en espacios cerrados fallecen de intoxicación aguda por el gas y no por las quemaduras. El automóvil es la fuente máxima de monóxido de carbono; en zonas de tránsito intenso las concentraciones llegan a 115 ppm, en vías rápidas a 75 ppm, y en zonas residenciales a 23 ppm. En garajes y túneles subterráneos se ha advertido que los niveles de dicho gas rebasan las lOO pprn duo rante periodos largos. La instalación de dispositivos para controlar la contaminación, 10 que incluye convertidores catalíticos en los sistemas de escape de los automotores, ha disminuido las emisiones de ca por el tránsito vehicular y debe disminuir las del gas en atmósferas urbanas.
Al parecer, la concentración promedio de monóxido de carbono en la atmósfera se estabiliza por medios naturales y efi· cientes de eliminación ("sumideros"), el más importante de los cuales parece ser la reacción del monóxido con radicales hidroxilo del ambiente para formar dióxido de carbono; la porción supe· rior de la atmósfera y la tierra también hacen las veces de sumideros.
Otra fuente de contacto con el mon6xido de carbono es el humo del tabaco. Goldsmith y Landaw (1968) señalaron una
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mediana del nivel de carboxihemoglobina (COHb) de 5.9% en fumadores que consumen dos cajetillas de cigarrillos al día (unos 40 cigarrillos) y que inhalan el humo. Rea cción del CO con la h emoglobina. La toxicidad del monóxido de carbono proviene de su combinación con la hemoglobina para formar carboxihemoglobina (COHb). En dicha forma, la hemoglobina no transporta oxígeno, dado que ambos gases reaccionan con los mismos grupos protéticos del hem en la mo· lécula tetramérica de la hemoglobina. La afinidad de dicho pigmento por el monóxido es 220 mayor que por el oxígeno y, por esa causa, es peligroso incluso en bajísimas concentraciones. El aire contiene 21 % de oxigeno en volumen; por tanto, la exposición a una mezcla gaseosa de 0.1% de monóxido de carbono (1 000 ppm) en el aire ocasionarla una carboxihemoglobinemia cercana a 50%.
La disminución en la capacidad acarreadora de oxígeno de la sangre es proporcional a la cantidad de carboxihemoglobina presente. Sin embargo, disminuye todavía más el oxígeno que llega a los tejidos, por la influencia inhibidora de COHb en la disociación de cualquier oxihemoglobina (O,Hb) disponible; puede entenderse mejor si se compara a una persona anémica con una cifra de hemoglobina de 80 giL con otra que tenga una cifra de pigmento de 160 giL, pero en la que la mitad de éste esté en la formade COHb (fig. 67-1). En cada caso la capacidad acarreadora de oxigeno es la misma. El individuo anémico puede mostrar síntomas leves o nulos, en tanto que la persona que sufre intoxi� cación por monóxído estará cercana al colapso.
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Fig. 67�1. Efecto de la carboxihemoglobina (COHb) en la curva de disociación de la oxihemoglobina.
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La curva A (línea negra) representa la curva de disociación normal de oxígeno no alterada por la presencia de anemia (p. ej., 80 giL de hemoglobina en la sangre). La curva B (Unea azul) representa la situación en que hay 50% de COHb y una concentración nonnal de hemoglobina (160 gil de hemoglobina en la sangre y la mitad de los sitios de unión ocupados por el mor16xido de carbono). La capacidad acarreadora de oxígeno es igual en anWos casos; sin embargo, cuando hay COHb el oxígeno se disocia dC( la hemoglobina, a niveles menores de POzo El efecto anterior es consecuencia de interacciones entre los sitios de unión por oxigeno o mQDÓxido de carbono; se conocen cuatro sillos de ese tipo por mOléculB:
,de hemoglobina.
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La toxicidad del CO depende no sólo de la interferencia en el aporte de oxígeno por la sangre; este gas ejerce también un efecto tóxico directo al unirse a citocromos celulares como los presentes en las enzimas respiratorias y la mioglobina (Gutiérrez, 1982). Factores que determinan la toxicidad del CO. La toxicidad del monóxido de carbono depende principalmente de la concentración del gas en el aire inspirado, el tiempo de exposición, el volumen respiratorio por minuto. el gasto cardiaco, la necesidad tisular de oxígeno, y la concentración de hemoglobina en la sangre. Los anémicos son más susceptibles a la intoxicación por CO que las personas con cantidades normales de hemoglobina. El metabolismo más intenso agrava los síntomas de la intoxicación por monóxido de carbono; por esta razón los niños mueren antes que los adultos cuando ambos se exponen a una concen� tración dada del gas.
Los cambios en la presión barométrica no modifican las afinidades relativas de la hemoglobina por el oxígeno y el monóxido de carbono. Sin embargo, a grandes alturas y en otras situaciones en que es pequeña la tensión de oxígeno, los efectos de una concentración particular de CO serán correspondientemente más intensos. Signos y sintomas de la intoxicación por CO. Los signos y síntomas de la intoxicación por monóxido de carbono son los característicos de la hipoxia. El cerebro y el corazón son los órganos con las mayores necesidades de oxígeno y el metabolismo más intenso, por lo cual son los más sensibles a la hipoxia, y en ellos se manifiestan casi todos los efectos observados después de la exposición al tóxico. Los síntomas de intoxicación por monóxido de carbono han sido correlacionados con el contenido de COHb de la sangre, como se muestra en la figura 67-2. No obstante, es importante destacar que en una persona determinada los signos y síntomas clínicos tal vez no guarden una correlación estrictamente cuantitativa con dicho nomograma; es más, una persona dada puede no presentar todos los síntomas mencionados. Se advierte notable variación entre personas, y hay poca información sobre la variabilidad interindividual, la velocidad y duración de la captación y parámetros cinéticos afines, para definir un nomograma verdaderamente exacto. No obstante, las relaciones mostradas pueden ser útiles, en un sentido semicuantitativo, para relacionar la exposición con el efecto. A veces, la inhalación de concentraciones altas de monóxido produce signos prodrómicos (debilidad y mareos transitorios) antes de perder la conciencia, pero puede no ocurrir algún signo de este tipo.
Las concentraciones moderadas de COHb tienen poco efecto en las funciones vitales del ser humano en reposo. Como se mencionó, la presencia de la carboxihemoglobina disminuye la capacidad oxífora, pero no la P02 de la sangre arterial. En consecuencia, el mecanismo de quimiorreceptores carotídeo y a6r� tico no estimula la respiración. La frecuencia cardiaca, por otra parte, se incrementa en todos los sujetos en quienes la COHb llega a 30%, tal vez para compensar la vasodilatación periférica causada por la hipoxia; la lactacidosis es consecuencia de la hipoxia tisular.
Son muy diversos los signos clínicos en personas con intoxicación aguda por monóxido de carbono; muchos muestran síntomas que no son los típicos de este cuadro: lesiones cutáneas, sudación excesiva, hepatomegalia, tendencia hemorrágica, hiperpirexia, leucocitosis, albuminuria y glucosuria.
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Pulso débil Y bradipnea; insuficiencia respiratoria y muerte
con convulsiones intermitentes; h���I���;i: ��:�¡ la función cardiaca
y oosible muerte taquipnea y pulso acelerado;
con convulsiones intermiten· de Cheyne·Stokes
inferior con mayor colapso o sincope;
de la respiración y el pulso debilidad; mareos;
be"rc, •• náuseas y vómitos;
rs.;�,�(,i��II��'���::�; en la frente; , dilatación de
Fig. 67·2. Correlaci6n entre la concentración de carboxihemoglobi· na y signos y slntomas de intoxicación por monóxido de carbono.
Se ha advertido un continuo de síntomas en la intoxicación por monóxido de carbono. No obstante, hay que destacar que surge enorme variabilidad interindividual en respuesta a la exposición al monóxido de carbono. Debe utilizarse el nivel sanguíneo de carboxihemoglobina (COHb) sólo como una fonna semicuantitativa para relacionar la exposición con el efecto. (Con autorización de Sayers y Davenport, 1930.)
Cuadro patológico de la intoxicación aguda por CO. Como se comentó, los tejidos más afectados por la exposición al CO son los más sensibles a la privación de oxígeno, como el encéfa· lo y el corazón, y las lesiones son predominantemente hemorrngicas. Puede ocurrir daño pennanente del corazón por la presencia de COHb en la sangre; a veces se observan signos de cambios isquémicos y de infarto subendocárdico. Se considera que la cefalalgia intensa consecutiva a exposición al CO se debe a edema cerebral e hipertensión intracraneal, que es resultado del trasudado excesivo por capilares hipóxicos. Finck (1966) ha catalogado los cambios patológicos macroscópicos observados en 351 casos mortales de intoxicación accidental por CO; los casos prontamente mortales se caracterizaron por congestión y hemorragias de todos los órganos. En situaciones más prolongadas que culminaron finalmente en la muerte, las lesiones hipóxicas observadas dependieron de la duración de la inconsciencia poshipóxica.
Bokonjic (1963) demostró que el periodo máximo de inconsciencia poshipóxica inducida por CO compatible con recuperación neurológica completa es de 21 h en personas menores de 48 años y de 11 h en sujetos de mayor edad. No se observó recuperación completa de las funciones mentales cuando la inconsciencia rebasó las 15 h en un grupo de personas ancianas o las 64 h en un grupo de individuos jóvenes. Es probable que el efecto más insidioso de la intoxicación por CO sea la aparición tardía de trastornos neuropsiquiátricos, que se manifiestan por euforia y perturbaciones del juicio, del pensamiento abstracto y de la concentración (Choi, 1983); algunos clínicos piensan que ni-
veles de monóxido demasiado bajos para inducir coma también pueden ocasionar efectos neuropsiquiátricos.
La intoxicación profunda por monóxido de carbono produce lesiones cutáneas que varían desde áreas de eritema y edema hasta la formación de vesiculas y bulas muy notorias. También se observa a veces rabdomiólisis, tal vez causada por el efecto tóxico directo del monóxido de carbono en la mioglobina, y también mioglobinuria, con insuficiencia renal. Diagnóstico de la intoxicación aguda por CO. El diagnóstico preliminar de la intoxicación aguda por CO suele ser facilitado por pruebas circunstanciales, dado que la víctima suele estar en situaciones que dejan poca duda respecto a la causa del problema. La COHb tiene color rojo cereza y su presencia en altas concentraciones en la sangre capilar puede impartir un color rojo anonnal a la piel, mucosas y los lechos ungueales. Sin embargo, el individuo vivo suele estar más bien cianótic$) y pálido, y sólo en la necropsia se advierte la "cianosis rojo cereza". El diagnóstico definitivo depende de la demostración de carboxihemoglobina en la sangre. En la persona fuertemente intoxicada no ha de retrasarse el tratamiento por realizar dicha prueba, pero la demostración de la carboxihemoglobina (COHb) conlleva importancia forense. Si una persona muere en una atmósfera que con· tiene monóxido de carbono, la muestra sanguínea post mortem
. suele contener 60% de carboxihemoglobina; sin embargo, algunas mueren en un medio con concentraciones menores. Si la persona es retirada de dicha atmósfera mientras respira, aún disminuirá rápidamente la concentración de COHb, y si el intercambio respiratorio sigue siendo adecuado, esta fonna de hemoglobina desaparecerá de la sangre en un lapso de horas. Destino y eliminación del CO. La COHb es totalmente disociable, y una vez concluida la exposición aguda, el CO se excretará por los pulmones y sólo una cantidad pequeñísima de él se oxidará en dióxido de carbono.
El monóxido de carbono (CO) no se excreta sin respiración activa. Es más, la carboxihemoglobina es extraordinariamente estable y casi no la afecta la putrefacción. Por tanto, mucho tiempo después de muerta una persona pueden hacerse mediciones válidas de las concentraciones de COHb en el cuerpo. Por lo contrario, después de la muerte el CO se absorbe poco o nada, y el análisis de sangre del corazón permite hacer una medición precisa de la concentración sanguínea de COHb al morir el suje· too Estos datos son de interés medico legal.
Si la persona en reposo inspira aire ambiente, el contenido de CO en su sangre disminuirá, con una vida media de 320 mino Si el aire se sustituye por oxígeno puro (100%), la cifra disminuirá a 80 min; en un medio hiperbárico la vida media puede ser menor de 25 min (Peterson y Stewart, 1970). Estos hechos aportan los principios básicos para el tratamiento de la intoxicación por monóxido de carbono. Tratamiento de la into xicación por CO. En primer término resulta esencial llevar a la víctima a un medio con aire fresco. Si ya no respira, habrá que emprender inmediatamente respiración artificial. Hecho lo anterior, el tratamiento se orienta a suministrar cantidades adecuadas de oxígeno a las células corporales, y
apresurar la eliminación del CO. Casi siempre bastará la administración rápida de oxígepo'
puro con una mascarilla perfectamente ajustada. AlgunQs clínicos recomiendan dar oxígeno hiperbárico cuando se cuenta con el equipo ,necesario. La base racional (aunque no se ha corroborado inequívocamente) de tal método es que el oxígeno hiperbárico, además de aportar dicho
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gas en solución para los tejidos, también apresura la disociación de COHb. La mejor guía de normalización de la saturación apropiada de oxígeno es la función neurológica de la víctima; es posible medir las concentraciones sanguíneas de carboxihemoglobina como dato de apoyo, para evaluar la eficacia de la oxigenación, y los niveles sanguíneos decrecientes de COHb a menos de 10% de la saturación constituyen un punto de corte terapéutico razonable. Las medidas suplementarias incluyen corrección de la hipotensión y la acidosis, así como vigilancia seriada de la función cardiaca (Tintinalli y col., 1983). Intoxicación por exposición prolongada a bajas concentraciones de CO. El aparato cardiovascular, en particular el corazón, es susceptible a los efectos adversos de bajas concentraciones de carboxihemoglobina. Con niveles de 6 a 12% de ella, el metabolismo cambia de aerobio a anaerobio (Ayres y col., 1970). Los estudios experimentales y clínicos sugieren que la exposición a largo plazo al monóxido facilita la aparición de aterosclerosis (Thomsen, 1974). El CO también parece afectar la conducta humana. La realización de pruebas de vigilancia se altera cuando la COHb llega incluso a 2 a 5%. No obstante, estos niveles bajos de COHb tal vez no tengan efecto en otras conductas, como la de conducción de vehículos, tiempo de reacción, discriminación temporal, coordinación, procesos sensoriales y tareas intelectuales complejas (National Research Council, 1977).
El feto puede ser extraordinariamente susceptible a los efectos del monóxido de carbono, el cual cruza fácilmente la placenta. Los hijos de mujeres que han sobrevivido a la exposición breve a una concentración alta del gas durante el embarazo, suelen mostrar secuelas neurológicas y pueden sufrir lesión cerebral grave (Longo, 1977). Los niveles persistentemente bajos de COHb en el feto de una mujer que ha fumado durante el embarazo también pueden influir en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC).
La policitemia surge en el curso de la exposición a largo plazo al monóxido de carbono. Es probable que aparezcan otros mecanismos compensatorios, aunque no se han demostrado. Los sujetos sanos son extraordinariamente reactivos al estrés de la hipoxia, y la compensan de inmediato, por incremento del gasto cardiaco y el flujo a órganos de máxima importancia. Los individuos con enfermedad cardiovascular significativa son más vulnerables a la intoxicación por CO, porque tal vez no puedan hacer compensaciones de la hipoxia (Stewart, 1975).
Partículas. Las neumoconiosis son una categoría de enfennedades causadas por inhalación de polvos y el cuadro más común de este tipo os la silicosis. Después del oxígeno, el silicio es el elemento más abundante en el planeta; cerca de 60% de las rocas de la corteza terrestre contienen silice, y en muchas industrias abundan los polvos de esta sustancia, particularmente en la explotación minera de oro, hierro y carbón mineral, pero también en la cantería y en tareas de limpieza con chorro de arena. Las partículas mayores de 10 ¡.¡,m tienen poca importancia clínica, porque raras veces llegan a los alveolos; las menores de 2 a 3,um son fagocitadas por macrófagos alveolares, células que al final son destruidas. Otros macrófagos proliferan y emigran a los sitios de reacción. Los nódulos silicóticos que aparecen por las reacciones mencionadas están distribuidos de manera unifonne en ambos pulmones. Se necesitan lOa 25 años para que surja la neumoconiosis. Al aumentar la masa de tejido fibrótico disminuye la capacidad vital y el enfermo muestra falta de aire (disnea).
Capítulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1787
Junto con la silicosis pueden surgir otras enfermedades pulmonares, y el sílice puede facilitar su patogenia. Desde hace mucho tiempo se sabe que la silicosis intensifica y agrava la susceptibilidad a la tuberculosis, y también incrementa el peligro de infección por otros microorganismos.
La asbestosis es consecuencia de la inhalación de polvos de asbesto por largo tiempo. El asbesto es la sustancia fibrosa compuesta de minerales de silicato hidratado; se le utiliza ampliamente en la industria, porque es material no inflamable, flexible y resistente a ácidos y álcalis, y tiene enorme potencia tensil, baja densidad y gran resistividad eléctrica. El asbesto también solía utilizarse para aislamiento, recubrimiento de balatas, y para techados, pero su uso ha disminuido por sus efectos nocivos.
La asbestosis (una fonna de fibrosis pulmonar) surge por primera vez en zonas vecinas a los bronquiolos, donde parecen depositarse preferentemente las fibras de mayor longitud del asbesto. También surge una pleuritis fibrosa en la que la mem· brana pleural se engruesa para rodear el pulmón en una cápsula fibrosa rígida. Los síntomas clínicos de la asbestosis se asemejan a los de la silicosis: disnea, taquipnea y tos. Sin embargo, la tuberculosis no constituye una complicación sobresaliente.
Entre 20 y 30 años después de la exposición inicial, surge cáncer broncógeno por la inhalación de asbesto. la cual, en combinación con la inhalación del humo de cigarrillos, aumenta extraordinariamente la incidencia de cáncer pulmonar, en un grado que rebasa el peligro que conlleva cada uno de los factores por sí solo (Selikoff y Hammond, 1979). El mesotelioma, un cáncer mortal a muy breve plazo, también guarda relación con la exposición a las fibras de asbesto de crisólito, y puede aparecer en la pleura o el peritoneo 25 a 40 años después de la exposición inicial (Selikoff y Harnmond, 1979). En Turquía, una incidencia alta de mesotelioma se ha atribuido a la tremolita fibrosa del estuco y las lechadas con que se blanquean los muros de las casas. Así pues, aunque esta neoplasia no parece ser una reacción específica al asbesto, cualquier material fibroso natural o sintético con fibras de dimensiones similares puede ser carcinógeno (Elmes, 1980). No obstante, salvo la inhalación prolongada de material fibroso y la fuerte sospecha de un mayor riesgo en personas que viven muy cerca de instalaciones industriales cuyas emisiones contienen arsénico, son muy pocas las pruebas convincentes de que la contaminación del aire- contribuya al peligro de cáncer (Kaplan y Morgan, 1981).
Otras muchas neumopatías ocupacionales son causadas por la inhalación a largo plazo de polvos que contienen minerales o sustancias orgánicas; entre ellas están la neumoconiosis de los mineros del carbón (enfermedad del pulmón negro), la aluminosis (pulmón por bauxita; enfermedad de Shaver), la baritosis (por bario), la beriliosis, la bissinosis (por el algodón) y otras (Speizer, 1983).
SOLVENTES Y VAPORES
Parte común del entorno son los solventes orgánicos y sus vapores. La exposición breve y accidental a concentraciones pequeñas de los vapores de solventes como gasolina, líquido de encendedores, aerosoles y quitamanchas, puede ser relativamente innocua; sin embargo; la exposición a sustancias para quitar pinturas, agentes de limpieza de
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1788 Sección XVII Toxicología
suelos y mosaicos, y otros solventes del hogar y la industria, puede ser peligrosa. Además, tal vez sea inadecuada la forma de desechar muchas de estas sustancias, lo que determina que haya fugas o filtraciones desde los vertederos para sustancias tóxicas, que entonces contaminan el agua potable. Innumerables trabajadores de la industria están expuestos a solventes y vapores tóxicos, por lo que se han hecho esfuerzos importantes por precisar los niveles "seguros" de exposición. En el caso de los contaminantes almosféricos se han definido valores limitrofes de umbral (TLV) o concentraciones máximas permisibles (MAC); un TLV representa la concentración en la cual casi todos los trabajadores pueden estar expuestos inocuamente durante un lapso de ocho horas cinco veces por semana y durante toda una vida de exposición laboral.
Gases anestésicos, solventes y fluorohidrocarburos (utilizados como propelentes en productos de aerosol) causan efectos subjetivos si se inhalan, y por esta razón suelen ser objeto de abuso. Esta práctica peligrosa, que ha ocasionado innumerables muertes, se expone en el capítulo 24.
Hidrocarburos alifáticos
Hidrocarburos allfáticos d.e uno a cuatro carbonos. Los hidrocarburos de cadena recta con cuatro o menos átomos de carbono aparecen en el gas natural (metano o etano) y en el gas envasado para uso doméstico (propano o butano). El metano y el-etano son ""asfixiantes simples", y sus efectos se observan s610 cuando su concentraci6n en el aire es tan alta que disminuye la cantidad de oxigeno; no producen síntomas sistémicos.
Hidrocarburos aUfáticos de cinco a ocho carbonos. Los hidrocarburos alifáticos de peso molecular más alto, como muchos solventes orgánicos, deprimen el sistema nervioso central (SNC) y causan mareos e incoordinación. Sin embargo, la polineuropatía es la reacci6n tóxica primaria al n-hexano, solvente de uso amplio (USEPA, 1988); se observó por primera vez en el Japón, donde 93 personas que trabajaban en la fabricación de sandalias sufrieron una reacción t6xica al usar un pegamento que contenía por lo menos 60% de n-hexano (Iida y col., 1973). La 2-hexanona (metil n-butil cetona) produce cambios neurológicos similares a los del n-hexano.
Ambos son metabolizados en 2,5-hexanodiona, que es el metabolito tóxico final (fig. 67-3). Este último se liga a grupos amino de las fibras nerviosas, forma agregados, y causa turgencia de los axones (Anthony y Graham, 1991). Los síntomas clinicos consisten en disfunción sensorial simétrica de las regiones distales de las extremidades, que evoluciona a debilidad muscular en dedos de pies y manos, y pérdida de los reflejos sensoriales profundos. Antes de que surjan los síntomas (Seppalainen, 1982) disminuye la velocidad de conducción nerviosa. Aunque la recuperación suele ser lenta, el pronóstico es en general satisfactorio, excepto en individuos con lesiones muy graves (Graham y col., 1987). La biotransformación del n-hexano en 2-hexanona y de ahí en 2,5-hexanodiona mediada por citocromo P450, parece ser el punto de partida de la neuropatia periférica ocasionada por exposición a estos solventes (Couri y Milks, 1982).
o 11
CH,-C-CH,-CH,-CH,-CH,
metil
n-butil cetona ••••••••••••••••••
CH,-C-CH,-CH,-CH,-CH-CH,
n-hexano
o OH 11 1
CH,-C-CH,-CH,-CH-CH,
O
5-hidroxi· 2-hexanona
O 11 11
CH,-C-CH,-CH,-C-CH, 2,5-hexanodiona
Fig. 67-3. Melll.boUsmo del heJUlno.
El n-hexano y la metil n-butil cetona (2-hexanona) son neurotóxicos
y ambos son activados por w-l oxidación hasta el metabolito tóxico final, 2,5-hexanodiona.
Gasolina y queroseno. La gasolina y el queroseno, que son destilados de petróleo preparados por fraccionamiento del crudo, contienen hidrocarburos alifáticos, aromáticos y otros, ramificados y no saturados. Se les utiliza como combustibles para iluminar, calentar, y mover motores, y como vehículo de plaguicidas, agentes de limpieza y solventes de pinturas. A menudo se almacenan en recipientes que originalmente fueron de bebidas, por lo que constituyen una causa frecuente de intoxicación accidental en niños. Un aspecto preocupante de la exposición a largo plazo a la gasolina es qne contiene cerca de 2% de benceno y, de esta manera, tiene la posibilidad de causar leucemia.
La intoxicación por ingestión de gasolina y queroseno se asemeja a la del alcohol etilico. Sus signos y sintomas consisten en incoordinaci6n, inquietud, excitación, confusión, desorientación, ataxia, delirio y, por último, coma. que puede durar horas o dias. La inhalación de concentraciones altas de vapores de gasolina, como la que sufren los trabajadores que limpian tanques de depósito, puede causar la muerte inmediata. Los vapores mencionados sensibilizan al miocardio, al grado que cantidades muy pequeñas de adrenalina circulante pueden desencadenar fibrilación ventricular; muchos hidrocarburos poseen esta acción. Las concentraciones altas de vapores de gasolina también ocasionan depresión rápida del SNC y muerte por insuficiencia respiratoria. Si se inhalan por varias horas concentraciones altas, puede ocurrir neumonitis.
La intoxicación por estos hidrocarburos es consecuencia de inhalación de los vapores o de ingestión de la forma liquida. Esta última forma es la más peligrosa, porque los liquidos tienen baja tensión superficial y pueden ser broncoaspirados más fácilmente en vías respiratorias por vómito o eructos. La morbi-
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lidad se atribuye a broncoaspiración en el momento de la ingestión o durante el tratamiento. El daño a los pulmones no es consecuencia de absorción de la gasolina o del queroseno en las vías gastrointestinales. La secuela más grave de la broncoaspiración es la neumonitis química complicada por neumonía bacteriana y edema pulmonar secundarios. El sujeto muere por edema pulmonar hemorrágico en término de 16 a 18 h, Y rara vez después de 24 h de ocurrida la broncoaspiración.
En la necropsia, el estudio de los tejidos indica que los pulmones están pesados, edematosos y tienen hemorragia. Los alveolos están llenos de un exudado en el que abundan proteínas, células y fibrina, a menudo en un patrón que recuerda el de la enfermedad de membrana hialina. Las paredes alveolares están debilitadas y pueden romperse, lo cual ocasiona secuelas menos frecuentes, como enfisema y neumotórax. Hay inflamación de ganglios linfáticos pulmonares, y se han señalado bronconeumonía y atelectasia.
Las medidas sintomáticas y de apoyo quizá constituyan el tratamiento más adecuado contra la intoxicación por gasolina o queroseno (Ervin, 1983; Gosselin y col., 1984). Dado el riesgo de broncoaspiración, es mejor no inducir el vómito ni hacer lavado gástrico, salvo que lo justifique la presencia de otras sustancias tóxicas en el petróleo. La catarsis puede inducirse con sulfato de magnesio o de sodio. Si hay indicaciones específicas, como neumonitis bacteriana, se podrá recurrir a los antibióticos. Es mejor no usar adrenalina ni sustancias similares, porque inducen arritmias. El tratamiento debe incluir la corrección de los desequilibrios hidroelectrolíticos.
La exposición a largo plazo a la gasolina se ha vueltu un becho preocupante, porque innumerables tanques de depósito de este líquido que se ubican bajo tierra tienen fugas y filtraciones, y su contenido al final puede contaminar el agua potable.
Hidrocarburos halogenados
Las excelentes propiedades como solventes y la poca capacidad de ignición de los hidrocarburos halogenados, les han convertido en solventes industriales de uso muy amplio. Algunos hidrocarburos de bajo peso molecular aparecen en el agua potable; de ellos, unos cuaotos, como cloroformo, bromodiclorometano, dibromoclorometano y bromo formo son producidos por precursores nalurales duraote la c!oración del agua; otros, al parecer, no surgen en dicho tratamiento, como son el tetracloruro de carbono, el diclorometano y el 1,2-dicloroetaoo. La filtración o el tratamiento del agua con carbón vegetal aotes de su c1oración aminoran eficazmente la formación de hidrocarburos clorados. Sin embargo, los hidrocarburos halogenados abundao en sitios donde se acumulao desechos tóxicos, de modo que pueden contaminar los abastos de agua potable. Se ha demostrado que algunos de estos compuestos son carcinógenos en aoimales, y se hao señalado correlaciones entre la c10ración del agua y la incidencia de cáncer de colon, recto y vejiga; por ambas razones es motivo de preocupación la exposición de un porcentaje grandísimo de la población a estas sustancias en el agua para beber (Menzer, 1991). Los hidrocarburos halogenados son muy
Capítulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1789
solubles en lípidos, por lo que se absorben fácilmente después de inhalación o ingestión. A semejanza de muchos otros solventes orgánicos, los compuestos de este tipo deprimen las funciones del SNC.
Tetracloruro de carbono (CC,,). Este solvente se ha utilizado con fines médicos, y alguna vez se empleó como quitamanchas y limpiador de alfombras; sin embargo, ya no se le usa con tales fines, porque se cuenta con otros medios más seguros. No obstante, se le utiliza todavía en la fumigación de granos y como insecticida
La exposición transitoria a concentraciones tóxicas de vapores de CCL. ocasiona los síntomas siguientes: irritación de ojos, vías nasales y faringe; náusea y vómito; sensación de plétora cefálica; mareo, y cefalalgia. Si la exposición termina pronto, en cuestión de horas desaparecen los síntomas. La exposición continua, o la absorción de mayores cantidades de tetracloruro, pueden causar estupor, convulsiones, coma o muerte, por depresión del SNC. El sujeto puede morir repentinamente por fibrilación ventricular o depresión de los centros vitales del bulbo raquídeo.
Entre las efectos tóxicos tardíos del CCl4 están náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea y hematemesis. Los efectos más graves de este tipo son consecuencia de sus efectos hepatotóxicos y nefrot6xicos. Después de varias horas, o hasta dos ó tres días, pueden surgir sigoos y síntomas de daño hepático, sin que ha· yan aparecido efectos intensos más tempranos en el SNC. Los datos bioquímicos de daño hepático suelen incluir incremento extraordinario de las actividades de transaminasas y otras enzimas hepáticas en plasma. Sin embargo, hay muy poco aumento de la actividad de fosfatasa alcalina. Las principales anormalidades histológicas son esteatosis y necrosis centrilobulillar del hígado.
Muchos investigadores han estudiado el mecanismo de la lesión hepática inducida por CC" (Kalf y col., 1987) y el compuesto se ha vuelto la sustancia "de referencia" de todos los productos hepatotóxicos. La lesión producida por el tetracloruro parece ser mediada por Wl metabolito reactivo, el radical libre triclorometilo (·CCI,), formado por el desdoblamiento homolítico de CCL., o incluso especies más reactivas, como el triclorometilperoxi (Cl,COO-), formado por la reacción de CCI, con O, (Slater, 1982). Esta biotransformación es catalizada por la monooxigenasa, que depende del citocromo P450. De este modo, agentes como DDT y fenobarbital, que inducen la actividad de dichas enzimas, intensifican en grado extraordinario los efectos hepatotóxicos del tetracloruro de carbono. Por lo contrario, agentes que inhiben la actividad farmacometabolizante disminuyen la hepatotoxicosis del tetracloruro. La biotransformación de este producto hacia sustancias intennedias reactivas es una reacción reductora y no oxidativa. En consecuencia, se retarda cuando las tensiones de oxígeno son altas.
Se piensa que la intoxicación por tetracloruro de carbono se produce por reacción de radicales libres (·CC!, o C!,COO-) con lípidos y proteínas; sin embargo, en la génesis de la lesión es punto de controversia la importancia relativa de las interacciones con diversos constituyentes tisulares. El radical. libre causa la peroxidación de los lípidos polieno!cos del ret!culo endoplásmico y la generación de radicales libres secundarios derivados de tales lípidos, lo que constituye una reacción en cadena. Esta peroxidaci6n destroctiva de lípidos culmina en la rotura de la
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estructura de la membrana y pérdida de su funci6n, y si se consume una cantidad suficiente de CCL, aumenta el calcio citoplásmico intracelular, lo que culmina en la muerte de la célula (Plaa, 1991; Kalfy col., 1987; Recknagel y col., 1989). Con la peroxidación de lípidos se forma una serie peculiar de metabolitos no enzimáticos del ácido araquidónico, llamados isoprostanos, un fenómeno similar al de la hepatotoxicosis inducida por el tetracloruro en animales de laboratorio; los agentes en cuestión pueden ser de utilidad diagnóstica para identificar la peroxidación de lípidos en seres humanos (Morrow y col., 1990, 1994; Roberts, 1994).
Los sujetos que se recuperan de los efectos de la ingestión aguda de etanol parecen más susceptibles 8 las propiedades hepatotóxicas de los hidrocarburos halogenados. Otros alcoholes, como el isopropanol, tienen una capacidad todavía mayor de potenciar los efectos del tetracloruro (Plaa, 1991); esta interacción entre el isopropanol y el CCI, se manifestó claramente en un accidente industrial registrado en una planta de envasado de isopropanol donde los trabajadores expuestos a ambos agentes sufrieron daño notable (Folland y col., 1976).
Al surgir la lesión hepática también se observan a veces signos de lesión renal, que pueden predominar en el cuadro cHnico. En seres humanos la intoxicación leve se distingue por una oliguria reversible que dura unos cuantos dias. En la intoxicación no mortal se ha señalado que la normalización de la función renal
_ se produce en tres fases. En la primera, después de uno a tres días cede la oliguria, pero permanecen altas las concentraciones de creatinina y urea en plasma. La segunda comienza con la disminución rápida de ambos metabolitos en sus concentraciones plasmáticas. En la tercera fase, un mes después de la lesión inicial comienzan a mejorar el flujo sanguineo y la filtración glomerular, y se restablece la función renal después de lOO a 200 dias.
El tratamiento de urgencia de la intoxicación por CCl4 debe iniciarse de inmediato en toda persona en quien se sospeche absorción de cantidades tóxicas del pr9ducto. El sujeto expuesto a vapores tóxicos debe ser trasladado a un sitio con aire fresco. La descontaminación de vías gastrointestinales se emprenderá con arreglo a la situación clínica; el mejor compuesto para este fin es, tal vez, el carbón vegetal activado. Si el paciente se presenta en la etapa de depresión avanzada del SNC, se hará todo esfuerzo por evitar la hipoxia. Por ningún concepto se utilizarán fármacos simpaticomiméticos, dado el peligro de producir arritmias graves en el miocardio sensibilizado.
Es dificil tratar las insuficiencias agudas hepática y renal causadas por el tetracloruro de carbono. La insuficiencia hepática es un signo notable de la intoxicación por este compuesto, pero la insuficiencia renal es la causa más frecuente de muerte. A pesar de que signos y síntomas iniciales pueden acompañar a las deficiencias funcionales del hígado, hay que examinar con todo cuidado la función renal y prever el surgimiento de oliguria o anuria.
Otros hidrocarburos halogenados. Productos como cloroformo, diclorometano (cloruro de metileno), tricloroetileno, tetracloroetileno (percloroetileno), 1 ,1 , I -tricloroetano y 1,1 ,2-tricloroetano, producen muchos de los mismos efectos tóxicos que el tetracloruro de carbono (Von Oettingen, 1964). Todos estos compuestos causan depresión del SNC y algunos se han utilizado como anestésicos de inhalación. También pueden sensibilizar el corazón a la aparición de arritmias por catecolaminas. El poten-
cial hepatotóxico es máximo en el clorofonno y el 1,1 ,2-tricloroetano y mínimo en el tricloroetileno, el tetracloroetileno, el 1 , 1 , l -tricloroetano y el diclorometano; 'el clorofonno puede ser hepatotóxico, porque se metaboliza en fosgeno (Pohl y col., 1978). También son nefrotóxicos cloroformo, 1, 1,2-tricloroetano y tetracIoroetileno. El 1, 1 , l -tricloroetano, el tetracloroetileno y el tricloroetileno, dado que producen menos daño orgánico que el tetracloruro de carbono y el c1orofofmo, se usan ampliamente como agentes de lavado en seco y solventes industriales, y el diclorometano COmo removedor de pinturas. Este último tiene un efecto tóxico adicional, porque se metaboliza en monóxido de carbono por acción del citocromo P450 (Kubic y Anders, 1975). Muchos de estos solventes de hidrocarburos c10-rados producen cáncer hepático en ratones, efecto que no se ha demostrado en seres humanos (Williams y Weisburger, 1985).
Entre 1961 y 1980 se notificaron en Inglaterra 330 casos de intoxicación y 17 de muerte causados por inhalación de tri cloroetileno, tetracloroetileno y l , l , l-tricloroetano, que son los tres solventes de uso más común en la industria (McCarthy y Jones, 1983). Los fallecimientos Se debieron a narcosis profunda, broncoaspiración de vómito durante la anestesia, o arritmias (Jones y Winter, 1983). No se observaron signos de hepatotoxicosis. La exposición a concentraciones altas de tric1oroetileno se ha relacionado con neuropatia del trigémino (Annau, 1981), y la exposición a largo plazo de trabajadores a solventes hidrocarburos halogenados ha ocasionado alteraciones conductuales (Annau, 198 1 ; Lindstron, 1982).
Los hidrocarburos clorados, a semejanza de los clorofluorocarbonos, tienen un efecto nocivo en la capa de ozono que protege al planeta de la radiación solar. Por tanto, ha disminuido el empleo de dichas sustancias, en cumplimiento del Protocolo de Montreat, un acuerdo internacional para eliminar el uso de sustancias químicas que deterioran esa capa protectora.
Alcoholes alifáticos
Las características del etanol se exponen en el capitulo 17.
Metano!. El metanol (alcohol metílico o de madera) es un solvente industrial de uso común; se le utiliza también como líquido anticongelante, solvente para lacas y algunas pinturas y barnices, y entra en la composición de removedores de pintura. Los combustibles sólidos envasados contienen metanol. Como sustancia adulterante, hace perder su potabilidad al etanol (alcohol de caña), lo que libera a éste de cargas impositivas, de modo que pueda utilizarse para limpieza, eliminación de pinturas y otros fines, sin incurrir en mayores costos.
\La absorción y distríbución del metanol y el etanol son semejantes. Además, el prímero es metabolizado en los seres humanos por las mismas enzimas que metabolizan el segundo (deshidrogenasas de alcohol y de aldehído) hasta formar productos intermedios tóxicos que son el formaldehído y el ácido fórmico (fig. 67-4) (Tephly y col., 1 974, 1 979). La oxidación del metanol, a semejanza de la del etanol, se produce a una tasa que es independiente de su concentración en la sangre. Sin embargo, esta tasa es sólo
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� Metanol H-C-OH
1 H
NAD+� Lactato
alcohol d •• hidroS,na .. (fase cinetico· imitante)
NADH Piruvato
+ Formaldehído �
alcohol
R. ' ;:ltl d •• hidrogen.s.,
" ' ,,', , (rápIda)
H, dependiente de pH H\ C=O , C=O
HoI -01 Acido fórmico �
dependiente de folato (fase lenta)
Formiato
CO,+H,O
Fíg. 67-4. Metabolismo de metanol hasta generar intermediarios tóxicos que son el forma/dehido y el ácido fórmico.
la séptima parte de la correspondiente a la oxidación del etanol, y por lo común se necesitan varios días para que haya oxidación y excreción completa del alcohol de madera.
El metanol ocasiona menos ebriedad que el etanol y, de hecho, este signo no es importante en la intoxicación por alcohol metílico, salvo que se consuma una cantidad muy grande o se ingiera además etanol. Hay un periodo de latencia asintomático de ocho a 36 h antes de que surjan los síntomas de intoxicación. Si el sujeto bebió etanol simultáneamente en volúmenes suficientes, puede retrasarse en grado extraordinario, y a veces incluso "abortarse", la aparición de signos y síntomas de la intoxicación por metanol. En tales casos es notoria la intoxicación por etanol, y quizá no se sospeche que el sujeto ingirió metanol.
Los principales signos y síntomas de la intoxicación por metanol son cefalalgia, vértigo, vómito, dolor intenso en la mitad superior del vientre, dorsalgia, disnea, inquietud motora, extremidades frías y sudorosas, visión borrosa e hiperemia del disco óptico. Por 10 común no se modifica la presión arterial. El pulso es lento en pacientes muy graves.
El dato más notable de estudios de laboratorio es la profunda acidosis metabólica, con diferencia aniónic3, resultante de la oxidación del metanol en el ácido fórmico que se acumula (McMartin y col., 1977; Jacobson y McMartin, 1986). También son manifiestas la cetonemia y la cetonuria moderadas. A pesar de la acidosis profunda, no es frecuente observar respiración de Kussmaul, a causa de la depresión respiratoria ocasionada por la intoxicación. Puede surgir con rapidez asombrosa coma en sujetos relativamente asintomáticos. En moribundos, la respira-
Capítulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1791
ción es lenta, superficial y jadeante ("en boca de pescado"). La muerte, que suele depender de insuficiencia respiratoria, puede ser repentina o sobrevenir después de muchas horas de coma.
En la necropsia se ha observado necrosis pancreática, y se piensa que el daño del páncreas causa el intenso dolor abdominal característico de la intoxicación por metanol (Kaplan, 1962).
Las alteraciones de la vista, que son el signo más característico de la intoxicación por este alcohol en seres humanos, se advierten al poco tiempo de comenzar la acidosis. Son característicos signos como midriasis, con pupilas no reactivas y oscuridad visual. La lesión ocular, que afecta más bien las células ganglionares de la retina, es una inflamación destructiva, seguida de atrofia. A corto plazo la retina está congestionada y edematosa, y puede haber borramiento de los bordes del disco óptico (Gosselin y col., 1984). El resultado final es una ceguera bilateral que suele ser pennanente. Los efectos tóxicos en los ojos parecen deberse específicamente al incremento de las concentraciones de ácido fónnico, que a su vez guarda relación con la disminución del tetrahidrofolato hepático (Tephly, 1991). La muerte por metanol casi siempre va precedida de ceguera. Se sabe que incluso 15 mi del alcohol mencionado han causado ceguera, y la ingestión de 70 a 100 mi por lo regular es mortal, salvo que se emprenda tratamiento.
Se piensa que la gravedad de casi todos los síntomas de la intoxicación por metanol es proporcional a la acidosis, y la corrección de esta última constituye el fundamento de la terapia apropiada. Además, la inhibición del metabolismo del metanol disminuye las concentraciones de fonnaldehído y ácido fórmico en la sangre, con 10 cual aminora la toxicidad; ello se logra con etanol, que actúa como sustrato competitivo. El etanol tiene una afinidad 100 veces mayor por la alcohol deshidrogenasa, que el metanol y, por ello, la competencia por parte del primero resulta eficaz. En la práctica es óptima una concentración de 1 g de etanol por litro de sangre. La dosis inicial (0.6 glkg) debe administrarse tan pronto se corrobore el diagnóstico de la ingestión notable de metanol, y se comienza la venoclisis con etanol (unos 10 glh en el adulto), para conservar la concentración deseada. A la brevedad posible se emprenderá hemodiálisis después de la administración de etanol, en sujetos en acidosis o que presenten concentraciones sanguíneas de metanol mayores de 500 mglL. La diálisis eH.mina el metanol y corrige la acidosis, que puede ser rebelde a la administración de bicarbonato. El etanol también será eliminado por la diálisis, por 10 que hay que incrementar la velocidad de su goteo en unos 6 gIb. El 4-metilpirazol es un inhibidor específico de la alcohol deshidrogenasa, y se le ha utilizado como antídoto en animales de experimentación (Mc� Martin y col., 1980). Con el fin de intensificar el metabolismo del ácido fórmico (Noker y col., 1980), se han usado también el ácido fólico y su metabolito activo leucovorina. Después de la intoxicación por metanol puede haber daño neurológico, que se caracteriza por una disfunción motora pennanente semejante a la del mal de Parkinson (LeWitt y Martin, 1988); la levodopa puede aliviar la rigidez y la hipocinesia (Guggenheim y col., 1971 ).
Isopropanol. El isopropanol utilizado para "frotar" en lociones de manos y en preparados descongelantes y anticongelantes, a veces es causa de intoxicación accidental o intencional. A semejanza del etanol y el metanol, el
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1792 Sección XVIi Toxicología
isopropanol es un depresor del sistema nervioso central, pero no ocasiona daño retiniano ni la acidosis que produce el metanol.
En adultos, la probable dosis letal del isopropanol es de unos 250 mi en una solución al 95% de peso por volumen; de este modo es más tóxico que el etanol. Los signos y los síntomas de la intoxicación por este alcohol se asemejan a los que causa el etanol, aunque con diferencias notables. El isopropanol produce gastritis más intensa, con dolor, náusea, vómito y hemorragia. Un peligro grave es el vómito con broncoaspiración, y también una complicación
. peligrosa. La intoxicación por isopropanol dura más tiempo, porque el compuesto es oxidado con mayor lentitud que el etanol (Gosselin y col., 1 984), y porque su principal metabolito, la acetona, también deprime el sistema nervioso. El diagnóstico se refuerza por la cetoacidosis y la presencia de cetonas en orina (sin glucosuria). Como en el caso de otros alcoholes, la hemodiálisis es útil para eliminar el isopropanol del cuerpo.
Glicoles
Además de su empleo en el intercambio calórico en fórmulas anticongelantes, liquidos hidráulicos e intermediarios químicos, los glicoles se utilizan como solventes en productos farmacéuticos, aditivos de alimentos, cosméticos y lacas.
Etilenglicol. El etilenglicol (HOCH,CH,OH) se utiliza ampliamente como anticongelante en radiadores de automóviles, y es precisamente en esta formulación como ocasiona la mayor parte de casos de intoxicación, por la ingestión del producto. A semejanza del etanol, el etilenglicol produce depresión del sistema nervioso central. Los individuos que lo ingieren en grandes cantidades caen en narcosis, que a su vez puede ocasionar coma y muerte. Además de la depresión del SNC, el etilenglicol produce lesión renal grave, y casi todas las víctimas muestran insuficiencia renal aguda. Los individuos que fallecen de uremia tienen nefropatía intensísima, que causa destrucción de células epiteliales, edema intersticial, necrosis hemorrágica focal de la corteza renal, degeneración hidrópica extensa, innumerables cilindros celulares y cristales de oxalato en los tubos contorneados (Gosselin y col., 1984).
La etapa inicial en la oxidación del etilenglicol en monoaldehído (glicoaldehído) es mediada por la alcohol deshidrogenasa; la oxidación del glicoaldehído al metabolito ácido más importante que es el ácido glicólico, es catalizada por la aldehído deshidrogenasa. Ambas fases oxidativas producen NADH a partir de NAD, y así cambian el potencial redox y facilitan la producción dtlactato a partir de piruvato. El ácido glicólico se metabolíza aún más hasta dar ácido glioxílico y después ácido oxálico (HOOCCOOH). Es probable que el etilenglicol cause la
depresión inicial del SNC; al parecer, la nefrotoxicosis es producida por el oxalato y otros productos intermediarios. En la orina suelen identificarse los típicos cristales de oxalato de calcio, lo que pudiera ser una pista temprana para el diagnóstico de intoxicación por etilenglicol. Los ácidos glicólico y láctico son la causa de casi todos los casos de acidosis metabólica (Gabow y col., 1986).
El tratamiento específico de la intoxicación por etilenglicol es semejante al que se hace en la intoxicación por metanol (Gosselin y col., 1984). La acidosis metabólica es tratada con soluciones de bicarbonato de sodio. El etanol se utiliza como sustrato competitivo de la alcohol deshi· drogenasa para disminuir la tasa de formación de metabolitos tóxicos. E1 4-metilpirazol, que es un inhibidor experimental más eficaz de la alcohol deshidrogenasa, puede ser mejor que el etanol (Baud y col., 1988). La hemodiálisis resulta eficaz para eliminar el etilenglicol no metabolizado y para corregir la acidosis. Se recomienda la administración parenteral de calcio para combatir los espasmos musculares que a veces surgen por la quelación del calcio por el oxalato formado en la biotransformación del etilenglicol.
Dietilenglicol. El compuesto en cuestión (HOCH,CH,. OCH,CH,OH) se utiliza en lacas, cosméticos, anticonge· lantes y lubricantes, y como agente reblandecedor y plastificante. Su toxicidad planteó un problema importante sólo cuando se usó en el decenio de 1930 como solvente en la preparación de sulfanilamidas. En un incidente ocurrido en esa época, 105 de 353 niños que ingirieron el preparado de sulfanilamida-dietilenglicol fallecieron de lesión renal. Los efectos de este glicol se asemejan a los del etilenglicol, y el tratamiento de su intoxicación es similar.
Propilenglicol. Las propiedades fisicas del propilenglicol (CH,CHOHCH,OH) son semejantes a las del etilenglicol, pero es mucho menos tóxico. Por esa razón, esta sustancia se utiliza como solvente en fármacos, cosméticos, lociones y ungüentos; en productos alimenticios; como plastificador; en fórmulas anticongelantes; en el intercambio calórico, y en líquidos hidráulicos. A semejanza del etanol, su acción farmacológica primaria es deprimir el SNC; sin embargo, su eliminación es más lenta y su efecto más prolongado.
Glicoléteres. Son componentes de películas, material de aislamiento en cables de alto voltaje, pinturas, barniz de uñas, descongelantes de combustibles, tintas y otros productos, y se utilizan en la producción de semicon· ductores. La inhalación prolongada del monometiléter y el monoetiléter de etilenglicol por parte de animales de laboratorio induce atrofia testicular e infecundidad (Andrews y Snyder, 1991). Además, estos glicoléteres son teratógenos en ratas y conejos. Ambos glicoléteres de etileno son metabolizados por la alcohol deshidrogenasa hasta dar alcoxiácidos. Dado que el ácido metoxiacético
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también produce toxicosis testicular en ratas macho, los alcoxiácidos parecen ser los que causan este efecto tóxico. En cambio, el monometiléter de propilenglicol, que es un sustrato inadecuado de la alcohol deshidrogenasa, no produce atrofia testicular.
Hidrocarburos aromáticos
Benceno. El benceno es un solvente excelente; se le utiliza ampliamente en la síntesis de productos químicos y es un constituyente natural de los combustibles para automóvil. Sin embargo, es una sustancia muy tóxica.
Después de la exposición breve a una gran cantidad de benceno por ingestión o por la inhalación de vapores concentrados, el principal efecto tóxico se advierte en el sistema nervioso central. Los síntomas ocasionados por exposición leve incluyen mareos, debilidad, euforia, cefalalgia, náusea, vómito, sensación de opresión en el pecho y marcha tambaleante. En la exposición más grave, los síntomas evolucionan hasta aparecer visión borrosa, temblores, respiración superficial y rápida, irregularidades ventriculares, parálisis e inconsciencia.
La exposición duradera al benceno suele consistir en inhalación de vapores o contacto con la piel. Los signos y síntomas de tal problema incluyen efectos en el SNC y en vías gastrointestinales (cefalalgia, inapetencia, somnolencia, nerviosismo y palidez), pero la principal manifestación de intoxicación es la anemia aplásica. Las células de la médula ósea en etapas incipientes de desarrollo son las más sensibles al benceno (Andrews y Snyder, 1 991), y la detención de su maduración ocasiona agotamiento gradual en el número de células circulantes.
Un tema de gran interés es la posible relación entre la exposición a largo plazo al benceno y la leucemia (Rinsky y col., 1987; Mehlman, 1991). Se han hecho estudios epidemiológicos en trabajadores de las industrias de los neumáticos y del calzado, en las cuales se utilizó extensamente el benceno. Entre los trabajadores que fallecieron de exposición a tal sustancia, la muerte fue causada por leucemia o anemia aplásica en proporciones muy similares. La EPA e IARC clasifican al benceno como carcinógeno para el ser humano. La sustancia es metabolizada en una serie de productos fenólicos y de anillo abierto y sus conjugados (Snyder y col., 1993). La anemia aplásica y la leucemia tal vez no sean causadas por un solo metabolito, sino que surgen por la acción concertada de varios de ellos (Snyder y col., 1993). En el proceso de formación de dichos metabolitos se crean productos intermediarios reactivos que se ligan de modo covalente con diversas proteínas y DNA, Y que pudieran ser el origen de los efectos tóxicos del benceno en la médula ósea (Kalf y col., 1987).
,
Tolueno. El tolueno (C,H,CH,) se utiliza ampliamente como solvente en pinturas, barnices, pegamentos, esmal-
Capítulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1793
tes y lacas, y como sustancia química intermedia en la síntesis de compuestos orgánicos. Deprime al sistema nervioso central y en concentraciones pequeñas ocasiona fatiga, debilidad y confusión. A los efectos de solventes como el tolueno en el sistema nervioso central, se debe la adicción a inhalar los vapores de los cementos o adhesivos para calzado. A diferencia del benceno, el tolueno no produce anemia aplásica ni leucemia. Sin embargo, en el adhesivo los solventes suelen estar mezclados, de modo que la persona que inhala estos productos suele exponerse a otros solventes además del tolueno.
PLAGUICIDAS
La clasificación general de plaguicida comprende productos de los siguientes tipos: insecticidas, rodenticidas, fungicidas, herbicidas y fumigantes. En Estados Unidos, cada año se venden más de 453 mil toneladas de plaguicidas, y en el mundo, 2.04 millones de toneladas. Los herbicidas son los que se venden en mayor cantidad, seguidos por los insecticidas y los fungicidas. Se elaboran para destruir alguna forma de vida. La toxicidad selectiva de los plaguicidas es una característica muy deseable, pero todos producen por lo menos alguna intoxicación en seres humanos.
Insecticidas
El empleo de insecticidas en la agricultura ha crecido en grado extraordinario desde la Segunda Guerra Mundial; sin embargo, su uso ha llegado a una fase estacionaria en los últimos 1 5 años (fig. 67-5). La industria agrícola es la que más consume insecticidas, pero también otras los utilizan en grandes cantidades, y su uso dentro del hogar y en su alrededor es importante. Suelen quedar restos de insecticidas en algunos productos agrícolas, y las personas están expuestas a niveles pequeños de ellos en los alimentos. Una gran proporción de los incidentes de intoxicación aguda por insecticidas ha sido consecuencia del consumo de alimentos fuertemente contaminados durante su almacenamiento o envío. Los insecticidas utilizados en casa y jardín han ocasionado intoxicación accidental en niños de corta edad.
Insecticidas organoclorados. Los insecticidas de esta categoría consisten en derivados del etano dorado, de los cuales el más conocido es el DDT; los ciclodienos, como clordano, aldrín, dieldrín, heptaclor y endrin, y otros hidrocarburos, como hexaclorociclohexanos del tipo de lindano, toxafeno, mirex y clorde':' cona (KEPONE). Entre 1945 y 1965 se utilizaron ampliamente en agricultura y en programas de erradicación del paludismo, los insecticidas organoclorados. DDT. El DDT, el más común de los derivados clomdos del etano, también se denomina c/orofenotano.
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1794 Sección XVII Toxicología
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DDT, CLOROFENOTANO
Hasta que se impusieron graves restricciones a su empleo en muchos paises, el DDT fue uno de los insecticidas sintéticos más solicitados y baratos, y tal vez uno de los más eficaces. Así pues, se le utilizó ampliamente después de su introducción, hacia el año de 1945.
El DDT es muy poco soluble en agua y extraordinariamente soluble en grasa. Se absorbe con facilidad cuando está disuelto en aceites, grasas o solventes lípidos, pero su absorción es insignificante en la forma de polvo seco o suspensión acuosa. Una vez absorbido, el insecticida se concentra en el tejido adiposo. El depósito de esta sustancia en la grasa es protector, porque así disminuye la cantidad de la sustancia en el sitio de su principal efecto tóxico, que es el cerebro. El DDT cruza la placenta, y su concentración en la sangre del cordón umbilical está en los mismos límites que la observada en la sangre de la gestante a él expuesta (Saxena y col., 1 9 8 1 ).
El DDT se degrada con gran lentitud en el entorno y se deposita en la grasa de animales, lo que lo convierte en un ejemplo ideal del fenómeno de bioamplificación; es decir, una serie de organismos en la cadena alimentaria lo acumulan en cantidades crecientes en la grasa en cada nivel alimentario superior, hasta
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Año
Fig. 67-5. Uso de plaguic:idas en la agricultura y uso total en Estados Unidos en los últimos 20 años. (Con autorización de AspeJin, A.L. Pcsticides Industry Sales and Usage: 1992 and 1993 Market EslImates. Biological and EcoflomicAnalysis Division, Us. Environmental Protection Agellcy, Washington. O.c., 1994.)
que, por último, ataca en forma adversa a la especie que ocupa el vértice de la pirámide alimentaria.
Por ejemplo, la disminución observada en la población de aves piscívoras se ha atribuido al adelgazamiento del cascarón del huevo, resultado neto de la ingestión de DDT y de insecticidas hidrocarburos clorados similares.
Dada la enorme distribución del DDT; toda persona nacida después de 1945 ha tenido contacto con el insecticida alguna vez en su vida y muestra depósitos en los tejidos grasos. Con un ritmo de ingreso constante, la concentración de DDT en los tejidos adiposos alcanza una cifra "de equilibrio" y permanece relativamente constante. Una vez que cesa la exposición, el insecticida se elimina lentamente del cuerpo; se calcula que el DDT almacenado se excreta a un ritmo aproximado de 1 % cada día. Antes de la excreción, es deshalogenado y oxidado lentamente por las monooxigenasas que dependen del citocromo P450, y uno de los principales productos de excreción es el DDA (ácido acético bisfp-c1orofenilo D.
El DDT tiene un amplio margen de seguridad, y a pesar de su uso y disponibilidad tan extensas no ha habido un informe corroborado e inequívoco de intoxicación mortal en seres humanos por su uso. Las pocas muertes causadas en personas por la exposición excesiva al insecticida quizá fueron consrcuencia del solvente queroseno, más que del propio insecticida. El efecto a corto plazo más notable de este producto es la estimulación del sistema nervioso central.
Entre los signos y síntomas de intoxicación en seres humanos por dosis altas de DDT están: parestesias de lengua, labios y cara, aprensión, hipersusceptibilidad a estímulos, irritabilidad, mareos, temblor y convulsiones tónicas y clónicas (Ecobichon, 1991). Se desconoce el mecanismo de acción del DDT en el sistema nervioso central. Dicho compuesto es capaz de alterar el transporte de sodio y potasio por las membranas axónicas, con 10 cual aumenta el potencial ulterior negativo; se prolongan los potenciales de acción, hay andanadas repetitivas después de un solo estímulo, y series espontáneas de potenciales de acción (Narahashi, 1983).
En animales de laboratorio, la administración intravenosa de DDT causa muerte por fibrilación ventricular. Al parecer el DDT comparte con otros hidrocarburos c1orados una tendencia a sensibilizar el miocardio, y por su acción en el SNC y la médula suprarrenal, a veces genera el estímulo necesario para la fibrilación ventricular.
Dosis relativamente pequeñas de DDT inducen la actividad del sistema de oxidasa de función mixta (citocromo P450) del retículo endoplásmico del hígado; este efecto se ha demostrado en extenninadores (Kolmodin y col., 1 969) y en trabajadores de fábricas de DDT (Poland y col., 1970). El resultado es la alteración del metabolismo de fármacos, xenobióticos y hormonas esteroides.
Es posible que al DDT se deba la mayor frecuencia de rotura de huevos en algunas poblaciones de aves, y el estado de la población en etapa de reproducción (Radc1iffe, 1 967). La inducción del citocromo P450 por el DOT parece intensificar el metabolismo de estrógenos en las aves. El desequilibrio endocrino resultante tal vez afecta el metabolismo de calcio, la postura del huevo y el anidamiento, en forma tal que pueden disminuir la culminación reproductiva total y la supervivencia de los polluelos (Lundholm, 1 987). Para complicar el problema el DDT también ejerce un efecto estrogénico (Kupfer y Bulger, 1982) e in-
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hibe laATPasa de calcio que se necesita para la calcificación del cascarón (Miller y col., 1976).
Se han administrado a voluntarios 35 mg de DDT al día -cantidad mil veces mayor que la que recibe la persona promedio-, incluso durante 25 meses, sin efectos nocivos netos (Hayes, 1963). Sin embargo, hay la preocupación de que el DDT pueda ser carcinógeno, por contacto prolongado a cantidades pequeñas (IARC, 1 974a). El uso extenso del insecticida en países industrializados no se ha relacionado con incremento de la frecuencia de cáncer hepático en el ser humano. En un sondeo entre más de 3 800 trabajadores de empresas autorizadas para el control de plagas no se registró incremento importante en la tasa de mortalidad estandarizada, pero sí exceso de muertes por leucemia, en particular la forma mieloide, y cánceres de encéfalo y pulmones (Blair y col., 1 983).
Aunque el DDT fue retirado del mercado estadounidense en 1972, en todos sus usos, todavía se le emplea en aspectos esenciales de salud pública y en unas cuantas indicaciones para la protección de cosechas, cuando no se cuenta con otros medios eficaces. La decisión se debió a la posibilidad de desequilibrio ecológico por el empleo ininterrumpido del insecticida, a la incertidumbre del efecto (si lo hay) de la expnsición incesante y duradera, y al almacenamiento de concentraciones pequeñas en seres humanos, así como a la aparición de especies resistentes de insectos. Otros paises han emprendido acciones similares. Sin embargo, aún se le utiliza ampliamente en algunos paises tropicales, para desterrar el paludismo. Como consecuencia del menor empleo de esta sustancia en muchos países, el DDT ha sido sustituido por otros plaguicidas, aunque muchos de ellos son más tóxicos para el ser humano. Metoxiclor. La fórmula estructural del metoxiclor, un derivado etano clorado, es la siguiente:
H CH,o-O{-O-OCH,
CCJ3
METOXICLOR
El compuesto está sustituyendo a grandes pasos al DDT. Una propiedad atrayente del metoxiclor es que resulta mucho menos tóxico que aquél para los mamíferos (la dosis letal media [LD"l en ratas es de 6 000 mg!kg, en comparación con 250 mg!kg del DDT); no es carcinógeno y no persiste tanto tiempo en el cuerpo. El metoxic1or se almacena en tejido adiposo en una proporción de 0.2% del almacenamiento del DDT. y su vida media en ratas es de sólo unas dos semanas, en comparación con seis meses del DDT (Ecobichon, 1991). La vida media más breve es un reflejo del metabolismo más rápido por medio de O-desmelilación (Kapoor y col., 1970); después es conjugado y excretado por la orina. Ciclodienos cIorados. En la figura 67-6 se muestran las estructuras de los cic1odienos cIorados de mayor uso; estos compuestos estimulan el SNC, y muchos signos y sintomas de la intoxicación que causan se asemejan a los causados por el DDT. Sin embargo, los mecanismos celulares por los que los ciclodie� nos estimulan el SNC son diferentes de los del DDT. Los ciclodienos actúan como antagonistas en receptores inotrópicos del ácido y-aminobutírico (GABA), con lo que disminuye la captación de iones cloruro, lo que ocasiona sólo repolarización par-
Capitulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1795
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Fig. 67�6. Estructuras qu/micas de algunos ciclodienos dorados. (*EI endrín es un estereoisómero del dieldrin.)
cial de la neurona y un estado de excitación incontrolable. Los cic1odienos c1orados tienden a producir convulsiones antes que surjan signos menos graves del ataque. Las personas intoxicadas han señalado cefalalgia y náusea, vómito, mareo y contracciones clónicas leves, y algunos enfermos han mostrado convulsiones y signos prodrómicos (Hayes, 1963). A diferencia del DDT, los insecticidas ciclodienos han causado innumerables muertes por intoxicación aguda.
Una diferencia importante entre el DDT y los ciclodienos cloradas es que estos últimos se absorben fácilmente en la piel intacta. Quizá no conlleven un riesgo sustancialmente mayor que el DDT en la pnblación general expuesta a cantidades pequeñas en los alimentos, pero es más peligrosa la manipulación de soluciones concentradas de un ciclodieno.
A semejanza del DDT, los ciclodienos clorados son insecticidas altamente solubles en Iipidos y se depositao en el tejido adiposo, inducen la actividad del sistema de oxidasa de función mixta (citocromo P450) del hígado, se degradan con lentitud, persisten en el entorno, y experimentan bioamplificaci6n a 10 largo de toda la cadena o pirámide alimentaria de los animales. Con arreglo a sus dosis, este tipo de insecticidas ha producido hepatomas en ratones, y posee la capacidad carcinógena máxima é:ntre todos los insecticidas (National Academy of Sciences, 1977). Por tanto, el aldrín y el dieldrín fueron prohibidos en Estados Unidos en 1 974, como se prohibió también, en 1976, el uso de c]ordano y heptacloro en cultivos agrícolas.
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1796 Sección XVll Toxicología
Otros hidrocarburos e/orados. Este grupo de insecticidas incluye lindano, toxafeno, mirex y clordecona; son sustancias que comparten muchas de las propiedades del DDT. Si bien no modifican la conducción axónica, actúan en las terminaciones presinápticas en el SNC e intensifican la liberación de neurotransmisores (Shankland, 1982).
Hexacloruro de benceno (BHC) y lindano. El hexacloruro de benceno (llamado con mayor exactitud hexaclorociclohexano) posee la siguiente fórmula estructural:
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HEXACLOROCICLOHEXANO (HEXACLORURO DE BENCENO)
El producto en cuestión es una mezcla de ocho isómeros y se conoce al de tipo y como lindano. El isómero y es el más tóxico, y prácticamente toda la actividad insecticida del BRC reside en él. El compuesto se utiliza en seres humanos como un ectoparasiticida (véase más adelante). El lindano causa'signos de intoxicación similares a los del DDT: temblores, ataxia, convulsiones y postración. En casos graves de intoxicación aguda se observan convulsiones tonicoclónicas violentas. Los isómeros a y y son estimulantes del SNC, pero los isómeros fJ y ó son depresores. Al parecer, la estimulación del SNC se debe al bloqueo de los efectos del GABA (Matsumur. y Ghiasuddin, 1979). El lindano induce la acción de enzimas microsómicas del hígado. Junto con el BHC, se le ha señalado como partícipe en innumerables casos de anemia aplásica (Rugman y Cosstick, 1990); no obstante, en un estudio de 60 sujetos con tal problema, no se demostró relación alguna entre la incidencia de dicha forma de anemia y la exposición ocupacional a plaguicidas (Wang y Grufferman, 1981). Se ha demostrado que diversos isómeros de BHC, incluso el lindano, producen hepatomas en roedores (Cueto, 1980).
La biotransformación de los isómeros de BHC entraña la formación de clorofenoles. En comparación con el DDT, el lindano tiene una persistencia relativamente pequeña en el entorno.
ToxaJeno. Este producto es una mezcla compleja de más de 175 hidrocarburos policlorados CIO, de los cuales sólo unos 20 se conocen (como el heptaclorobomano) (Saleh, 1991). A semejanza de otros insecticidas hidrocarburos clorados, el efecto tóxico principal del toxafeno consiste en la estimulaci6n del sistema nervioso central. Al parecer, el compuesto es metabolizado con bastante facilidad, y por eUo su vida media es más breve que la de casi todas los demás insecticidas de esta categoría. El toxafeno induce tumores hepáticos en ratones y produce mutaciones (Rooper y col., 1979). Las observaciones mencionadas han hecho que disminuya en grado impresionante el empleo de este insecticida.
Mirex y c1orelecona. Uno y otro (KEPONE) productos son insecticidas hidrocarburos cIorados de persistencia extraordinaria, que se concentran miles de veces en la cadena o pirámide alimentaria (Waters y col., 1977). Sus fórmulas estructurales son las siguientes:
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CLORDECONA
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A semejanza de otros insecticidas de esta categoría, mirex y clordecona estimulan el sistema neMoso central, ,ocasionan daño hepático e inducen la actividad del sistema de citocromo P450. La atrofia testicular y la disminución en la producción de espermatozoides pueden deberse a la acción estrogénica directa de la c1ordecona (Eroschenko, 1981). Uno y otro insecticidas son carcinógenos en animales de laboratorio (Cueto y col., 1976; Waters y col., 1977).
La gran negligencia en la higiene industrial culminó en la intoxicación de 76 de 148 trabajadores expuestos que intervenían en la producción de c1ordecona en HopeweU, Virginia (Taylor y col., 1978); sufrieron efectos neurológicos que se caracterizaban por temblores, flúter ocular (opsoclono), hepatomegalia, esplenomegalia, erupciones, cambios psíquicos, y ensanchamiento de la base para la locomoción (posición de mayor sustentación). Las pruebas de laboratorio indicaron disminución del número de espermatozoides y una menor motilidad de estas células. La contaminación del área que rodeaba la fábrica dio lugar a la prohibición de pescar y capturar moluscos en el río James y zonas afectadas de la bahía de Chesapeake.
El mirex quizá es oxidado hastai.dar clordecona (Carlson y col., 1976). El metabolito principal de la c1ordecona es su alcohol, que aparece en la bilis humana en la forma de conjugados con ácido glucurónico (Guzelian, 1982). La vía principal de eliminación de la clordecona son las heces. La colestiramina (caps. 36 y 38), administrada a sujetos intoxicados, incrementa de tres a ocho tantos la excreción fecal de c1ordecona, acorta d,e 140 a 80 días la vida media en sangre, y apresura la recuperación respecto de las manifestaciones tóxicas (Cohn y col., 1978). La clordecona fecal proviene de la excreción del insecticida por bilis e intestino (Guzelian, 1982). En seres humanos, sólo 5 a 10% de la clordecona excretada en la bilis aparece en las heces, lo cual denota resorción intestinal extensa del compuesto (Cohn y col., 1978); se piensa que la bilis intensifica enormemente la resorción (Boylan y col., 1979). Sobre tal base, la colestiramina puede intensificar la excreción intestinal de clordecona, al ligar constituyentes de la bilis en la luz intestinal. Se ha detectado c1ordecona en la leche de mujeres, vacas y ratas; la leche de vacas contaminadas puede ser el medio por el cual llegue la clordecona al ser humano.
Insecticidas organofosforados. Los insecticidas de este tipo han sustituido en gran medida a los hidrocarburos clorados. Los organofosforados no persisten en el entorno y tienen un potencial carcin6geno extraordinariamente pequeño; sin embargo, su toxicidad aguda es mucho mayor en seres humanos. De hecho, el parati6n es el plaguicida que con mayor frecuencia causa
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intoxicaciones mortales. En el capítulo 8 se exponen las características toxicológicas de tales agentes.
Insecticidas carbamatos. Los insecticidas de esta categoría se asemejan en muchos aspectos a los organofosforados. El de uso más común es el carbarilo y, al igual que otros inhibidores de la colinesterasa, se estudia en el capítulo 8.
Insectieidas para plantas. El piretro y agentes estructuralmente similares se utilizan como insecticidas para plantas. El piretro es un extracto alergénico crudo que se obtiene de flores del piretro Chrysanthemum cincerariaefolium. La piretrina es un extracto extraordinariamente refinado que contiene las seis piretrinas naturales. La máxima actividad de insecticida del piretro se localiza en la piretrina 1, cuya fórmula estructural es la siguiente:
PIRETRINA I
Las piretrinas, y sus derivados sintéticos los piretroides, se utilizan en muchos insecticidas caseros por su acción rápida. Su mecanismo de acción en las membranas neuronales se asemeja al del DDT (Narahashi, 1983). Suele considerarse al piretro como el insecticida más innocuo, por su leve toxicidad primaria. La poca toxicidad de los piretroides en los mamíferos se debe en gran medida a su biotransfonnación rápida por hidrólisis en éster, por hidroxilación o por ambos mecanismos (Aldridge, 1983). La biotransfonnación lenta del piretro en los insectos disminuye todavía más por su presentación, que incluye el butóxido de piperonilo (el cual inhibe el citocromo P450) y que intensifica la eficacia insecticida. A diferencia de los mamíferos, los organismos acuáticos son muy sensibles a los piretroides (Khan, 1983).
Las propiedades alergénicas del piretro son intensas, en comparación con las de otros plaguicidas. Se han señalado innumerables casos de dermatitis por contacto y alergia de vias respiratorias. Las personas sensibles al polen de especies de Toxicodendron son particulannente susceptibles a dichas reacciones. Los preparados que contienen piretrinas o piretroides sintéticos tienen menor probabilidad de causar reacciones alérgicas que los elaborados con polvo de piretro.
La rotenona se obtiene de las raíces de plantas como Derris y Lonchocarpus; se le utilizó para paralizar peces antes que como insecticida. Posee la siguiente fónnula estructural:
OCH3 CH,
ROTENONA
Capitulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1797
Es rara la intoxicación por rotenona en seres humanos. El compuesto se ha aplicado directamente para combatir piojos de la cabeza, sarna y otros ectoparásitos. Los principales efectos locales son conjuntivitis, dermatitis, faringitis y rinitis. La ingestión de rotenona produce infección gastrointestinal, náusea y vómito. La inhalación del polvo es más peligrosa; causa estimulación respiratoria, seguida de depresión y convulsiones. La rotenona inhibe la oxidación de NADH en NAD y, en consecuencia, bloquea la oxidación de �ustratos (por NAD) como ácido glutámico, a-cetoglutarato y piruvato.
La nicotina es uno de los insecticidas más tóxicos (cap. 9). Después de la intoxicación surgen sialorrea y vómito (por estimulación ganglionar), debilidad muscular (por estimulación seguida de depresión de la unión neuromuscular), y al final convulsiones clónicas y detención de la respiración (efectos en el SNC).
Insecticidas utilizados como ectoparasiticidas. El ténnino ectoparasiticida denota el grupo de fármacos que se utilizan contra parásitos animales. En el ser humano comprende más bien pediculocidas y miticidas.
El Undano (hexacloruro de gammabenceno; K WELL, SCABENE y otros nombres) (véase antes) es un miticida utilizado para el tratamiento de la sama. Se surte en concentración de 1% en crema, loción o champú. La mezcla se aplica en una capa delgada sobre toda la superficie cutánea (del cuello hacia abajo) (30 g de crema para el adulto) y se deja en su sitio durante ocho a 12 h. El prurito suele ceder en ténnino de 24 h, y la mayoria de los enfermos no necesita una segunda aplicación. Sin embargo, si son necesarias, pueden hacerse una segunda y una tercera aplicaciones a intervalos semanales. Este fánnaco también es un pediculocida muy activo, y resulta eficaz para erradicar pediculosis pubis, capitis y corporis. Suele bastar una sola aplicación de crema, loción o champú al 1% para erradicar el ectoparásito. El lindano también se ha utilizado contra la infestación por Phthirus pubis (ladillas).
El malatión es un insecticida organofosforado, y las caracteristicas fannacológicas de las anticolinesterasas se exponen en el capítulo 8. El malatión tiene acción pediculocida y liendricida (niticida); en término de tres segundos una concentración de malatión al 0.003% y 0.06% en acetona, respectivamente, destroye a los piojos y sus huevecillos (liendres). El preparado farmacéutico contiene 78% de isopropanol. Fuera de Estados Unidos el malatión (PRIODERM) se usa para combatir los piojos de la cabeza y sus liendres. Se frota suavemente en la piel cabelluda y se deja durante ocho a 12 h, después de lo cual el cabello se lava con champú y se peina. Puede hacerse otra aplicación siete a nueve días después, si es necesario.
El benzoato de benzilo es una sustancia relativamente innocua que en concentración alta es tóxica para Acarus scabiei. El compuesto mencionado se ha utilizado en forma extensa para combatir la sama, y es también útil en el tratamiento de la pediculosis. En el primer caso se aplica una loción de 26 a 30% en todo el cuerpo, del cuello hacia abajo, después de limpieza minuciosa. Una vez que ha secado la primera aplicación, se emprende la segunda. El residuo se elimina con agua después de 24 h.
E) crolamitón (N-etil-o-crotonotoluidida; EURAX) es un escabicida eficaz. Se expende para aplicación local. A veces causa irritación, especialmente en piel inflamada o cuando se aplica por largo tiempo; puede causar sensibilización. Como aspecto paradójico, los preparados también poseen propiedades antipruriticas.
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1798 Sección XVII Toxicologia
La emulsión de dihidronaftaleno y oleato de cobre se ha comercializado como pediculocida y liendricida, pero no se ha precisado su eficacia real.
El tiabendazol puede aplicarse en la piel para tratar la larva migrans cutánea (cap. 42). Posee actividad escabicida, por lo cual se emplea con ese fin fuera de Estados Unidos. También se afinna que es un antimicótico leve.
Fumigantes
Los fumigantes se utilizan para controlar la proliferación de insectos, roedores y nematodos de la tierra; ejercen su acción plaguicida en la forma de gases, y se aprovecha su capacidad de penetrar en zonas por lo demás inaccesibles. Entre los agentes utilizados para proteger alimentos almacenados están: cianuro de hidrógeno, acrilonitrilo (un cianuro orgánico, CH,=CHCN), disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, cloropicrina, dibromuro de etileno, óxido de etileno, metilbromuro y fosfina.
Cianuro. El cianuro [ácido cianhídrico (HCN) o ácido prúsico 1 es uno de los tóxicos de acción más rápida, cuyas víctimas pueden fallecer a los pocos minutos de entrar en contacto con él. El cianuro de hidrógeno gaseoso se utiliza para fumigar barcos y edificios y esterilizar tierra. Por la capacidad que tiene para formar complejos con metales, el cianuro se usa en metalurgia, galvanostegia y galvanoplastia y la limpieza de metales. En el hogar, los cianuros están en el 1íquido para pulir plata, insecticidas, rodenticidas y plantas que 10 contienen (como la casava), así como en semillas de frutas (manzanas, albaricoques, almendras y otras). La toxicidad principal del laetrile, que alguna vez se recomendó como Uanticanceroso", se debe al glucósido cianógeno. Las monooxigenasas que dependen del citocromo P450 liberan el cianuro de los nitrilos orgánicos (Willhite y Smith, 1981), al igual que las glutatión S-transferasas lo hacen de los tiocianatos orgánicos (Okawa y Casida, 1971). El cianuro también es un metabolito del nitroprusiato (Cottrell y col., 1978); la combustión de plásticos nitrogenados puede producir liberación de HCN. Incendios en aeronaves en vuelo mataron a 1 19 pasajeros en Parls, en 1973, y a 303 peregrinos en Riyadh, Saudiarabia, en 1980, porque la combustión del material plástico generó ácido cianhídrico (Weger, 1983). El cianuro también se utiliza para ejecuciones en las llamadas cámaras de gases, y se utilizó para más de 900 "suicidios-asesinatos" de tipo religioso en Guyana en 1978.
El compuesto en cuestión posee extraordinaria afinidad por el hierro en estado férrico. Después de absorbido reacciona inmediatamente con el hierro trivalente de la citocromo oxidasa en la mitocondria, y de este modo inhibe la respiración celular, 10 que origina acidosis láctica e hipoxia citotóxica. Bloquea la utilización de oxigeno, de modo que la sangre venosa se oxigena y adquiere un color rojo vivo casi igual al de la sangre arterial. Se estimula la respiración porque las células de quimiorreceptores reaccionan como lo hacen a la disminución del oxígeno. Se observa una etapa transitoria de estimulación del SNC, con hiperpnea y cefalalgia; al final surgen convulsiones hipóxidas y muerte por paro respiratorio. Casi todas las personas con contacto agudo al cianuro suelen morir a muy breve plazo o se recu-
peran del todo; sin embargo, se han señalado en sobrevivientes secuelas neurológicas que incluyen síndromes extrapiramidales, cambios de la personalidad y déficit de la memoria.
El tratamiento de la intoxicación con cianuro debe ser inme� diato, para resultar eficaz. El diagnóstico puede facilitarse al captar el olor característico de la sustancia (aceite de almendras amargas). La toxicidad es consecuencia de la unión a la forma férrica de la citocromo oxídasa, razón por cual el tratamiento se orienta a evitar o revertir dicha unión, al aportar un gran fondo común de hierro férrico que compita por el cianuro. Un método eficaz consiste en administrar sustancias como el nitrito, que oxidan la hemoglobina o la metahemoglobina. El nitrito de amilo suele administrarse por inhalación, en tanto se prepara una solución de nitrito sódico para administración intravenosa (10 mI de una solución al 3%). La metahemoglobina compite con la citocromo oxidasa por el ion cianuro, y en la reacción se ve favorecida por su acción de masa. Así se forma cianometahemoglobina y se restaura la citocromo oxidasa. Otra opción es utilizar 4-dimetilaminofenol, que también oxida la hemoglobina, en una dosis de 3 mglkg por vía intravenosa (Weger, 1983). Los compuestos de cobalto muestran una gran afinidad por el cianuro (Way, 1984), y en la actualidad, la mezcla de cobalto y EDrA (COzEDTA) se utiliza en algunos países para combatir la intoxicación por cianuro en seres humanos (Cottrell y col., 1978; Weger, 1983). De manera similar, cabe recurrir a la hidroxocobalamina para tratar la intoxicación por cianuro, porque se combina con él para formar cianocobalamina (vitamina B1z).
El principal mecanismo para eliminar el cianuro del organismo es su conversión enzimática por la rodanesa (transulfurasa), como una enzima mitocóndrica, hasta dar tiocianato, que es relativamente atóxico. Para apresurar la desintoxicación se administra por via intravenosa tiosulfato sódico (50 mi de una solución acuosa al 25%), y el tiocianato formado se excreta con facilidad por la orina.
N S O CN-Rodanesa
aZ 2 3 + • SCN- + Na,SO, (67-4)
Way y colaboradores (1972) demostraron que el nitrito incrementa la LD" del cianuro de potasio en ratones, de 1 1 mglkg a 21 mglkg; la administración del tiosulfato aumenta la cifra mencionada a 35 mglkg, en tanto que la administración de nitrito, seguido de tiosulfato, aumenta la LD" a 52 mg/kg de peso. Muchos casos de intoxicación aguda en seres humanos han sido tratados adecuadamente con dichas sustancias.
El oxígeno solo, incluso el hiperbárico, tiene mínimo efecto protector cohtra la intoxicación por cianuro; sin embargo, el oxígeno potencia extraordinariamente los efectos protectores del tiosulfato o de éste adicionado de nitrito (Way y col., 1972). No se ha dilucidado su mecanismo de acción, pero la tensión de oxígeno intracelular pudiera alcanzar niveles lo bastante altos para producir oxidación no enzimática de los citocromos reducidos o el oxigeno puede desplazar el cianuro de la citocromo oxidasa por acción de masa.
Si se ingirió el cianuro, habrá que hacer lavado gástrico, pero siempre después de emprender el tratamiento más específico.
Metilbromuro. Este compuesto se utilizó como insecticida para fumigación y como componente de algunas sustancias para la extinción de incendios. Se afirma que, de todos los insectici-
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das organofosforados, fue la causa de más muertes en California, en el decenio de 1960, entre personas expuestas a estos tóxicos por razones ocupacionales (Hine, 1969). Dado que el metilbromuro es muy tóxico, en los fumigantes se le agrega cloropierina (CCI,NO,) que es un potente estimulante de epífora, como medida precautoria contra la exposición al metilbromuro.
Los signos y síntomas importantes de intoxicación por metilbromuro son atribuibles al sistema nervioso central, y consisten en malestar, cefalalgia, perturbaciones visuales, náusea y vómito. El sujeto suele morir durante una convulsión. Después de exposición respiratoria intensa, el edema pulmonar puede ser mortal. La enorme afinidad del metilbromuro por grupos sulfhidrHo pudiera contribuir a su acción tóxica. Por ello, los agentes sulfhidrílicos pueden ser beneficiosos como antídotos en la intoxicación por metilbromuro.
Dibromoc\oropropano y dibromuro de etUeno. El dibromocloropropano (CICH,CHBrCH,Br) y el dibromuro de etileno (1 ,2-dibromoetano) son fumigantes para tierra que se utilizan para controlar nematodos. En seres humanos producen depresión moderada del SNC y también congestión pulmonar después de su inhalación, y originan trastornos gastrointestinales agudos y edema pulmonar cuando se ingieren. Ambos agentes causan carcinoma gástrico en ratas y ratones (Powers y col., 1 975; IARC, 1 977). El dibromocloropropano causa esterilidad o hipospennia anormal en varones que trabajan en su fabricación. Ha disminuido el empleo de ambos agentes, por su carcinogenicidad y sus efectos adversos en la función reproductora.
Fosfina. La fostina (PH) es un fumigante de cereales; se libera poco en presencia de humedad atmosférica de tabletas de fosfuro de aluminio. Es más tóxica que el metilbromuro� sin embargo, dado que se necesita una cantidad menor de ella que de este último para fumigar un volumen particular de granos, ha resultado más innocua. Los principales efectos tóxicos de la fosfina son irritación y edema pulmonares intensos, aunque también se observan lesión hepática y del miocardio.
Rodenticidas
Algunos de los compuestos de este tipo son muy tóxicos para el ser humano, pero la toxicidad de otros es más selectiva. En algunos casos dicha selectividad se basa en una característica peculiar de la fisiología de los roedores; en otras se saca provecho de sus hábitos. Los rodentícidas pueden incorporarse en cebos y colocarse en sitios inaccesibles, por 10 que la posibilidad de que contaminen el entorno es mucho menor que con otros plaguicidas. De este modo el problema toxicológico que conllevan los productos de este tipo es más bien de ingestión accidental o con fines suicidas.
Warfarina. Este, que es uno de los rodenticidas de uso más frecuente, se considera innocuo, porque su toxicidad depende de su ingestión repetida. Sin embargo, en una persona que intentó suicidarse, la ingestión diaria de 1 a 2 mglkg durante seis días produjo un cuadro grave. Es un anticoagulante ingerible que se estudia en mayor detalle en el capítulo 54.
Capítulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1799
Cebolla albarrana. Los bulbos de la cebolla albarrana (escila, Urginea maritima) se han utilizado durante muchos años como un rodenticida relativamente innocuo para el ser humano. Los principios activos son los glucósidos de escilarina, los cuales, a semejanza de los glucósidos digitálicos, poseen efectos cardiotónicos (cap. 34). Los signos y síntomas que conlleva la ingestión de grandes cantidades de cebolla albarrana (escila) consisten en vómito y dolor abdominal, visión borrosa, irregularidades cardiacas, convulsiones y muerte por fibrilación ventricular. La utilidad selectiva de dicho tipo de cebolla como rodenticida depende de la incapacidad de las ratas para vomitar (Lisella y col., 1971). El tratamiento de la ingestión de este tóxico en seres humanos, cuando se requiere, es igual al de la sobredosificación de digitálicos (cap. 34).
Fluoroacetato sódico. El fluoroacetato sódico y la fluoroacetamida están entre los rodenticidas más potentes. Son fuertemente tóxicos para otros animales. y por ello su uso se restringe a empresas autorizadas para el control de plagas. El fluoroacetato ejerce su acción tóxica al inhibir el ciclo del ácido cítrico. El compuesto se incorpora en la fluoroacetil coenzima A, que se condensa con el oxaloacetato para fonnar fluorocitrato. Este último inhibe la enzima aconitasa, con lo cual anula también la conversión de citrato en isocitrato. Como cabría esperar, el corazón y el sistema nervioso central son las estructuras orgánicas atacadas con mayor gravedad por la inhibición general del metabolismo de energía oxidativa. En consecuencia, los signos y los síntomas de intoxicaclón por fluoroacetato, además de signos inespecíficos como náusea y vómito, consisten en irregularidades cardiacas. cianosis, convulsiones generalizadas y muerte por fibrilación ventricular o insuficiencia respiratoria. Se piensa que la administración de grandes cantidades de acetato antago� niza el fluoroacetato en fonna competitiva; en monos, se ha logrado protección completa de la intoxicación por fluoroacetato mediante la administración previa de glicerol monoacetato.
Estricnina. Es el principal alcaloide presente en la nuez vómica, que es la semilla del árbol nativo de la India Strychnos nuxvomica. Esta sustancia fue introducida en Alemania en el siglo XVI como veneno para ratas y otras plagas de animales. Su empleo como tal prosigue hoy en día, y es causa de intoxicación accidental de niños y de mascotas domésticas. La fórmula estructural de la estricnina es la siguiente:
ESTRICNINA
Este alcaloide excita todas las porciones del sistema nervioso central; sin embargo, dicho efecto no es consecuencia de excitación sináptica directa. La estricnina aumenta el nivel de excitabilidad neuronal al bloquear selectivamente la inhibición. Nor· malmente, los impulsos nerviosos curs�n por vías a,4ecuadas y reciben influencias inhibitorias. Al bloquear la inhibición por acción de la estricnina se intensifica la actividad neuronal cons-
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1800 Sección XlIII Toxicología
tante y los estimulos sensoriales producen efectos reflejos muy intensos.
La estricnina es un potente convulsivo; la convulsión que genera presenta un patrón motor caracteristico. A medida que el alcaloide disminuye la inhibición -incluso la inhibición reCÍproca que existe entre músculos antagonistas-, el patrón de la convulsión depende de los músculos más potentes que actúan en una articulación particular. En casi todos los animales de laboratorio dicha convulsión se caracteriza por extensión tónica del cuerpo y de todas las extremidades. Esa extensión va precedida y seguida, durante la fase de depresión posictal, de espasmos simétricos fásicos de los extensores, que pueden ser desencadenados por cualquier modalidad de estímulo sensorial.
El efecto convulsivo de la estricnina se debe a la interferencia en la inhibición posináptica mediada por glicina (Aprison y col., 1987). La glicina es un importante transmisor inhibitorio de las motoneuronas y las intemeuroDas en la médula espinal, y la estricnina actúa como un antagonista selectivo y competitivo para bloquear los efectos inhibidores de aquélla en todos los receptores de esta última (cap. 12). Ejemplos conocidos de este tipo de inhibición posináptica son las influencias inhibidoras que existen entre las motoneuronas de grupos de músculos antagonistas y la inhibición medular recurrente mediada por las células de Renshaw. Dichas células son excitadas por colaterales intramedulares de axones de motoneuronas que liberan acetilcolina. La estricnina bloquea la inhibición recurrente de la sinapsis de motoneurona-células de Renshaw, al antagonizar la acción de la glicina liberada por esa célula. La inhibición posináptica sensi· ble a estricnina en centros superiores del SNC, también es mediada por glicina.
Los efectos de la estricnina en seres humanos se asemejan notablemente a los descritos en animales de laboratorio. El primer efecto que se advierte es la rigidez de los músculos de cara y cuello. Pronto se manifiesta la máxima excitabilidad refleja. Cualquier estimulo sensorial puede producir una respuesta motora violenta. En las fases iniciales dicha respuesta es un impulso extensor coordinado, pero en las ulteriores puede ser una convulsión tetánica florida. En ella, el cuerpo queda arqueado en hiperextensión (opistótonos), de modo que tocan la superficie horizontal, el occipucio y los talones. Todos los músculos voluntarios, incluso los de la cara, están contraídos plenamente. La respiración cesa por la contracción del diafragma y los músculos de tórax y abdomen. Los episodios convulsivos pueden reaparecer repetidas veces, con periodos de depresión intercala� dos; la estimulación sensorial aumenta la frecuencia e intensidad de las convulsiones. El sujeto muere a consecuencia de parálisis bulbar, -ocasionada más bien por la hipoxia consecutiva a los periodos de disminución de la respiración. En las fases iniciales el sujeto no solamente está consciente, sino que percibe plenamente todos los estímulos. Las contracciones musculares son muy dolorosas y la persona está sumamente aprensiva y medrosa de la muerte inminente. Sin tratamiento, el sujeto muere por intoxicación por estricnina después de la segunda a la quinta convulsiones totales, pero, si es sostenida, inclu'so la primera puede ser mortal. Si se combinan disminución de la respiración y contracciones musculares intensas se producen acidosis respiratoria y metabólica graves.
Los objetivos más urgentes del tratamiento de la intoxicación por estricnina consisten en evitar las convulsiones y dar apoyo a la respiración. Con este fin el agente más útil es el diazepam;
antagoniza las convulsiones sin potenciar la depresión posictal (Gosselin y coL, 1984; cap. 17). A veces se necesita un anestésico, o bloqueo neuromuscular, para controlar las convulsiones refractarias en sujetos fuertemente intoxicados. Hay que llevar al mínimo todas las formas de estimulación sensorial. Si no se restaura la ventilación adecuada al suprimir las convulsiones, resultan esenciales la intubación y la ventilación mecánica.
Fósforo. El fósforo elemental blanco o amarillo produjo casos de intoxicación en seres humanos cuando se expendía integrado en pastas o pan para matar roedores. Poco después de su ingestión dicho mineral produce irritación gastrointestinal intensa y, en dosis suficientes, hemorragia e insuficiencia cardiovascular que puede ser mortal en término de 24 h. El material vomitado es luminiscente y tiene un olor característico a ajo. Si el paciente logra vivir después de la fase inicial del daño gastrointestinal, puede haber intoxicación sistémica y necrosis hepática secundaria. Una secuela tardía que puede ser mortal es la atrofia amarilla aguda e intensa del higado.
La intoxicación crónica por fósforo se caracteriza por caquexia, anemia, bronquitis y necrosis del maxilar inferior; la llamada "quijada del fósforo".
Fosfuro de zinc. Este compuesto reacciona con agua y Hel en las vias gastrointestinales para producir el gas fosfina (PH3), que causa irritación gastrointestinal intensa. La insensibilidad de perros y gatos a dicho producto se ha atribuido a las características eméticas del zinc en animales distintos de los roedores. Las fases ulteriores de la toxicidad se asemejan a la causada por el fósforo elemental amarillo.
a-Naftiltiourea. La fórmula estructural de este compuesto es la siguiente:
a-NAFTlLTIOUREA
Las propiedades rodenticidas selectivas de este producto se deben a la susceptibilidad diferente que muestran varias especies. La LD50 en ratas es de 3 rng/kg aproximadamente; en perros, de 10 mglkg; en cobayos, de 400 mglkg, y en monos, de 4 glkg. El efecto tóxico principal en la especie susceptible es el edema pulmonar masivo, y el derrame pleural parece ser consecuencia de acción en los capilares pulmonares. Los microsomas del higado y el pulmón de rata liberan azufre atómico desde la a-naftiltiourea (Lee y coL, 1980). La toxicidad pulmonar puede ser consecuencia (en parte cuando menos) de la unión del azufre atómico a las macromoléculas tisulares. Los agentes que bloquean sulfhidrilo son antídotos eficaces en ratas en algunas si-tuaciones experimentales (Koch y Schwarze, 1956). �
Talio. El sulfato de talio es muy peligroso. El metal no muestra toxicidad selectiva por roedores y muchas personas se han intoxicado con él; por e1lo su uso está regulado estrictamente en muchos países. La intoxicación aguda conlleva irritación de vías
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gastrointestinales, parálisis motora y fallecimiento por insuficiencia respiratoria. Las dosis subletales que se consumen en un lapso particular enrojecen la piel y causan alopecia, que son signos característicos de intoxjcación por talio. Los. cambjos patológicos incluyen "manguitos" de leucocitos penvasculares y cambios degenerativos en cerebro, higado y riñones. Los síntomas neurológicos son sobresalientes e incluyen temblores, dolores de miembros inferiores, parestesias de manos y pies y polineuritis, en particular en las extremidades pélvicas. También surgen a veces psicosis, delirio, convulsiones y otros tipos de encefalopatía. El tratamiento de la intoxicación por talio consiste en la ingestión de ferrocianuro férrico (azul de Prusia), hemodiálisis y diuresis forzada. El azul de Prusia se liga al talio en el intestino, e intensifica su excrecÍón por las heces. Es importante no administrar agentes quelantes sistémicos, porque incrementan la captación de talio en el cerebro (Hayes, 1982).
Herbicidas
En los últimos 20 años ha aumentado en grado extraordinario la, fabricación y el empleo de sustancias para destruir yerbas nocivas. Los herbicidas superan abora a los insecticidas en términos de cantidades usadas y precio de venta. Algunos compuestos de esta categoria tienen muy poca toxicidad en mamíferos, pero otros son fuertemente tóxicos y han causado la muerte en seres humanos. Existe preocupación creciente por los efectos que tienen los herbicidas en la salud pública, porque puede haber "fugas" durante su aplicación en agricultura y contaminación de los abastos de agua potable.
Compuestos clorofenoxi. Los compuestos ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) y ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T) Y sus sales y ésteres, son quizá los herbicidas más conocidos. Sus fórmulas estructurales son:
CI
C�OCH,COOH
ACIDD 2,4-DICLOROFENOXIACETICO (2,4-D)
CI
CI�CH'COOH
CI
ACIDO 2,4, 5-TRICLOROFENOXIACETICO (2,4,5-T)
Los dos agentes se utilizan para controlar hierbas de hoja ancha en campos de cultivo, y también plantas leñosas en carreteras y en zonas expropiadas (derecho de vía); los compuestos actúan como honnonas del crecimiento en plantas. Al parecer, animales muertos por dosis masivas de 2,4-D faUecieron de fibrilación ventricular. En dosis menores, cuando la muerte no es inmediata surgen varios signos de ataque neuromuscular, como rigidez de extremidades, ataxia. parálisis y, al final, coma. Son
Capítulo 67 Tóxicos ambientales no metálicos 1801
raros los informes clínicos de intoxicación por herbicidas clorofenoxi.
Estos compuestos no se acumulan en el organismo de los animales; no se metaboJizan extensamente, pero son excretados en forma activa en la orina (Berndt y Koschier, 1973). Su vida media plasmática en seres humanos es de un día (Gehring y co1., 1973).
Los herbicidas clorofenoxi han producido dermatitis por contacto en seres humanos; además, ha surgido una forma bastante grave de este problema, llamada cloracné, entre quienes intervienen en la elaboración de 2,4,5-T (Poland y col., 1971). La dermatitis parece causada más bien por la acción de un contaminante, 2,3,7 ,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) (2,4-D no contiene TCDD), cuya estructura es la siguiente:
2,3,7,B-TETRACLORODIBENZO-P-DIOXINA (TCDD)
La exposición a la TCDD se produce no sólo por herbicidas, sino también al ser liberado éste en diversos procesos industriales, como sería la combustión de compuestos organoclorados y el blanqueamiento de la pulpa de papel.
La TCDD es particularmente tóxica en algunas especies. Su LDso es de 0.6 ,ug/kg en cobayos, pero esta cifra es \O 000 veces mayor en ericetas. Se desconoce el mecanismo de la muerte.; se han observado cambios morfológicos en hígado, timo y órganos de la reproducción, pero no son lo bastante intensos como para explicar el faUecimiento. La TCDD no muestra efecto tóxico alguno en cultivos celulares; es un inductor potente de la actividad de hídroxílasa de aril hidrocarburo, una monooxigenasa microsórnica que depende de citocromo P450 (Poland y GIover, 1974). También es un teratógeno potentísimo (Neubert y col., 1973), y se ha demostrado su acción carcinógena en animales de laboratorio (Van Miller y col., 1977; Kociba y col., 1978). En consecuencia, en Estados Unidos se prohibió el empleo y la fabricación de esta sustancia.
L. exposición accidental ha puesto en claro que la TCDD tiene poca toxicidad en seres humanos, en comparación con algunas especies como el cobayo (Holmstedt, 1 980). Los efectos de la intoxicación por TCDD en sujetos expuestos consisten en cloracné, portirla, hipercolesteremia y perturbaciones psiquiátricas (Hayes, 1982). Durante la guerra de Vietnam, el agente naranja, que es una mezcla de 2,4-D y 2,4,5-T (contammado con TCDD), se roció en grandes zonas boscosas y se supone que muchos soldados quedaron expuestos a él. Los estudios epidemiológicos, aunque controvertidos, no señalan efectos adversos de la TCDD en la salud de los veteranos de dicho conflicto bélico. No se ha observado diferencia en la concentración plasmática de dicha sustancia (TCDD) entre estos sujetos y la población general, lo cual denota que la exposición de los soldados estadounidenses en Vietnam a la TCDD fue mucho menor que lo sospechado (Centers for Disease Control, 1988). Sin embargo, se han realizado estudios epidemiológicos que incluyeron personas expuestas a concentraciones altas de dioxinas en la industria química y en explosiones químicas. Los estudios en cuestión sugirieron que la TCDD podría ser carcinógena en humanos, si está presente en grandes cantidades (Hutfy col., 1994).
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1802 Sección XVJ/ Toxicolog/Q
Dinitrofenoles. En el control de hierbas se utilizan algunos dinitrofenoles sustituidos, solos o como sales de aminas o álcalis alifáticos. Se ha señalado intoxicación por dinitroortocresol (DNOC) en seres humanos. La toxicidad a corto plazo de los dinitrofenoles se debe al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El metabolismo del sujeto intoxicado puede aumentar en grado extraordinario, al igual que su temperatura corporal. En el ser humano, los signos y síntomas de intoxicación aguda consisten en náuseas, inquietud, hiperemia cutánea, hiperhidrosis, taquipnea, taquicardia, fiebre, cianosis y, por último, colapso y coma. El cuadro sigue un curso rápido y el individuo muere o se restablece en ténnino de 24 a 48 h. Si la producción de calor rebasa su capacidad de disipación, puede haber hipertermia mortal. El tratamiento específico consiste en baños de agua helada y hielo (para aplacar la fiebre), administración de oxígeno y corrección de desequilibrios hidroelectrolíticos. Es importante no utilizar salicilatos, que pueden contener un grupo fenólico, durante el tratamiento del contacto con dinitrofenoles.
Compuestos de bipiridil. Desde el punto de vista toxicológico, el paraquat es el compuesto más importante entre este tipo de herbicidas. Su fórmula estructural es:
OÑ-CH3
PARAQUAT
En los últimos 10 años se han señalado cientos de casos de suicidio o muerte accidental por intoxicación con paTaquat. Las alteraciones observadas en la necropsia indican lesión de pulmones, hígado y riñones, y a veces miocarditis. El signo patológico más notable es la proliferación amplia de células fibroblásticas en los pulmones, efecto que no depende de la vía de administración. La ingestión del paraquat causa perturbaciones gastrointestinales en término de horas, pero después de varios días pueden sobrevenir los síntomas respiratorios y la muerte por insuficiencia respiratoria.
Se ha postulado un mecanismo bioquímico de la lesión pulmonar inducida por el paraquat (Bus y col., 1976) (fig. 67-7). Se piensa que dicho compuesto se somete a reducción-oxidación cíclica monoelectrónica, con la formación de un radical anión superóxido (02-). Por mecanismos no enzimáticos este radical se transforma en oxígeno simple, que ataca los lípidos poliinsaturados presentes en las membranas celulares, para formar hidroperóxidos lipídicos; estos últimos son inestables en presencia de cantidades ínfimas de iones metálicos de transición, y se descomponen hasta la forma de radicales sin Iípidos. La reac-
ción en cadena de la peroxidación de Iípidos así iniciada semeja un poco la descrita para el tetracloruro de carbono (Smith, 1988).
Dada la intensa toxicidad tardía que impone el paraquat a los pulmones, es importante el tratamiento inmediato. Consiste en eliminar el tóxico de las vías alimentarias mediante lavado gás· trico y uso de catárticos, impedir su absorción mayor (por inges· tión de tierra de diatomeas), y eliminar el herbicida absorbido, por medio de hemodiálisis o hemoperfusión (Cavalli y Fletcher, 1977; Dav;es y col., 1977).
En un estudio se demostró que 2 1 % de las muestras de mari· huana de la región suroeste de Estados Unidos y 3.6% de las obtenidas en todo el país estaban contaminadas con paraquat. El origen de la contaminación fue un programa de dispersión aérea efectuado en México. Se calcula que quienes fuman marihuana se exponen a 0.5 rng o más de paraquat cada año, por inhalación. Sin embargo, es probable que una gran cantidad de la sus· tancia sea pirrolizada al quemarse las hojas. Aunque no se ha registrado entre fumadores de marihuana ningún caso clínico de intoxicación por paraquat, tampoco se ha hecho una investiga· ción sistemática en dichas situaciones (Landrigan y co1., 1 983).
Otros herbicidas. Se conoce un gran número de herbicidas, que en su mayor parte poseen una toxicidad aguda relativamente pequeña en mamíferos; comprenden carbamatos (como profam y barban), ureas sustituidas (como monurón y diurón), triazinas (como atrazina y el compuesto similar a aminotriazol), derivados anilínicos (como alaclar, propaclor y propanil), derivados de dinitroanilina (como triflualin), y derivados del ácido benzoico (como amibén).
Fungicidas
Los fungicidas, como otros tipos de plaguicidas, constituyen un grupo heterogéneo de compuestos químicos. Con algunas excepciones, no han sido objeto de investigación toxicológica detallada. A pesar de que muchos de estos compuestos se utilizan para controlar micosis en plantas, semillas y productos agrícolas, y son relativamente atóxicos a corto plazo, hay excepciones notables; los fungicidas mercurial es han causado la mayor preocupación. Han ocasionado muchas muertes o incapacidad neurológica permanente, como consecuencia de consumo equivocado por parte de seres humanos y animales, de los cereales y semillas tratados. Los efectos tóxicos del mercurio y sus compuestos se exponen en el capítulo 66.
0,- �
Lípidos poliinsaturados de membrana celular
+ Oxigeno simple
---.� Hidroperóxidos I¡pidos
lFe NADPH
NADP
Paraquat
Paraquat reducido
Radicales ' superóxido
.Super6xido dlsmutasa
Calalasa H202 -"-'--'-'_. H20
Fig. 67-7. Mecanismo propuesto de tox;cos;s pulmonar por paraquat.
Radicales lípidos libres
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Ditiocarbamatos. Los fungicidas de este grupo se utilizan a menudo en agricultura. Su toxicidad aguda es pequeña y las cifras de LDso ingerida en ratas varían desde cientos de miligra· mos hasta varios gramos por kilogramo. Excepto la dermatitis por contacto inducida por el ditiocarbamato (Fisher, 1983), hay pocos datos de lesión en seres humanos por exposición a estos compuestos. No obstante, pudieran tener alguna capacidad tera· tógena, carcinógena o de ambos tipos (Organización Mundial de la Salud, 1 975). Las fórmulas generales de dos grupos de ditiocarbamatos que se han utilizado, losdimetilditiocarbamatos y los etilenbisditiocarbamatos son:
[H3C, ] Catión /N-� -5- metálico HaC S
DIMETILDITIOCARBAMATOS
5
CH2-NH-¿� Catión tH -NH- C ....... metálico ,
\\ 5
ETILENBISDITIOCARBAMATOS
Los nombres de los fungicídas provienen de los cationes metálicos. Por ejemplo, si el catión es zinc o hierro, el dimetilditiocarbamato correspondiente es ziram o ferbam. En el caso de manganeso, zinc o sodio como catión en la serie de díetilditiocarbamato, el fungicida respectivo es maneb, zineb o nabam. Según infonnes, algunos dimetilditiocarbamatos son teratógenos en animales y fonnao nitrosamioas in vitro e in vivo (IARC, 1974b; Organización Mundial de la Salud, 1975). Se afirma que los etilenbisditiocarbamatos son teratógenos. Aún más, este grupo de compuestos se desdobla para formar etitentiourea (ETU) in vivo, en el entorno y durante la cocción de alimentos que contienen sus residuos. La ETU es carcin6gena, mutágena y terat6gena, y también un agente antitiroideo (IARC, 1974b, 1976). Los fungicidas ditiocarbamato son análogos del disu!firam y producen una reacción semejante a la de este compuesto cuando el sujeto ingiere etanol (cap. 17).
Hexaclorobenceno. La exposición a este compuesto ocasiona incrementos en el peso del hígado, en la cantidad de retículo endoplásmico liso y en las actividades de las monooxigenasas
Capítulo 67 Tóxicos ambientaies 110 metálicos 1803
dependientes de citocromo P450 (Carlson y Tardiff, 1976). En Turquía, entre 1955 y 1959, se detectaron en seres humanos más de 300 casos de intoxicación, consecutiva al consumo �e trigo tratado con hexaclorobenceno (Schmid, 1960). Algunos sujetos murieron y el síndrome principal fue la porfiria cutánea, con lesiones de la piel, porfirinuria y fotosensibilización. El hexaclorobenceno se elimina del cuerpo principalmente por las heces, como consecuencia de excreción intestinal. Este proceso puede intensificarse al quíntuple en monos rhesus, si se administra aceite mineral por vía oral (Rozman y col., 1983).
Pentaclorofenol. Esta sustancia se utiliza como insecticida y herbicida, y también como fungicida, y encuentra su aplicación principal como conservador de la madera. Su empleo ha ocasionado algunos casos de intoxicación en seres humanos. La acción tóxica aguda de este compuesto en personas y animales de experimentación se asemeja a la de los herbicidas nitrofenó1icos, e incluye un Incremento notable en el metabolismo, como consecuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El ' pentaclorofenol se absorbe fácilmente por la piel. En la sala de cunas de un hospital surgieron dos casos mortales de intoxicación y otros no mortales; en la lavandería se había utilizado pentaclorofenol como fungicida, que luego entró en contacto con la piel de los lactantes a través de los pañales (Armstrong y col., 1969).
En años recientes se ha advertido que muchas muestras comerciales de pentaclorofenol están contaminadas con dibenzodioxinas y dibenzofuranos policlorados (Buser, 1975); en general, dichos contaminantes son menos tóxicos que la tetraclorodioxina (TCDD) en eI 2,4,5-T. El pentaclorofenol es fuertemente tóxico por si mismo, pero algunos estudios sugieren que los contaminantes pudieran ser la causa de algunos de los efectos adversos del producto de "grado técnico" (Johnson y col., 1973; Goldstein y col., 1976). El tratamiento de la intoxicación por pentaclorofenol es semejante al que se hace en la causada por dinitrofenoles. La administración de colestiramina intensifica la excreción de pentaclorofenol por las heces (caps. 36 y 38), ya que interrumpe la circulación enterohepática del producto químico (Rozman y col., 1982).
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