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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR1
Agentes alquilantes
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR2
Alquilantes
Interfieren en replicación
• Unión covalente a ADN encondiciones fisiol (37ºC ypH: 7,4)
• Cualquier fase del ciclo(más citotóxicos en finalG1 y S)
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Alquilantes
Nucleófilos Electrófilos
N
NNH
N
NH2
NH
NNH
N
O
NH2
N
NH
NH2
O
NH
NH
O
O
Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR3
1
1
73
9
3
9
7
1
1
6
ADN
ADN
6
ADN
ADN
Orden de reacción:
N7 guanina
N1 adenina
N3 citosina
N3 timina
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR4
Alquilantes
Atraccion nucleófilo-electrófilo por:
Control electrostático: atracción de cargas
Control orbital: traslape entre el orbital molecular ocupado másalto del nucléofilo y el orbital molecular desocupado más bajo delelectrófilo.
Orden de reaccion: N7 guanina >N1 adenina >N3 citosina >N3 timina
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR5
Alquilantes
Previene replicación ADN transcripción ARN
• Fragmentación por hidrólisis y enzimas reparadoras
• Desapareo (o apareo incorrecto) de bases
• Dialquilación: puente en hebras complementarias de ADN (previene separación), o con proteinas.
– Bifuncionales: mas citotóxicos
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Alquilantes
• Mostazas nitrogenadas
• Aziridinas (etileniminas)
• Epóxidos
• Metansulfonatos
• Nitrosureas
• Triazenos
• Metilhidrazinas
• 1,3,5-Triazinas
• Complejos de platino
Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR6
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR7
Mostazas nitrogenadas
Armas: mostazas de azufre “gas mostaza”
WW1– Leucopenia, aplasia en MO,
ulcera TGI
Mecloretamina 1ª nitrogenada descubrimiento / beneficio
toxicidad (MO) / resistencia
S
Cl
Cl
N
Cl
Cl
Me
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR8
Mostazas nitrogenadas
• Cloruros de alquilo poco reactivos
– Mal electrófilo
– No alquila ADN en condiciones fisiológicas
• Asistencia anquimérica
– SN intramolecular: catión aziridinio
– Altamente reactivo (carga y tensión de anillo)
• N7 de guanina es el más nucleofílico
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR9
Mostazas nitrogenadas• Alteran el apareo de bases
• GC: 3 puentes H; carbonilo de guanina (6)
– Alquilación, carga positiva en N7, cercana a C6.
– Se beneficia tautómero “enol”.
– Un puente de H menos; más estable unión con timina
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR10
Mostazas
• Alquilar G aumenta electrofilicidad en atomosadyacentes o conjugados a N7 +.
• Lleva a reacciones de hidrólisis q alteran estructura de ADN.
• Clivaje de heterósido lento que induce despurinización.
• Fragmentación del ADN
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR11
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR12
Dialquilación con mostazas nitrogenadas
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR13
SAR Mostazas nitrogenadas• Mecloretamina: vesicante y lábil
(biológico y agua)
• Sustituir metil por fenil disminuye reactividad (estabilidad; VO)
• Pero solo fenil es insoluble en agua. Carboxifenil soluble pero inactivo
• Carboxilo-espaciador-fenilo: Clorambucilo
• Benzimidazol
N
Cl
Cl
R
R = H
CO2H
(CH2)3CO2H
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR14
SAR Mostazas nitrogenadas
• Ácido butírico regula
– solubilidad
– reactividad
– metabolismo
Vía: degradación
de ácidos grasos
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR15
Mostazas dirigidas
• Por su toxicidad.
• Incorpora fragmentos con tendencia aalmacenarse en tumores o facilitar transporte(Sistema L-aminoácido sodio independiente yel dependiente para alanina, serina y cisteína)
• Melfalán: L-fenilalanina (melanina,melanomas)
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR16
Mostazas nitrogenadas dirigidas
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR17
Mostazas nitrogenadas
• Melfalán: Biodisponibilidad variable, hidrólisis dependiente de pH (neutro o básico)
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR18
Mostazas Nitrogenadas Dirigidas - Estramustina
• Diseño: prodroga (menor densidad electrónica en nitrógeno por carbonilo)
• Teoría: 1º reconoce R/ estrogénico y después cliva carbamato.
• Práctica:– no solo en tejidos con R/ estrogénico
– Detiene cél en metafase (uso mitótico ausente, desensamblaje de microtúbulos / tubulina)
– Próstata: captura con Estramustine binding protein (EMBP).
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR19
Mostazas nitrogenadas (prodrogas/bioactivación)
Hipótesis: Altos niveles de fosforamidasas (hidrolasas) en tumores
Ciclofosfamida e Ifosfamida
P=O es extractor de densidad electrónica
Se creía en una
activación por hidrólisis
enzimática por
fosforamidasas
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR20
Mostazas nitrogenadas (prodrogas/bioactivación)
Activación por
cyp450 hepático Baja
toxicidad
hepático
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Ifosfamida
• Hidroxilaciónmás lenta en el ciclo.
Efecto estérico
Necesita dosis más altas
Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR21
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR22
Acroleína
• Menos activo como
antitumoral que mostaza
• Causa cistitis hemorrágica
• Contrarrestado con N-acetilcisteína o Mesna (2-mercaptoetanosulfonato sódico). No rxn conalquilantes.
• Disulfuros, son reducidos por glutatión transferasaen riñón y liberan tiol que inactiva acroleína
O
H
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR23
Mostazas (prodrogas/bioactivación)
• Capacidad reductora (poco oxígeno)
– Nitro y azo reducción, revertido por oxígeno.
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR24
• Extractores (nitro) en para respecto al nitrógeno previenen ciclación a aziridinio.
• Después de la reducción son donadores.
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR25
Aziridina (Etileniminas)
• Derivados de aziridinio
• Con donadores de electrones se aumenta la pKa del nitrogeno y da más catión aziridinio. Muy activo para clínica
• Extractor de e- disminuye la actividad
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR26
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR27
Aziridinas
• Al menos dos unidades son necesarias p/ buena actividad.-------> “cross-linking”
• Benzoquinonas: cruzan BHE. – Compuestos probados no fueron
más activos o fueron tóxicos
– Se les atribuye vida media corta
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR28
Metanosulfonatos (Busulfán)
• Metanosulfonato es un buen grupo saliente.
• Mejor actividad: 4 carbonos
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR29
Metanosulfonato (Busulfán)
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR30
Nitrosureas
• 1959: 1-metil-3 nitrosoguanidina (antileucémico)
• Líder: N-metil-N-Nitrosurea
• + 2-cloroetil en N con nitro: aumenta actividad
– Aumenta lipofilicidad (BHE). Tauromustina no
– Problema: toxicidad
– Lomustina, carmustina, nimustina
Problemas
de toxicidad
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR31
Nitrosureas• Nitro debilita N-C
Da dos electrófilos: isocianato y diazeno hidróxido
• Alquilación y carbamoilación
N-nitrosamidas y N-nitrosocarbamatos, se comportan solo como agentes alquilantes
Inhibe
reparación
ADN
Actividad
antitumoral
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR32
Nitrosureas en solución (complejo)
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR33
Nitrosureas
Cloroetil permite enlace
cruzado con ADN
Diazonio reacciona con
O-6 de guanina
Producto de alquilación
reacciona con N-3 de
citosina
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Nitrosureas
SZT: 1967
Hidrofílico, natural (S. achromogenes)
Líder
Nitrosureas hidrofilicas
Más potentes y menos tóxicas
Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR34
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR35
Streptozotocina
• Hidrofílica: no pasa BHE
• Menor toxicidad en Médula ósea
• Específico para cél beta (captador de glucosa)
• Metila ADN: guanina N7 y O6
– Otro mecanismo: radicales, induce formación NO, superóxido y radical OH·
– Nicotinamida (neutraliza radicales): previene clivaje de ADN por SZT Regular toxicidad
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR36
Triazenos
• Dacarbazina:
diseñado como antimetabolito (intermediario síntesis de purinas)
– Mecanismo: metildiazonio (por metabolismo) metilaADN
– Vida media 0,4 s en solución acuosa
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR37
Triazenos
Desmetilación
oxidativa
Formación
metildiazonio
Más citotóxico
en O-6
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR38
Triazenos
• Desventajas dacarbazina:
– Tóxica
– Muy hidrofílica: absorción lenta e incompleta
– Fotosensibilidad: vida media corta (30 min),
Proteger bolsas
de infusión
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR39
Triazenos• Análogos de dacarbazina: temozolamida
– Oral, cerebro
– Se convierte en intermediario metábolico de dacarbazina(por hidrólisis no enz, desCO2 espontánea)
– No necesita activación hepática
• Toxicidad en médula
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR40
Metilhidrazinas
– N-metil: citotóxico-------> Procarbazina
– Multiples sitios acción (no muestra resistencia cruzada con otros alquilantes)
– Inhibe incorporación de precursores pequeños de ADN (ARN y síntesis de proteínas)
– Daño directo a ADN (metilación)
– Sufre oxidación por CYP450 o MAO (genera H2O2)
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR41
En plasma
Metabolito
primario
Citotóxico
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR42
Complejos de platinoSerendipiti: Corriente eléctrica en E. Coli
– Cisplatino
– Muy tóxico
– Complejo planar cuadrado: dos cloros lábiles y dos amoniacos inertes coordinados con Platino 2+, en cis
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR43
Complejos de platino
• Complejos cargados entran al núcleo y son atraídos por ADN (negativo)
• N de purinas (N7 guanina), desplaza agua
• ADN se desforma
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Medicinal II - UCR44
Complejos de platino
• Mecanismo adicional: remplazar Zn por Pt en los factores de transcripción de dedos de zinc
• El platino rompe la conformación, y une a los dedos de zinc permanentemente a la ADN polimerasa alfa (enzima vital para transcripción).– Zn es necesario para coordinar con aa como cisteína e histidina, y
acercar los dominios de unión a ADN en una estructura densa.
• Pt-ADN activa otros procesos que median citotoxicidad
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Medicinal II - UCR45
Complejos de platino
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Medicinal II - UCR46
Complejos de platino
• Análogos por alta toxicidad renal
– Necrosis tubular proximal y distal
• Complejos tetragonales (II) para disminuir toxicidad
– Carboplatino, oxaliplatino
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Medicinal II - UCR47
Complejos de platino
• Complejos octahedricos (IV)
Reducción necesaria
para actividad
Prodrogas?
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR48
SAR: complejos de platino
• Requisitos para mantener actividad:
– Electroneutralidad: transporte por membranas, forma activa es cargada
– Al menos 2 buenos grupos salientes
• preferible cis
– Ligandos inertes
• (aminas no terciarias = estabilización de aductos por puentes de H)
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Pedro García Barrantes / Química
Medicinal II - UCR49
Complejos de platino
• Carboplatino: mecanismo igual a cisplatino
– Menos nefrotóxico (dicarboxilato facilita excreción)
• Oxaliplatino:
– Diaminociclohexano, aductos bloquean mejor la replicación de ADN (efecto estérico)
– No tiene resistencia cruzada con otros platinos
– Espectro diferente, sugiere otros mecanismos
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Complejos de platino• 1990s: complejos trans activos en tumores resistentes a
cisplatino
– Interacción diferente con ADN
– Cisplatino forma aducto 1,2 intrahebra
– Trans forma aducto 1,3 interhebra
– Ambos cambian conformación de la doble hélice
• Diseño de complejos de platino di y trinucleares
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Medicinal II - UCR50