Iván Márquez Rodas MD, PhD
Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón
21-11-2019
CAMBIANDO EL PARADIGMA EN
MELANOMA CON LA
INMUNOTERAPIA
• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Celegene, Pierre Fabre,Bioncotech, Regeneron, Sanofi, Merck Serono, Astra Zeneca.
• Non remunerated scientific advisor: Biosequence/Onco DNA
• Travel accommodation and congress: BMS, GSK, Roche, MSD, Amgen,Bioncotech
• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, AbScience, Bioncotech, Aduro, Merck Serono, Iovance.
• If you find something I have missed, please e-mail me: [email protected]
DISCLOSURES
• Si madrugas, pillas sitio en la orilla
• Si pica, es que está curando
• Si tu madre va, seguro que lo encuentra
EJEMPLOS DE PARADIGMAS
PARADIGMA 1: EL MELANOMA AVANZADO ES UNA ENFERMEDAD INCURABLE
Avril 2004 J Clin Oncol
2004Mediana SG aprox 6-7mesesAprox 10% vivos a los 2 años
Robert AACR 2019
2019Mediana SG pembro 10mg/kg: casi 39 meses58% vivos a los 2 años43% vivos a los 5 años
Overall Survival
CheckMate 067
aDescriptive analysis. 1. Larkin J, et al. Oral presentation at the AACR Annual Meeting; April 1–5, 2017; Washington DC, USA. Abstract CT075;
2. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2017;377:1345–1356; 2. Hodi FS, et al. Lancet Oncol 2018;19:1480–1492.
0 9 12 18 36 693 6 15 33 3921 2724 30 42 48 66636057545145
OS
(%
)
100
90
70
50
30
0
80
60
40
20
10
Months
NIVO+IPI
NIVO
IPI
316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 145 142 141 139 137 135 130 78 14 0
315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 95 94 91 87 84 81 77 73 36 12 0
314 292 265 248 227 222 210 201 199 193 187 181 179 172 169 164 163 159 157 155 150 92 14 0
52%
44%
26%
NIVO+IPI (n = 314)
NIVO(n = 316)
IPI(n = 315)
Median OS, mo (95% CI) NR (38.2‒NR) 36.9 (28.2‒58.7) 19.9 (16.8‒24.6)
HR (95% CI) vs IPI 0.52 (0.42‒0.64) 0.63 (0.52‒0.76) –
HR (95% CI) vs NIVOa 0.83 (0.67‒1.03) – –
NIVO+IPI
NIVO
IPI
53%
46%
30%
64%
59%
45%
58%
52%
34%
No. at risk
HR = 0.83
(95% CI, 0.67–1.03)
• Improved OS with NIVO+IPI
and NIVO vs IPI over 5 years
Larkin ESMO 2019
2019
Mediana SG nivo 3mg/kg: casi 37 meses
59% vivos a los 2 años
44% vivos a los 5 años
2019
Mediana SG ipi+nivo: No alcanzada
64% vivos a los 2 años
52% vivos a los 5 años
PARADIGMA 2: LA ADYUVANCIA CON INMUNOTERAPIA AÚN NO TIENE DATOS MADUROS
CheckMate 238
Primary Endpoint: RFS in All Patients
NIVO (n = 453) IPI (n = 453)
Events, n 188 239
Median, mo (95% CI) NR (38.7‒NR) 24.9 (16.6‒35.1)
HR (95% CI)a 0.68 (0.56–0.82)
Pb < 0.0001
aStratified; bLog-rank test. NR, not yet reached.
58%
70%62%
45%
61%
51%RF
S (
%)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 273 9 15 21 30 45
NIVO
IPI
No. at risk
36 3933 42
453 316 254 221 203 193365 272 235 209 185 170 122 37 12 0
453 353 311 280 261 249394 331 290 270 243 234 178 50 13 0
NIVO
IPI
Weber ESMO 2019
CheckMate 238
Subgroup Analysis of RFS: BRAF Mutation Status
BRAF Mutant BRAF Wild-type
NIVO (n = 197) IPI (n = 212)
Events, n 79 117
Median, mo (95% CI) NR (38.7–NR) 16.8 (11.6‒35.1)
HR (95% CI)a 0.60 (0.45–0.80)
NIVO (n = 187) IPI (n = 194)
Events, n 82 98
Median, mo (95% CI) NR (34.0‒NR) 25.8 (15.9‒NR)
HR (95% CI)a 0.79 (0.59–1.06)
NIVO
IPI
RF
S (
%)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024
NIVO
IPI
No. at risk
68%
62%
56%
48%
62%
52%
33 36 39 42
187 142 126 118 103 0157 135 120 113 102109 96 76 26 8
194 143 113 98 84 0156 119 105 93 8291 78 62 19 5
aUnstratified.
NIVO
IPI
RF
S (
%)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024
72%
57%
60%
42%
64%
47%
33 36 39 42
197 154 137 119 108 0172 144 126 116 103111 100 75 18 3
212 139 111 94 84 0172 122 100 88 8186 75 49 14 6
NIVO
IPI
No. at risk
Weber ESMO 2019
PARADIGMA 3: EN ESTADIO IV, EL TRATAMIENTO ES SÓLO SISTÉMICO Y HASTA PROGRESIÓN
CheckMate 238
Subgroup Analysis of RFS: Disease Stage III and IV
Stage III Stage IV
aUnstratified.
NIVO
IPI
RF
S (
%)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024
NIVO
IPI
No. at risk
72%
62%
60%
46%
64%
52%
33 36 39 42
370 293 260 232 204 0322 274 241 224 199216 192 147 39 10
366 261 209 183 159 0300 225 194 173 151167 141 100 31 11
NIVO
IPI
RF
S (
%)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024
NIVO
IPI
No. at risk
63%
57%
54%
40%
58%
46%
33 36 39 42
82 59 51 48 45 071 56 49 46 4445 42 31 11 3
87 55 45 38 34 065 47 41 36 3436 29 22 6 1
NIVO (n = 82) IPI (n = 87)
Events, n 38 49
Median, mo (95% CI) NR (15.9–NR) 16.8 (8.5‒NR)
HR (95% CI)a 0.71 (0.46–1.08)
NIVO (n = 370) IPI (n = 366)
Events, n 149 190
Median, mo (95% CI) NR (38.7‒NR) 27.2 (16.8‒38.0)
HR (95% CI)a 0.68 (0.55–0.84)
Weber ESMO 2019
CheckMate 238
THE IMMUNED STUDYStudy design
Patients with:♦ High-risk stage IV (AJCC
7th edition) melanoma
with NED after complete
resection or radiotherapy
conducted within 8 weeks
prior to enrollment
♦ Known BRAF status
♦ ECOG 0-1
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
PD: Progressive disease
R
1:1:1
n = 59
n = 56
n = 52
NIVO 3 mg/kg iv Q2W
and
IPI placebo iv Q3W for 4 doses
and
NIVO placebo iv on weeks 4 and 10
NIVO 1 mg/kg iv Q3W
and
IPI 3 mg/kg iv Q3W for 4 doses
and
NIVO placebo iv on weeks 3, 5, 9 and 11
IPI placebo iv Q3W
and
NIVO placebo iv Q3W for 4 doses
and
NIVO placebo iv on weeks 3, 5, 9 and 11
Stratified by:
1) PD-L1 status in
tumor cells at a
5% cut-off
2) Site of
metastasis
3) Trial site
Follow up*
Minimum of 6 months
after end of treatment
Enrollment period: Sept. 2015 to Nov. 2018
*will be amended to a minimum
of 2 years after end of treatment
Maintenance therapy:
NIVO (A/B, 3 mg/kg) or NIVO placebo (C) iv Q2W
up to 1 y after initial dosing or until PD Schadendorf ESMO 2019
CheckMate 238
THE IMMUNED STUDYRFS in all patients
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
m o n th s
RF
S (
%)
Patients at risk:
Placebo 2652
3459NIVO
NIVO + IPI 4056
15
29
34
11
22
26
6
19
21
6
16
14
2
11
10
-
3
1
NIVO (n=59) NIVO+IPI (n=56) Placebo (n=52)
Median RFS, mo (95% CI) 12.4 (5.30, 33.26) NR16.4
(3.26, 9.61)
HR (95% CI) vs placebo 0.56 (0.36, 0.88) 0.23 (0.13, 0.41) -
HR (95% CI) vs NIVO - 0.40 (0.22, 0.73) -
52%
75%
32%
42%
70%
14%
61%
84%
53%
Data cut-off date July 2nd, 2019
Median follow-up time: 28.4 months (n=167)
-
-
-
46%
70%
26%
1NR: not reached
Schadendorf ESMO 2019
PFSa in Patients Who Completed Protocol-Specified Time on Pembrolizumab (n = 103)
Presented By Georgina Long at 2018 ASCO Annual Meeting
PFS DESDE DISCONTINUACIÓN: mediana no alcanzada90% PFS1y, 71%PFS2y
Mayor probabilidad en RC; Si RC, parace que 6 meses es suficiente
Jansen 2019 Ann Oncol
PARADIGMA 4: EL PARADIGMA 1 ES MUY PARADIGMÁTICO EN METÁSTASIS CEREBRALES
Long ESMO 2019
Long ESMO 2019
Long ESMO 2019
PARADIGMA 5: LAS DOSIS FIJAS SON EL ESTÁNDAR AL FIGURAR COMO TAL EN LA FICHA TÉCNICA
Arance ESMO 2019
Arance ESMO 2019
Al Iván este ya se le va la flapa…
¿No decía que iba a hablar de dosis fijas?
Arance ESMO 2019
Hamid ASCO 2014Arance ESMO 2019
Hamid ASCO 2014Arance ESMO 2019
171 dias
189 dias
Long 2018 Ann OncolLala AACR 2019
¿Por qué no 6 mg/kg cada 28d de nivo, con tope de 480?¿Por qué no 4 mg/kg cada 42d de pembro, con tope de 400?
• La inmunoterapia basada en anti PD-1 obtiene resultados que, a la espera de más seguimiento, pudieran aproximarnos a la curación de algunos pacientes con melanoma avanzado
• Estos resultados puede que sean optimizados en la adyuvancia, con además duraciones de tratamientos más cortos, incluso en estadio IV resecado
• La posibilidad de parar el tratamiento sin toxicidad ni progresión está ahí, pero hay que seleccionar muy bien la situación y debe ser una decisión compartida
• Los pacientes con MTS SNC siguen teniendo mal pronóstico, pero el tratamiento combinado con ipilimumab + nivolumab puede mejorar el mismo y acercarlo a sus contrapartes sin mtssnc
• Nadie ha demostrado que las dosis fijas sean más eficaces que las dosis ajustadas a peso por kg, por lo que el ajuste de las mismas a peso (con dosis fijas a partir de peso máximo, i.e 80 o 100 kg) debería ser considerada la aproximación más eficiente