Download - Bioqca ROSANA P. SOTO HORMONAS TIROIDEAS Química Biológica II FaCENA- UNNE Bioqca Rosana P. Soto
Bioqca ROSANA P. SOTO
T3Triyodotironina - T4Tiroxina
DESARROLLO Sistema nervioso central Huesos Sistema digestivo
ADULTO Regula el metabolismo de los órganos y sistemas.
Bioqca ROSANA P. SOTO
SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS
a. YODO
b. TIROGLOBULINA
c. TIROPEROXIDASA
d. PEROXIDO (H2O2)
Bioqca ROSANA P. SOTO
TIROGLOBULINA
TIROGLOBULINA Proteína del coloide folicular de la Tiroides Glucoproteína- 600 Kda Apotiroglibulina: α y β. Contiene residuos
de tirosina cuya yodacion dará origen a
T4-T3 Y MIT-DIT.
Bioqca ROSANA P. SOTO
TIROPEROXIDASA TPO
Hemoproteina glicosilada
Incorporación de yodo a los grupos tirosilos de TG. Se forma MIT- DIT
Acople de los MIT y DIT para dar T3 y T4Oxidación del yodo (H2O2)
Bioqca ROSANA P. SOTO
PEROXIDO DE HIDROGENO
Oxidasa tiroideas ThOX1 y ThOX2 (DUOX Y LNOX)
Glicoproteinas
H2O2
Yoduro-----------Yodonio
Bioqca ROSANA P. SOTO
TRANSPORTE TRANSMEMBRANA DEL YODURO
Cotransportador de I-/Na+ o NIS. Glicoproteína intrínseca de la membrana
plasmática. Dependiente de Na+/K+ ATPasa.
Contra gradiente electroquímico
Bioqca ROSANA P. SOTO
La afinidad del NIS por el yodo es > bromuro o cloruro
Tejidos tiroidescélulas de la mucosa gástricacélulas del cuello uterino Glándulas mamariasu expresión se regula de maneras diferentes.
Bioqca ROSANA P. SOTO
Niveles ↓ de yodo > NIS y ↑ captación del yoduro. Niveles ↑, lo opuesto.
Es regulado por TSH.
Pendrina PDS: glicoproteína. Pasaje de yoduro al coloide. Transporta ácidos grasos de cadena corta (su relación con el transporte de I es desconocida)
Bioqca ROSANA P. SOTO
ETAPAS DE SINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
1. CAPTACION: NIS
2. TRANSPORTE: PDS
3. OXIDACION: ThOX el yoduro es oxidado
4. YODACION: Yodo +TG+TPO= MIT, DIT
5. ACOPLAMIENTO: T3 (DIT+MIT) T4 (2 DIT)
Bioqca ROSANA P. SOTO
ETAPAS DE SECRECION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
1. CAPTACION: macropinocitosis y micropinocitosis (vesículas)
2. RUPTURA: Lisosimas (proteólisis)
3. DESHALOGENACION: Enzimas deshalogenasas “Reciclado de yodo”
4. T4 Secretada en mayor cantidad
5. T3 Sintesis y desyodacion de la T4 y la de mayor efectos a nivel de los tejidos
Bioqca ROSANA P. SOTO
DESYODASASDESYODASA 1
80 % POR DESHALOGENACION 70% hígado 10% Tubulo proximal renal 20% tiroides . La eliminación de yodo de la posición 5’
conduce a la formación de T3 y es la via metabólica activadora.
Bioqca ROSANA P. SOTO
REGULACION TIROIDEA
EJE TIROIDEO: Retroalimentación endocrino
Hipotálamo- Hipófisis-Tiroides
Bioqca ROSANA P. SOTO
AUTORREGULACION TIROIDEA
Regula la cantidad de I que capta y la cantidad de HT que sintetiza, aún en ausencia de TSH.
Ante un ↑↑↑ de la disponibilidad de I, ↓ la formación de AMPc, ↓ la síntesis de apoTG y su yodación: efecto Wolff –Chaikoff
Bioqca ROSANA P. SOTO
Por el efecto Wolff – Chaikoff, la glándula se autorregula, evitándose el hipertiroidismo inicial por un ↑↑↑ de I y, por el mecanismo de escape, se evita el hipotiroidismo que podría resultar de un bloqueo prolongado excesivamente.
Bioqca ROSANA P. SOTO
a.A nivel del tirositoAumenta la expresión de los receptores de
TSH y su up regulación.Aumenta el tamaño y función secretoria de
células tiroideas.Aumenta el numero de células de la glandula.
Bioqca ROSANA P. SOTO
b.Metabolismo del yoduro
de la expresión de NIS de la concentración de yoduro el flujo sanguíneo de la glándula
Bioqca ROSANA P. SOTO
c.Sintesis de HT
De la exprecion de TG y TPO
Peroxido de hidrogeno
Yodacion de la tirosina
Producción de NADPH
Bioqca ROSANA P. SOTO
Catabolismo y eliminación DESYODACIÓN (el 80% de la T4 ): desyodasas.
Selenoproteínas. Requieren NADPH
SULFATACIÓN: reversibles. Depósito de las hormonas tiroideas (fetal)
DESCARBOXILACIÓN Y DESAMINACIÓN: ( menos del 5% ) T4 a tetrayodotiroacético (TETRAC) y T3a triyodotiroacético (TRIAC
Bioqca ROSANA P. SOTO
CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO (20% se excreta por las heces)
EXCRETADAS POR BILIS
PARCIALMENTE REABSORBIDAS EN INTESTINO
ELIMINADAS POR ORINA
Bioqca ROSANA P. SOTO
Mecanismo de acción
Acción genomica( aumentando o inhibiendo) expresiones de genes.
LipogenesisGluconeogenesisProliferación celularapoptosis
Bioqca ROSANA P. SOTO
TRα (cerebro y corazón) y TRβ (hígado y corazón) localizado en el cromosoma 17 y 3
TR: monómeros, homodímeros y heterodímeros (RXR para retinoico). Actúan como factores de trascripción que reconocen secuencias específicas reguladoras en los genes diana, (elementos de respuesta a T3: TRE).
Bioqca ROSANA P. SOTO
En ausencia del ligando: Las histonas desacetiladas hacen que la cromatina adopte una conformación compacta que dificulten la trascripción del gen.
Con el Rc de ac retinoico, el TR cambia de conformación, ↓ su afinidad por correpresores, intercambiándolos por coactivadores CBP (actividad acetilasas → histonas se acetilan, y la cromatina se desenrolla, → + la trascripción
Bioqca ROSANA P. SOTO
Este mecanismo de acción genómico, sólo es valido para aquello genes que se expresan (positivamente o que aumentan) por acción de las HT tras unirse a su receptor.
Para el caso de los genes regulados (-), el proceso es el inverso en ausencia de HT y son inhibidos cuando la T3 se une a su receptor.
Bioqca ROSANA P. SOTO
H-R heterodimerizado se uniría a secuencias del ADN llamadas elementos de respuesta negat (NRE), reclutando a correpresores y desacetilasas ,→ (-) trascripción del gen diana. TR podría interferir con la acción de otros factores de transcripción específicos
TR ~ los receptores nucleares para otras hormonas (esteroides y ácido retinoico)→, se incluyen dentro de una misma familia
Bioqca ROSANA P. SOTO
Aminoterminal (dominio A/B): activador independiente del ligando (autonomía), AF-1 (activation function-1)
De unión al DNA (dominio C) cadena polipeptídica con cuatro cisteínas unidas a un átomo de zinc (dedos de Zn), contiene la información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el DNA; los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc
Bioqca ROSANA P. SOTO
Bisagra (dominio D), une el domino C con la de unión al ligando (E/F), tiene actividad represora
De unión al ligando (dominio E/F)
Carboxiloterminal (F), activadora de la transcripción dependiente de ligando, AF-2 (activation function-2).
Bioqca ROSANA P. SOTO
Acciónes no genomicas Regulacion del transporte transmembarana Na/K
ATPasa → ingreso de aa, glucosa y nucleótidos a la célula. En células musculares y nerviosas modifican la actividad de los canales de Ca dependiente de voltaje, favoreciendo la despolarización.
Tráfico de proteínas intracelulares.
Regulación de algunas proteínas K: PK-A y ERK/MAPK. (sistema cardiovascular)
Bioqca ROSANA P. SOTO
Actúan sobre el metabolismo de los neurotransmisores: + enzimas mediadoras como acetilcolinesterasa y modifican la expresión de los receptores β- adrenérgicos por desenmascaramiento.
+ PKA (protein quinasa)→ fosforilación de los canales lentos de Ca y de fosfolamban (proteína pentamérica que controla la bomba de Ca++) ↑ la apertura de los mismos llevando a un aumento de Ca intracelular
Bioqca ROSANA P. SOTO
Miocardio las HT estimulan la actividad de la bomba de Ca 2+ ATP asa de la membrana plasmática (intracelular)
Bomba Na / K ATPasaAntitransportador de Na /H+( despolarizacion)
Corriente rectificadora de K +CONTRACTIVILIDAD MIOCARDICA Y
FRECUENCIA DE CONTRACCION
Bioqca ROSANA P. SOTO
Receptores mitocondriales para hormonas tiroideas
La isoforma p28: efectos termogénicos a través de la interacción con proteínas desacoplantes y la adenino nucleótido translocasa ( transporta el ADP citosólico a matriz mitocondrial), modulando de manera alostérica + Ez del ciclo de Krebs y → síntesis de ATP.
Bioqca ROSANA P. SOTO
La isoforma p48: factor transcripción al ↑ la expresión de la citocromo c oxidasa
Conllevan siempre un ↑ del consumo de oxigeno (↑ del metabolismo basal).
Al ↑ la actividad mitocondrial : > tamaño y Nº de crestas mitocondriales.
Bioqca ROSANA P. SOTO
Funciones biológicas de hormonas tiroideas
Durante el desarrollo: maduración de muchos tejidos, como el SNC, el hueso o el intestino.
En el adulto contribuye al mantenimiento de la función de casi todos los tejidos, especialmente hígado, sistema nervioso y corazón.
Bioqca ROSANA P. SOTO
Activación de genes para enzimas proteicas, proteínas estructurales, transportadoras y otras sustancias.
≠ respuestas en los ≠ órganos.
Bioqca ROSANA P. SOTO
EFECTO SOBRE EL CRECIMIENTO
Crecimiento en la vida fetal y 1º años de vida posnatal: crecimiento y desarrollo del cerebro. De lo contrario: retraso en el crecimiento y maduración del SNC. Retraso mental permanente si no se recibe un tratamiento especifico en los primeros días o semanas de vida
Bioqca ROSANA P. SOTO
EFECTOS METABÓLICOS
demanda de GLU, lípidos y proteínas.
absorción intestinal de nutrientes que serán catabolizados: glucólisis, β ox de ac grasos
Bioqca ROSANA P. SOTO
Consumo de glu Gluconeogenesis- glucogenólisis
Junto B oxidación mantienen acelerada a la cadena respiratoria y, se forma ATP------
consumo de oxígeno.
Bioqca ROSANA P. SOTO
La aceleracion del metabolismo consumo de Oxigeno---Vasodilatación
Del flujo sanguineo –disipa calor x aumento del metabolismo x lo que
Volumen sanguineo
Frecuencia cardiaca
contractibilidad
Bioqca ROSANA P. SOTO
Ingesta de alimentos---Motilidad y secreciones gastrointestinales
Proteínas de formación de matriz ósea y Fosfatasa alcalina ---- osteogénesis
Bioqca ROSANA P. SOTO
incremento en la velocidad del consumo de O2 total, resultante de los aumentos individuales en la respiración de los tejidos blanco en la mayoría de los tejidos, excepto en encéfalo, bazo y testículo.
↓ cc plasmática de colesterol, fosfolípidos y triacilgliceroles, ↑ receptores LDL en hepatocitos. Determinando así su rápida eliminación o depuración del plasma por parte del hígado.
Al ↑ el índice metabólico: ↑ utilización de vitaminas y ↑ riesgo de carencias vitamínicas
Bioqca ROSANA P. SOTO
Efectos sobre el SNC Desarrollo del SNC.
↑ La actividad de la 5’ desyodasa → conversión eficaz de T4 en T3. ↓ La degradación de la T3
↓ intrauterina de HT → altera el crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de las dendritas así como la mielinización.
Bioqca ROSANA P. SOTO
Si la deficiencia de HT no se detecta ni se corrige inmediatamente después del nacimiento: lesión encefálica irreversible.
Anomalías bioquímicas: ↓ el contenido de ARN y proteínas, la síntesis proteica, los niveles de enzima necesarios para la síntesis de ADN, el contenido lipídico y proteico de la mielina, Rc de neurotransmisores diversas áreas del encéfalo
Bioqca ROSANA P. SOTO
Efectos en el embarazo
La TRH materna cruza la placenta. Maduración del eje tiroideo en el feto;
TSH no cruza la barrera placentaria
[T3 y T4] totales se ↑ debido a un ↑ en la síntesis de [TBG] (por ↑ de estrógenos) y a una ↓ de la tasa de degradación
periférica de la misma.
Bioqca ROSANA P. SOTO
La [TSH] suprimida en el 1º trimestre, por efecto de la gonadotropina coriónica humana (hCG) sobre receptores de TSH
Bioqca ROSANA P. SOTO
Se denomina
“spillover” o sobrederramamiento de la hCG),
(hCG comparte la subunidad α con la de la TSH), pero de < magnitud .
Bioqca ROSANA P. SOTO
Enfermedades de la tiroides
Déficit de yodo,
• Defectos congénitos de la síntesis de hormonas tiroideas,
• Fenómenos autoinmunitarios y otros más generales como la desnutrición proteico-calórica.
Bioqca ROSANA P. SOTO
Aumento en la secreción y función tiroidea Hipertiroidismo
Disminución en la secreción y función tiroidea Hipotiroidismo
Secreción y función normal tiroidea Eutiroidismo
Bioqca ROSANA P. SOTO
Screenig Neonatal Medida de concentración de TSH en papel de
filtro, en sangre total obtenida del talón de los RN.
La TSH sufre un rapido incremento a los 30’ del nacimiento, con un pico a las 24 hs luego retrocede y se normaliza a las
48-72 hs