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ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
EL CAMINO DEL GEN A LA TERAPIAEDUARDO TIZZANO,
SERVEI DE GENÈTICA, HOSPITAL SANT PAU
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ASTA ANTERIOR de la médula espinal
Neurona motora
Aspecto de las neuronas motoras postnatales en la AME
Aspecto de las neuronas motoras postnatales normales
Adapted from Soler et al., Brain, 2002Adapted from Soler et al., Brain, 2002
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ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
• La pérdida y degeneración de las neuronas motoras del la médula espinal hacen que el músculo pierda la inervación y se atrofie.
• El gen que falta o está alterado se denomina Survival Motor Neuron (SMN) y se identificó en 1995.
• Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, necesitándose dos copias alteradas o ausentes para padecer la enfermedad
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LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EN NÚMEROS
• Incidencia aproximada 1/6000-10000 recién nacidos. En toda España hay unos 100 casos nuevos por año.
• Frecuencia de portadores de 1/50 individuos de la población general. En toda España existen casi 1.000.000 portadores.
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Nacimiento
6meses
18 meses
2-3 años
VIDA ADULTA
TIPO I Werdnig-Hoffmann
TIPO II IntermediaTIPO II - Intermedia
TIPO III - Kugelberg -Welander
TIPO IV Adulto
TIPO 0 Congénita
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SMN 1
SMN 1 SMN 2
SMN 2
SMN 2
SMN 2
SMN 1SMN 2
SMN 2
A
B
C
Individuo no afectado con cuatro copias de gen SMN (2 de SMN1 y dos de SMN2)
Individuo portador con una copia de gen SMN 1 y dos de SMN2
Individuo afectado con ninguna copia de SMN1 y dos de SMN2
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SMN 2
SMN 2
I
SMN 2
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SMN 2
SMN 2
II / III
SMN 2
SMN 2
SMN 2 SMN 2
SMN 2
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SMN 1SMN 2ADN
ARN mensajero
PROTEINA SMN1 (completa)
totalmente funcionante
PROTEINA SMN2 (sin exon 7)
parcialmente funcionante?
No funcionante?
EXONES7
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DNA
PROTEINA
RNA mensajero
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RNA
actina
SMN COMPLETO
SMN delta 7
Control AME
From Soler et al. JNEN,2005.From Soler et al. JNEN,2005.
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PROTEINA
From Soler et al. JNEN, 2005From Soler et al. JNEN, 2005
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Medidas de seguimiento en un ensayo clínico
• Fuerza muscular
• Función motora
• Pruebas respiratorias
• Cuestionarios de calidad de vida
• Marcadores biológicos
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Marcadores biológicos en la AME
• Número de copias del gen SMN2
• Patrón de expresión (mRNA) del gen SMN2
• Cuantificación de la proteína SMN
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Preparándose para los ensayos clínicos
• 1) Se sabe: AME es un problema de cantidad de SMN completo en las neuronas motoras.
• 2) ESTRATEGIA: – aumentar la cantidad de SMN completo
producido por el SMN2.– proteger a las neuronas motoras– aumentar la fuerza muscular
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Inhibidores de la HDAC
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NEUROPROTECCION
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Aumentar la fuerza muscular
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Fármaco que aumente SMN completo a partir SMN2
Neuroprotector Estimulante fuerza muscular
EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME
CELULAS MADRE?TERAPIA GENICA?
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INVESTIGACION
SEGUIMIENTODIAGNOSTICO y PREVENCION
CALIDAD DE VIDA
ALTERNATIVAS
TERAPEUTICAS
GENETISTAS FARMACOLOGOS
TRABAJADORES SOCIALES
ASOCIACION FAMILIAS
NEUROLOGOS
NEUMOLOGOS
FISIOTERAPEUTAS
CIRUJANOS
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• Judith Melki, Laboratoire de Neurogenetique Moleculaire. GENOPOLE. Universite d’Evry. France.
• Neuroprotección en modelos animales (ratón)Neuroprotección en modelos animales (ratón)
• Luciano Merlini, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia. Experiencia del ensayo clínico con Experiencia del ensayo clínico con gabapentina y el EUROSMART (carnitina)gabapentina y el EUROSMART (carnitina)
• Christina Brahe, Istituto di Genetica Medica. Universita Cattolica del Sacro Cuore. Roma. Fenilbutirato Fenilbutirato en AMEen AME
• Brunhilde Wirth, Institute of Human Genetics. University of Cologne. Germany. Acido Valproico en AMEAcido Valproico en AME
• Enrico Bertini, ENMC and Hospital Bambino Gesú,
Roma. Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a
cabo ensayos clínicos.cabo ensayos clínicos.
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