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Farmacología de los antimicrobianos
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
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Definiciones
• Quimioterapia:
• Término acuñado por Erlich a principios del siglo XX para describir el
uso de compuestos químicos sintéticos para destruir agentes infecciosos
• Antimicrobiano:
• Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su
crecimiento o destruyéndolos.
•Antibiótico:
• Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos,
principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad
de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos
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BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA
1.- Toxicidad selectiva:Se debe obtener una actividad máxima sobre el MO, sin afectar al huésped. Esto es indispensable para la utilización en la clínica.
2.- Especificidad:Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su capacidad de unión a un sitio específico de la bacteria.
3.- Potencia biológica:Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la acción específica (Se refiere a la < [ ] capaz de tener la acción requerida).
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Concentración inhibitoria mínima (CIM)
Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de
incubación
Concentración bactericida mínima (CBM )
Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de población bacteriana
Definiciones
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Efecto Post-antibiótico
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Clasificación de los antibióticos
1.- Según su origen.
2.- Según su actividad sobre los MO.
3.- Según su espectro de acción.
4.- Según su mecanismo de acción.
5.- Según su estructura química.
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• Biológicos (Naturales):Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol).
• Semisintéticos:Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).
• Sintéticos:Generados mediante síntesis química (Ej: Sulfas).
Clasificación de los antibióticos: (Según su origen)
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Clasificación de los antibióticos: (Según su actividad sobre los MO)
Bacteriostáticos:Inhiben el crecimiento del microorganismo.
Bactericidas:Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos.
Bacteriolíticos:Matan a los microorganismos por lisis.
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• Espectro reducido:Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias
Ej: Macrólidos: cocos Gram (+)Gentamicina: bacilos Gram (-)
• Espectro amplio:Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clínica.
Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+)Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)
Clasificación de los antibióticos: (Según su espectro de acción)
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Espectro de acción de varios antimicrobianos
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Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)
1.- Alteran la síntesis de la pared celular
• B-lactámicos: Impiden la transpeptidación del peptidoglicán por
inactivación de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP ó
proteínas de unión a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas).
• Glicopéptidos: Inhiben la transglicosilación del peptidoglicán
durante la síntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej:
Vancomicina)
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Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)
2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmática.
• Antibacterianos que actúan como detergentes catiónicos (Ej:
Polimixina).
• Antifúngicos que actúan sobre los esteroles de la pared de los
hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)
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Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)
3.- Alteran o inhiben la síntesis de proteínas a nivel del ribosoma:• Aminoglicósidos: Actúan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de
iniciación de la traducción (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina).
• Tetraciclinas: Actúan sobre la unidad 30S desestabilizando la unión del
tRNA al ribosoma.
• CAF: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad
peptidiltransferasa.
• Macrólidos: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la translocación (Ej:
Eritromicina).
• Lincosamidas: Actúan sobre la unidad 50S impidiendo la formación de
enlaces peptídicos (Ej: Clindamicina).
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Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)
4.-Que inhiben la síntesis de DNA
• Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para
replicar DNA). Ej: Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacino.
5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario
• con este mecanismo impide la síntesis de purinas y pirimidinas.
• Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que
transforma PABA → ác. fólico.
• Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que
transforma ác. fólico → ác. folínico
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Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos
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β- lactámicos: Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos
Aminoglicósidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina
Macrólidos: Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina
Galactopéptidos: Vancomicina, teicoplanina
Quinolonas: Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino.
Tetraciclinas: Tetraciclina, aureomicina, terramicina
Cloranfenicol
Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)
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Estructura de los b-lactámicos
Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)
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Resistencia bacteriana a los antibióticos
• Los mecanismos de resistencia dependen del mecanismo de acción y del sitio blanco que presenta el antibiótico
• En la mayoría de los casos, la resistencia a antibióticos está asociada a la presencia de plásmidos de resistencia y otros elementos genéticos móviles (transposones, integrones)
• En un gran porcentaje, el fenotipo de resistencia a antibióticos es transferible de una bacteria a otra. Esto favorece el aumento de la resistencia en la población bacteriana
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• Disminución de la permeabilidad bacteriana
• Modificación o reemplazo del sitio blanco para el antibiótico.
• Inactivación enzimática del antibiótico (ruptura o modificación de la estructura).
• Expulsión activa (“Eflujo”).
Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos
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La resistencia a un antibiótico puede ser multifactorial
• Producción de B-lactamasas.
• Alteración en las PBPs regulares.
• Nueva PBP resistente a B-lactámicos.
• Cambios en las porinas.
• No activación de enzimas autolíticas.
Ej.: Resistencia a b-lactámicos
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Identificación del microorganismo
•Infecciones documentadasInfecciones documentadas: se realiza a través de los diferentes
métodos microbiológicos (exámenes directos, cultivos, PCR,
serología,etc.)
•Infecciones clínicamente documentadasInfecciones clínicamente documentadas: en función de la
historia clínica, examen físico y estudios complementarios.
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Antibiograma - Prueba de sensibilidadEn caja Petri se incuba MO + ½ de cultivo, en la superficie del agar se colocan discos impregnados con [ ] conocida de atb. Después se ven halos de crecimiento alrededor (discos). < halo > resistencia.
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Bacteria
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![Page 26: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/26.jpg)
Clasificación Gram
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Síntesis de Mureína o peptidoglican
• Polímero de naturaleza
glucopeptídica.
• Única estructura
bacteriana con
consistencia mecánica
apreciable (responsable
de la forma y de resistir
la lisis osmótica).
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Aeróbicas Gram-Positivo
COCCIclusters - Staphylococcipares - S. pneumoniaecadenas - group y viridans
streptococcipares y cadenas -
Enterococcus sp.
BACILLIBacillus sp.Corynebacterium sp.Listeria monocytogenesNocardia sp.
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Aeróbicas Gram-Negativo
COCCIMoraxella catarrhalisNeisseria gonorrhoeaeNeisseria meningitidisHaemophilus influenzae
BACILLIE. coli, Enterobacter sp.Citrobacter, Klebsiella sp.Proteus sp., SerratiaSalmonella, ShigellaAcinetobacter, HelicobacterPseudomonas aeruginosa*
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Anaerobios
“Sobre el Diafragma”Peptococcus sp.Peptostreptococcus sp.PrevotellaVeillonellaActinomyces
“Bajo el Diafragma”Clostridium perfringens,
tetani, and difficileBacteroides fragilis,
disastonis, ovatus, thetaiotamicron
Fusobacterium
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Otras Bacterias
Bacterias AtipicasLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae or hominisChlamydia pneumoniae or trachomatis
EspiroquetasTreponema pallidum (sífilis)Borrelia burgdorferi (Lyme)
![Page 32: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/32.jpg)
Bacteria por Sitio de Infección
Boca Peptococcus Peptostreptococcus Actinomyces
Piel/Tejido blando S. aureus S. pyogenes S. epidermidis Pasteurella
Hueso y cartílago S. aureus S. epidermidis Streptococci N. gonorrhoeae Gram-negative rods
Abdomen E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp.
Tracto Urinario E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Staph saprophyticus
Respiratoio Alto S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes
Respiratorio Bajo Comunitario S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma, Chlamydia
Respiratorio Bajo Hospital K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter sp. Serratia sp. S. aureus
Meningitis S. pneumoniae N. meningitidis H. influenza Group B Strep E. coli Listeria
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![Page 34: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/34.jpg)
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Farmacología de los β-Lactámicos
![Page 35: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/35.jpg)
Antibióticos β-lactámicos
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Monobactamos
• Carbapenem
• Inhibidores de β-lactamasas
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Descubrimiento de la penicilina
Descubrimiento 1928Aislamiento 1932Estructura 1945Síntesis total 1959
Sir Alexander Fleming.
![Page 37: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/37.jpg)
β-lactámicos. Estructura
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular
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![Page 39: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/39.jpg)
PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.
β-lactámicos. Mecanismo de acción Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular.
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Mecanismo de Acción
• Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por unión
de la penicilina a las (PBP)
• Al inhibirse las PBPs de acción transpeptidasa, se inhibe la
síntesis de peptidoglican.
• Es bactericida.
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β-lactámicos sobre las PBPs
a) Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción.
b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos
de fijación: interacción fármaco-receptor.
c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.
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Clasificación de las penicilinas
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Continuación
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Farmacocinética
• Absorción: se administran principalmente por vía PE.
– Los que son por v.o. tienen una absorción variable.
• Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas.
– Bien por varios tejidos, a excepción de SNC (inflamación).
• Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin metabolizar.
– La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos
de filtración y de secreción tubular activa.
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Penicilinas v/s
Espectro de acción
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Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina V)
Gram-positivo Gram-negativo
pen-susc S. aureus Neisseria sp.
pen-susc S. pneumoniae
Group streptococci Anaerobios
streptococci viridans Sobre el diafragma
Enterococcus Clostridium sp.
Otros
Treponema pallidum (sífilis)
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Penicilinas Resistente a Penicilinasas
(nafcilina, oxacilina, meticilina)
NO actúan sobre S. aureus resistente (SAMR)
Gram-positivo
S. aureus meticilina-sensible (SAMS)
Group streptococci
Streptococo viridans
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Aminopenicilinas(Ampicilina, Amoxicilina)
Actividad sobre aerobios gram-negativos
Gram-positivo Gram-negativo pen-susc S. aureus Salmonella, ShigellaProteus mirabilis +/- E. coliGroup streptococci βL- H. influenzae
viridans streptococci Listeria monocyt.Enterococcus sp.
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Carboxipenicilinas(carbenicilina, ticarcilina)
Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistente
Gram-positivo Gram-negativo
marginal Proteus mirabilisSalmonella, Shigella+/- E. coliβL- H. influenzaeEnterobacter sp.Pseudomonas aeruginosa
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Ureidopenicilinas(piperacilina, azlocilina)
Gram-positivo Gram-negativo viridans strep Proteus mirabilisGroup strep Salmonella, Shigella+/- Enterococcus E. coli
βL- H. influenzae Anaerobios Enterobacter sp.Buena actividad Pseudomonas aer.
Serratia marcescens+/- Klebsiella sp.
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Dosificación
• Dosificación de un antibiótico y en el intervalo de
administración hay que tener en cuenta muchos factores.
– Farmacológicos vs bacteriológicos.
– Norma general se acepta que el intervalo de
administración debe ser:
• 4 veces la T ½ en infecciones graves
• 6 veces la T ½ para infecciones de gravedad moderada.
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Tabla orientadora
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Reacciones Adversas• INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%
• HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h)
Prurito a shock anafiláctico
Mediadas por IgE Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h)
Urticaria, angioedemabroncoconstricción (IgM - IgG)
Reacciones tardías : Erupciones cutáneas, fiebre.
Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemolítica mediada por IgG.
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Reacciones Adversas
• 5% de los pacientes
desarrollará una reacción de
hipersensibilidad (ácido
peniciloico).
• Rash - reacción más común.
50% no tiene rash recurrente.
• Ampicilina – provoca rash en
50-100% de los pacientes con
mononucleosis.
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Reacciones Adversas
• G-I:
– Diarreas por sobreinfección (oportunistas como el CD).�↑ Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y
carbenicilina.
• Hematológicas:
– Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).
• Nefritis intersticial:
– > F con meticilinas.
• Encefalopatía:
– Cursa con mioclonías y convulsiones clónicas o T-C de extremidades.
– Depende de [Penicilinas en LCR]
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Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactámicos
• Bloqueo de transporte.
• Modificación de los sitios de
acción.
• Producción de B-lactamasas.
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Resistencia
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Antibióticos β-lactámicos
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Monobactamos
• Carbapenem
• Inhibidores de β-lactamasas
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Cefalosporinas
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Cefalosporinas
En el año 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacionó la
buena salud de los bañistas de las aguas
contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de
Cerdeña, con la acción de ciertos MO productores
de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el
hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de
las cefalosporinas
![Page 62: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/62.jpg)
Estructura
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Clasificación y espectro de Actividad de Cefalosporinas
• Se dividen en 4 grupos o “Generaciones”
– Hongo produce cefalosporinas P. N y C.
– A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino cefaloporánico.
– Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas.
• Esta división se basa en:
• Actividad antimicrobiana
• Resistencia a B-lactamasas
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Cefalosporinas: Generaciones
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Cefalosporinas: Primera Generación
Gram-positivo Gram-negativoS. Aureus (SAMS) E. coliS. Pneumoniae (SPPS) K. pneumoniae / H. InfluenzaeGroup streptococci M. Catharrhalisviridans streptococci P. Mirabilis
• Buena actividad sobre aerobios G (+).• Acción limitada a pocos aerobios G (-).• ↓ actividad contra anaerobios.
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Cefalosporinas: Generaciones
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Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc.
Indicaciones cefalosporinas de Primera generación
• Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, torácica
y abdominal.
• Infecciones urinarias
• Infecciones de piel y tejidos blandos.
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Cefalosporinas: Segunda Generación
• En general, son levemente < activos aerobios G (+) y >
activos aerobios G (-).
• Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H.
Influenzae, M. Catarrhalis.
• Existen algunos representantes que tienen actividad
sobre anaerobios
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Cefalosporinas: Segunda Generación
Gram-positivo Gram-negativometh-susc S. aureus E. colipen-susc S. pneumoniae K. pneumoniaeGroup streptococci P. mirabilisviridans streptococci H. influenzae
M. catarrhalisNeisseria sp.
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Cefalosporinas: Segunda Generación
• Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).
– Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad
anaerobios
– Anaerobios
• Bacteroides fragilis
• Bacteroides fragilis group
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Cefalosporinas: Generaciones
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Cefalosporinas: Tercera Generación
• < actividad contra aerobios G (+).
• > actividad contra aerobios G (-).
• Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios
G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas
• Aumentan la posibilidad de resistencia a β-lactamasas
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Cefalosporinas: Tercera Generación
• Aerobios Gram-negativo
– E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis
– H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al
productor de b-lactamasa); N. meningitidis
– Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.
– Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia
– Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)
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Cefalosporinas: Generaciones
![Page 75: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/75.jpg)
Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación
• Meningitis por G (-).
• Infecciones génito-urinarias.
• Sepsis pélvica o abdominal.
• Osteomielitis y artritis séptica.
• NAC.
• Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).
• Sepsis por Pseudomonas.
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Cefalosporinas: Cuarta Generación
• Espectro se acción más amplio
• G (+): similar a Ceftriaxona
• G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa
• Estabilidad frente a β-lactamasas
• Disponible: Cefepima
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Reacciones adversas
• 5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alérgicos a penicilinas
• 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas.
• Amplio espectro de infecciones oportunistas (candidiasis, C. difficile).
![Page 78: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/78.jpg)
Farm
acoc
inét
ica
![Page 79: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/79.jpg)
![Page 80: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/80.jpg)
Antibióticos β-lactámicos
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Monobactamos
• Carbapenem
• Inhibidores de β-lactamasas
![Page 81: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/81.jpg)
Monobactámicos
Aztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-).
↓ actividad contra G (+) y anaerobios
Gram-negativo
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens.
H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella
Salmonella, Shigella
Pseudomonas aeruginosa
![Page 82: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/82.jpg)
Farmacocinética
Dosis
![Page 83: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/83.jpg)
Antibióticos β-lactámicos
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Monobactamos
• Carbapenem
• Inhibidores de β-lactamasas
![Page 84: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/84.jpg)
Carbapenem
• Espectro de acción mucho más
amplio que otros antimicrobianos.
• Actividad contra aerobios y
anaerobios gram-positivo y gram-
negativo.
• Bacterias no cubiertas:
• SAMR, VRE, staph coagulasa-
negativa, C. difficile, S. maltophilia, Nocardia
![Page 85: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/85.jpg)
Farmacocinética
Dosis
![Page 86: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/86.jpg)
Inhibidores de b-lactamasas
• Carecen de actividad antibacteriana propia• Inhiben competitivamente a las b-lactamasas• Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas
![Page 87: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/87.jpg)
Inhibidores de b-lactamasas
• Existen las siguientes combinaciones
– Amoxicilina + ác. Clavulánico
– Ampicilina + sulbactam
![Page 88: Atb 1-presentacion-iv-2008-1216440438114043-9](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052223/559f2d241a28ab92168b4594/html5/thumbnails/88.jpg)