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Aplasia
medular
Marcela Hernández Vera
HEMATOPOYESIS
Definición:
Hematopoyesis
• HEMATOPOYESIS PRENATALAntes del nacimiento, la hematopoyesis se subdivide en cuatro
fases
Mesoblática• Se inicia dos semanas después de la concepción en el mesodermo del saco vitelino
Hepática• Comienza alrededor de la sexta semana de gestación.
Esplénica• Se inicia durante el segundo trimestre y continúa hasta el final de la gestación.
Mieloide
• comienza al final del segundo trimestre, a medida que continúa el desarrollo la médula ósea asume un sitio cada vez mayor en la formación de células sanguíneas.
HEMATOPOYESIS POSNATAL
• Ocurre casi de manera exclusiva en la médula ósea.
• Aunque el hígado y el bazo no son activos en la hematopoyesis después del nacimiento, pueden formar nuevas células si así se requiere.
Células madre, progenitoras y precursoras
Que a su vez dan lugar a:
Líneas celulares linfoides (Linfocitos T y B)Líneas celulares mieloides
(eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas)
Células madre hematopoyéticas multipotenciales (MHSC)
Células form. de colonias de unidades de linfocitos (CFU-Ly)
Células form. de colonias de unidades de
granulocitos, eritrocitos, monocitos y
megacariocitos (CFU-GEMM)
Células madre hematopoyéticas pluripotenciales (PHSC)
0.1% de la población celular nucleada MO, pueden dividirse dando mas PHSC y MHSC.
Control de la Hematopoyesis
• Factores intrínsecos
– Factores de transcripción: • Modulan expresión
genética
– GATA
– FOG-1
– EKLF
– Etc….
• Factores extrínsecos
– Citocinas y factores de crecimiento:
• Eritropoyetina :
– Promueve proliferación de progenitores eritroidesreduciendo niveles de inhibidores del ciclo celular, aumentando activadores y los inhibidores de apoptosis
• Factor estimulante de colonias granulocíticas(GCSF)
– Supervivencia y proliferación de progenitores granulocíticos y su diferenciación.
– Ocasiona salida prematura desde la MO
– Incrementa la capacidad fagocítica
• Trombopoyetina (Tpo)
– Supervivencia y proliferación de los progenitores de megacariocitos
APLASIA MEDULAR
Síndrome de Falla medular
• Se refiere al conjunto de enfermedades hematológicas, con alteración en:
El número y función de las células pluripotenciales hematopoyéticas o del
microambiente medular, que pueden ser genéticas o adquiridas.
Martínez et al, Cancerología 6 (2011): 125 - 128
Anemia graveLeucopenia c/neutrofiliamoderada
Plaquetopeniagrave
Aplasia medular- Concepto
Se caracteriza por una disminución / desaparición del tejido hematopoyético
siendo sustituido por tejido adiposo
Ausencia de sxmieloproliferativo, infiltración neoplásica u otros procesos
como en la médula ósea
Insuficiencia medular global o de una sola línea celular
(una, dos o las tres series-PANCITOPENIA)
-Williams. Hemathology. 8th edition. VI. Aplastic Anemia: Acquired & Inherited.-Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999; 15(2):79-90
Epidemiología
• En México… 4.8 casos nuevos por millón de habitantes por
año en menores de 15 años
4.1 casos nuevos por millón de habitantes por año en mayores de 15 años.
Frecuente en adultos jóvenes, con un segundo pico de incidencia hacia la quinta o sexta década de vida
Guía de Referencia Rápida. Diagnóstico y tratamiento del síndrome de Falla medular en Edad Pediátrica en el Tercer Nivel de Atención. IMSS 069-08
Etiopatolología
• La mayoría presentan un patrón de herencia autosómica recesiva.
• Forman el 25% de las aplasias en la infancia
Congénita
• Son las mas frecuentes
• 50-80% de estas son idiopáticas
Adquirida
-Martínez et al, Cancerología 6 (2011): 125 – 128- Williams. Hemathology. 8th edition. VI. Aplastic Anemia: Acquired & Inherited
Gac Méd Méx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003Revista médica de Costa rica y Centroamérica (598) 295-300 2011
Anemias Congénitas/
constitucionales
Anemia de Fanconi :
Aplasia Medular congénita mas
frecuente
Se manifiesta comúnmente a los
5-10 años
Herencia AR
Defecto en la estabilidad del
ADN y su reparación
Alteración FANCA es la mas frecuente
Manifestaciones- Anemia de Fanconi
Pancitopenia Progresiva
- Generalmente inicia con trombocitopenia
Malformaciones Congénitas
- Hipoplasia del pulgar - Ausencia o hipoplasia de radio- Malformaciones renales en forma y localización
Mayor Riesgo de Neoplasias Malignas
Estatura Baja.
Manchas de Café con Leche.
Disqueratosis congénita/ Sx Zinsser -Cole-Engman
• Anormalidades cutáneas y en mucosas.
• Aparece mas en mujeres, entre 5-10 años
Disfunción del complejo telomerasa
• Mutación del gen DKC1 [Disquerina]- forma parte del complejo telomerasa- estabilidad genómica y apoptosis
Transmisión Ligado al Cromosoma X
• Mutaciones en TERC, TERT y TINF2- Disfunción del complejo telomerasa
Transmisión AD
• Triada clínica – Hiperpigmentación
reticulada en cara, cuello, hombros
– Uñas distróficas (1era década de vida
– Leucoplaquias en mucosa oral (segunda década)
*Aparición Tardía de anemia aplásica, en 50% casos aproximadamente (4ta-5ta década de la vida)
Aplasias selectivas congénitas
• Sólo afectan a una sola serie hematopoyéticaSx Diamond Blackfan (eritroblastopeniaCongénita)
• Herencia AR, AD, de novo.
• Disminución de precursores eritroides (anemia y reticulocitopenia)
• Desarrollo antess de los 18 meses de edad
• Anemia macrocítica, normocrómica, hiporregenerativa.
• Se asocia a alteraciones cromosómicas y malformaciones faciales, esqueléticas y enanismo
Aplasia pura de megacariocitos
•Herencia AR
•Trombocitopenia amegacariocítica grave en los primeros años, evoluciona a insuficiencia de médula ósea y pancitopenia
•Niveles de TPO elevados
• Sx Schwachmann
• Herencia AR, mutación gen SBDS, cromosoma 7q11- induce apoptosis celular acelerada vía FAS
• Neutropenia que se asocia a insuficiencia pancreática exocrina= esteatorrea
• Anormalidades esqueléticas (displasia metafisaria)
Agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:
• SX de Kostmann
• Neutropenia severa congénita
• Herencia AR
• Alteración en gen2 de la elastasa(ELA2)
• En la MO se observa celularidadconservada c/ausencia, disminución o detención de progenitores mieloides
Aplasia Congénita serie blanca
Aplasias adquiridas
Idiopáticas
Radiación ionizante:
Destruye cel. Germinativas hematopoyéticas
Ag. Químicos:
Fármacos, benceno
Tumores:
Timoma- el mas relacionado con aplasia de serie roja –
mecanismo autoinmune Ig G vs eritroblastos
Enfermedades autoinmunes
Causas metabólicas:
Pancreatitis, gestación
Hemoglobinuria Paroxística nocturna
Infecciones:
Hepatitis, VEB, Parvovirus
Fisiopatología
• Multifactorial • Se han propuesto varias teorías
1. Ausencia o defecto de los precursores hematopoyéticos:
- Transplante de MO logra recuperación de 50 % pacientes- Alteraciones cromosómicas- Defecto en las 3 líneas celulares. - Aquellos tx con inmunosupresión persisten con
pancitopenia moderada y cambios mielodisplásicos
Principalmente en Aplasias congénitas /constitucionales
2. Afectación del microambiente medular
– Poco pb como único mecanismo fisiopatológico
– Disminución de IL-1 y Factor de crecimiento de las células progenitoras multipotentes.
– Niveles séricos de Factores estimuladores de colonias están elevados
3.- Reacción inmune vs tejido hematopoyético
- Alteraciones de los Linfocitos T con producción de IFN y TNF que actúan sobre la mitosis, aumentando expresión de Fas en células CD34+ y apoptosis en cél. Hematopoyéticas
- Predisposición genética HLA DR2 alelo DRB1*1501
4.- Daño directo:
Daño al DNA celular impidiendo la proliferación y/o desencadenando mecanismos apoptóticos
Reacciones idiosincráticas de algunos medicamentos
• Polimorfismo genético en alguna de las enzimas responsables de su degradación produce metabolitos intermediarios que actúan como tóxicos medulares.
Cuadro clínico general
Hemorragias gingivales, sangrado fácil, epistaxis, metrorragia, petequias, etc
Síntomas anémicos:
Astenia, Fatiga…Infecciones de repetición
Inicio gradual, poco revelador.
Diagnóstico
• Historia Clínica
– Interrogatorio- Búsqueda de etiología probable:
• Antecedentes familiares de malformaciones constitucionales
• Antecedentes de infecciones virales
• Antecedentes de exposición a toxinas, medicamentos, transfusiones
• Historial de inmunizaciones
Exploración física
– Petequias
– Equimosis
– Palidez
– Fiebre
– …. Manifestaciones según etiología
*Adenopatías y hepatoesplenomegaliason datos muy atípicos en la aplasia medular, se debe investigar otra patología
Estudios paraclínicos
• Biometría Hemática: – Hematíes Grandes [VCM ↑]– Plaquetas y Granulocitos Escasos. – Se encuentran Pocos o Ningún Reticulocito. – El Número de Linfocitos, puede ser Normal o Bajo.
• Niveles de eritropoyetina, trombopoyetina elevados
• PFH´s : alteraciones sugestivas de hepatitis
• Serología viral: – Virus Hepatitis: No es muy útil, la mayoría dan negativo– VIH, VEB, Parvovirus, VH6, CMV
Biometría hemática
Manual Harriet Lane de Pediatría. Autor: Custer. Materia: Pediatría. Editorial: Mosby. Año: 2010. Edición: 18 ED
Aspirado de Médula ósea normal
Aspirado de Médula ósea en anemia aplásica:
– Hipocelularidad con depresión de los 3 sistemas hematopoyéticos
• Numerosas espículas con espacios vacíos o llenos de grasa con pocas cel. hematopoyéticas
• Puede también cursar con aumento de linfocitos, células plasmáticas, fibroblastos, hemofagocitosis
Biopsia de Médula Ósea
• Esencial para confirmar hipocelularidad
– Celularidad total menor a 25% o menor a 50 % de celularidad pero con menos del 30% de células hematopoyéticas.
Otros estudios Diagnósticos
Cinética de Hierro
Protoporfirina eritrocitaria libre elevada.
Sideremia es baja y la capacidad total de fijación del hierro no esta elevada
La combinación de hierro sérico bajo y proteína de fijación del hierro también baja
La ferritina sérica puede estar elevada y el nivel de receptores séricos de la transferrina es normal
Estudio de la hemoglobina (Hb) puede exhibir un incremento de la hemoglobina fetal que muestra el estrés medular compensatorio.
Incremento en la expresión del antígeno I en los eritrocitos, lo que aumenta su riesgo de lisis
Niveles de folato y vitamina B12: para descartar pancitopeniamegaloblástica.
Crecimiento de células progenitoras con CFU-GM y BFU–E revelan una marcada reducción de células progenitoras.
Estudios citogenéticos: normales. Si se encuentra actividad citogenética
anormal es indicativo de una enfermedad hipoacumulativa mieloide
clonal subyacente.
Resonancia magnética puede ser útil para diferenciar entre grasa medular y células Hematopoyéticas
Prueba de estabilidad del ADN como marcadores de la anemia de Fanconi.
Inmunofenotipificación de glóbulos blancos y rojos, especialmente para CD55, CD59 para descartar anemia paroxística nocturna.
Prueba de Coombs directa e indirecta para descartar citopeniainmune.
Niveles de ácido úrico y de lactato deshidrogenasa en el plasma, si están elevados son indicativos de una actividad neoplásica.
Clasificación de la
severidad
Diagnóstico diferencial nosológico
Síndrome anémico
Síndrome Febril
Síndrome hemorragíparo
Síndromes proliferativos
Padecimientos infecciosos
Tratamiento
Transplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos
• Tratamiento de elección
• Mejoría en 50 a 80% de casos
• Generalmente no se realiza en mayores de 50 a.
Globulina antilinfocitariao antitimocítica +
ciclosporina
• Anticuerpos vs células T .
• También se administra al paciente antes de un trasplante de células madre para destruir las células T y disminuir el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped
Otros tx
• Esteroides en eritroblastopeniacongénita
• Citostáticos(ciclofosfamida)
• Andrógenos en aplasias leves
• Transfusiones
• Gammaglobulina IV en caso de Parvovirus
• Factores de Crecimiento Hematopoyético