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Antivirales
Dr. Carlos García Vallejo
AntiviralesPrincipios básicos Los virus son parásitos intracelulares
obligados
La replicación viral depende de los procesos de síntesis de la célula humana
Los antivirales pueden tener actividad: A nivel de la entrada del virus a la célula A nivel de la salida del virus a la célula A nivel del interior de la célula
AntiviralesPrincipios básicos Los inhibidores no selectivos de la
replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir toxicidad
La investigación farmacológica busca compuestos químicos que inhiban funciones especificas de los virus Selectividad Estabilidad in vivo Carencia de efectos tóxicos
AntiviralesPasos de la replicación viral1. Unión del virus a la célula del huésped2. Adsorción y penetración celular3. Descubrimiento del ácido nucleico del virus4. Síntesis temprana de proteínas regulatorias5. Síntesis de RNA o DNA 6. Síntesis tardía de proteínas estructurales7. Ensamblaje (maduración) de proteínas
estructurales8. Liberación de partículas virales Los antivirales pueden dirigirse a blancos en cualquiera de estos pasos
Antivirales
Medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes simple (HSV) y virus varicela zoster (VZV)
1. ACICLOVIR (Oral, intravenoso, tópico)2. VALACICLOVIR (Oral)3. FAMCICLOVIR (Oral)4. PENCICLOVIR (Tópico)5. DOCOSANOL (Tópico)6. TRIFLURIDINA (Tópico)
AntiviralesAciclovir (Zovirax ® )
Uso oral, intravenoso y tópico
Actividad clínica contra: HSV-1 HSV-2 VZV
Menor actividad contra: Virus Epstein-Barr, CMV, y HHV-6
AciclovirMecanismo de acción Fosforilación en 3 pasos para su activación
Timidin cinasa viral realiza fosforilación inicial
Selectividad para acumularse en células infectadas
Trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral
AciclovirFarmacocinética Biodisponibilidad oral es del 15 – 20%
No se modifica con la ingesta de alimentos
Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular
Distribución amplia en líquidos y tejidos
LCR alcanza concentraciones de 50% de la sèrica
AciclovirUsos clínicos Herpes genital primario Herpes genital recurrente
Se acorta el cuadro clínico No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias Disminuye la transmisión sexual
Herpes labial Mìnimo efecto
Varicela Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 24 horas de la erupción
Zoster Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 72 horas
Profilaxis en Trasplante de órganos (HSV)
AciclovirUsos clínicos Uso parenteral:
Encefalitis por herpes simple Infección neonatal por VHS Varicela o Zoster en huésped
inmunosuprimido Herpes mucocutáneo en huésped
inmunocomprometido
AciclovirMecanismos de resistencia Alteración a nivel de la cinasa de timidina
viral Alteración a nivel de la polimerasa de DNA
Resistencia cruzada con: Valaciclovir Famciclovir Ganciclovir
Foscarnet, Cidofovir y Trifluridina no requieren activarse por la timidin cinasa
AciclovirEfectos adversos Generalmente es bien tolerado Náusea, diarrea y cefalea Administraciòn intravenosa relacionada con
Nefropatía cristalina (Insuficiencia renal reversible)
Toxicidad neurológica Temblores Delirio Convulsiones
Se previene con adecuada hidratación y administración lenta
Valaciclovir (Rapivir ® )
Administración únicamente oral
Se convierte a aciclovir después de su administración oral
Concentraciones sèricas 3 a 5 veces mayores que con aciclovir oral
Biodisponibilidad oral es de 54%
ValaciclovirUsos clínicos
Herpes genital primario o recurrente
Supresión de recurrencias frecuentes de herpes genital
Herpes zoster
Herpes orolabial (Tx . De 1 día)
Prevención de CMV en Trasplante de órganos
ValaciclovirVentajas sobre el aciclovir Para infecciones por Herpes Zòster
1.- Menor duración del dolor asociado a Zòster
2.- Frecuencia menor de neuralgia postherpètica
Los índices de curación cutánea son similares
Eficacia clínica similar a aciclovir
ValaciclovirEfectos adversos Es bien tolerado Náusea, vómito, ò erupciones cutánea Agitación ,mareo, cefalea, aumento de
enzimas hepáticas, anemia, neutropenia (raro)
A dosis elevadas: confusiòn, alucinaciones y crisis convulsivas
En pacientes con SIDA: Intolerancia gastrointestinal Púrpura trombocitopènica Sd hemolìtico urèmico
Famciclovir Forma de prodroga
Conversiòn hepàtica en penciclovir con actividad similar a aciclovir
Fosforilación por timidin cinasa viral
Inhibición de polimerasa de DNA
Inhibe la síntesis de DNA
Alcanza mayor concentración intracelular
Biodisponibilidad oral de 70%
Exreciòn renal
FamciclovirUsos clínicos Herpes genital primario y recurrente
Supresión de herpes genital
Herpes Zoster Agudo Menor duración del dolor asociado a zoster, comparado con aciclovir
Herpes orolabial
Herpes orolabial y genital en huésped inmunocomprometido
FamciclovirEfectos adversos
Generalmente es bien tolerado
Cefalea, diarrea, náusea
Atrofia testicular en ratones
Adenocarcinoma de mama en ratas
Penciclcovir
Metabolito con actividad biológica de famciclovir
Está disponible para uso tópico
Crema al 1% es eficaz en herpes labial recurrente en adultos inmunocompetentes
Inicio temprano dentro de la primera hora de iniciado el cuadro clínico
Efectos adversos infrecuentes
Docosanol
Es un alcohol
Inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV
Previene la entrada a las células
Se impide la replicaciòn viral
Presentación en crema al 10% para uso tòpico
Inicio temprano en primeras 12 horas de haber iniciado el cuadro clìnico
Trifluridina ò Trifluorotimidina Inhibe la síntesis de DNA viral
Actividad contra VHS 1 y 2 y algunos adenovirus Se fosforila intracelularmente a su forma activa No se usa por vía sistémica Usos clínicos
Queratoconjuntivitis primaria Queratitis epitelial recurrente Debidas a HSV -1 y HSV-2 En soluciòn al 1%
Antivirales usados para el tratamiento de las infecciones por citomegalovirus (CMV)
1. Ganciclovir (intravenoso, oral, inyección intraocular)
1. Valganciclovir (oral)
1. Foscarnet (intravenoso)
1. Cidofovir (intravenoso)
Ganciclovir (Cymevene ® )
Introducción a finales de 1980
Requiere tres fosforilaciones para activarse
Fosforilación inicial en las células infectadas por CMV
Responsable de la fosforilación: fosfotransferasa UL97 viral
Inhibe polimerasa de DNA viral
GanciclovirActividad Citomegalovirus ( CMV ) Virus herpes Simple ( VHS ) Virus varicela Zoster ( VZV ) Virus Epstein- Barr ( EBV ) Virus Herpes Humano tipo 6 ( HHV-6 ) Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi
( KSHV ) ACTIVIDAD CONTRA CMV ES 100 VECES
MAYOR QUE LA DE ACICLOVIR
GanciclovirFarmacocinética Vías de administración
Oral Intravenosa Implantes intraoculares
Biodisponibilidad oral es pobre (6-9%) Concentración en LCR alcanza 50% de la
sèrica Eliminación renal
GanciclovirUsos clínicos Retinitis por CMV en pacientes con SIDA
Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV
Reducción del riesgo de sarcoma de Kaposi
Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores de transplante de órgano
Vía intraocular en retinitis por CMV, remplazo quirúrgico en 5-8 meses
Tratamiento combinado (IV ,oral) para CMV en implantes oculares para dar protección sistémica.
GanciclovirResistencia La resistencia a ganciclovir se incrementa
con el tiempo de uso Mecanismos más comunes de resistencia
Mutaciones en fosfotransferasa UL97
Realizar pruebas de susceptibilidad antiviral Sobre todo en sospecha de resistencia
clínica
GanciclovirReacciones adversas Administración intravenosa: mielosupresión
(más común) Náusea, diarrea, fiebre, erupción cutánea,
cefalea, insomnio, neuropatía periférica En implantes oculares: desprendimiento de
retina Toxicidad del SNC ( confusión, crisis
convulsivas, alteraciones psiquiàtricas) Hepatotoxicidad
Valganciclovir (Valcyte ® )
Prodroga que se hidroliza a ganciclovir (activo)
Participan enzimas esterasas intestinales y hepàticas
Biodisponibilidad oral es de 60% Consumir con alimentos Mínima unión a proteínas (2%) Vía de eliminación renal: filtración glomerular
y secreción tubular
ValganciclovirUsos clínicos Retinitis por CMV en SIDA Prevención de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo con trasplante renal, de corazón y de riñón-páncreas
Efectos adversos Mismos que ganciclovir
Foscarnet(Acido fosfonofòrmico)
Inhibe la polimerasa de DNA viral
Inhibe la polimerasa de RNA y transcriptasa reversa de VIH
No requiere fosforilación para su actividad
FoscarnetActividad antiviral
VHS : Virus herpes simple VZV : Virus varicela Zoster CMV :Citomegalovirus EBV : Virus Epstein Barr HHV-6: Virus Herpes Humano Tipo 6 HHV-8 :Virus Herpes Humano Tipo 8 VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana
FoscarnetFarmacocinética Solo para administración intravenosa
Concentración en LCR 43 a 67 % de la sèrica
30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses
Excreción renal
Ajustar a función renal
FoscarnetUsos clínicos Retinitis por CMV Colitis por CMV Esofagitis por CMV
Eficacia similar a ganciclovir
Infecciones por VHS resistentes a aciclovir Infecciones por VZV resistentes a aciclovir Sinergismo con ganciclovir para CMV
FoscarnetReacciones adversas Insuficiencia renal Hipo o hipercalcemia Hipo o hiperfosfatemia Náusea, vómito, anemia y fatiga Toxicidad en SNC (cefalea,
alucinaciones,crisis convulsivas.) Precauciones
Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de soluciòn para diluirlo
Hidrataciòn previene nefrotoxicidad
Cidofovir
Nucleótido análogo de citosina Actividad antiviral:
CMV HSV-1 VHS-2 VZV EBV HHV-6 KSHV Adenovirus Poxvirus Poliomavirus Virus del papiloma humano
Cidofovir
La fosforilación inicial es independiente de enzimas virales
Inhibidor potente de la síntesis de DNA Resistencia cruzada con ganciclovir pero NO
a foscarnet Vida media intracelular prolongada del
metabolito activo que es difosfato de cidofovir (65 horas)
Pobres niveles en LCR Eliminación por secreción tubular (Bloqueado por
probenecid)
Cidofovir Usos clínicos Administración intravenosa
Retinitis por CMV Infecciones por adenovirus (experimental)
Administrar junto con probenecid para bloquear la secreción tubular
Ajustar la dosis a la función renal
CidofovirEfectos adversos Nefrotoxicidad dependiente de la dosis
Se disminuye el riesgo con hidratación con solución salina
Evitar el uso de fármacos nefrotòxicos
Administraciòn previa de foscarnet incrementa el riesgo de nefrotoxicidad
Neutropenia y acidosis metabólica
AntiviralesAntihepatitis
Fármacos eficaces para SUPRIMIR
Virus de la hepatitis B (HBV) Virus de la hepatitis C (HCV)
No son curativos
Interferòn α
Interferòn α 2a Interferòn α 2b Interferòn α 2a pegilado Interferòn α 2b pegilado Citocinas endógenas con
actividad antiviral actividad inmunomoduladora actividad antiproliferativas
Unión a receptores de membrana específicos de la superficie celular
Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicación viral
Interferón α
Las formas pegiladas se han introducido recientemente para infección crónica por HBV y HCV
Menor excreción Mejor absorción Mayor vida media Estabilidad en la concentración
Eliminación renal Vía de administración :
Subcutáneo Intramuscular
Interferón αUsos clínicos Interferón α 2b
Hepatitis C Aguda Hepatitis C Crónica Hepatitis B Crónica
Interferón α 2a, α2b, α2a pegilado, α2b pegilado Hepatitis C crónica
Interferón αEfectos colaterales
Síndrome similar a la gripa (30%) Trombocitopenia Granulocitopenia Transaminasemia transitoria Artralgias y erupción cutánea Síntomas neuropsiquiàtricos Neumonitis, mielosupresiòn, retinopatía.
Tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B El tratamiento suprime la replicación del VHB No erradica el virus
Fàrmacos con potente actividad contra HBV
(NRTIs= Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos de Transcriptasa Reversa
1.- Emtricitabina
2.- Lamivudina (Aprobado)
3.- Tenofovir
Lamivudina
3 TC ® Anàlogo de citosina Biodisponibilidad oral mayor de 80% Sin relaciòn a alimentos Eliminaciòn renal (reajustar en falla) Efectos adversos màs frecuentes:
Nàusea Cefalea Fatiga
Lamivudina
Vida media intracelular más prolongada en células infectadas por HBV
Se puede administrar aún en hepatopatìa descompensada
Inhibe la polimerasa de DNA de HBV Solo 17 % logran seroconversiòn negativa al
antìgeno HBeAg El Tx crónico ocasiona cepas de HBV
resistentes Excelente perfil de seguridad
Adefovir Dipivoxil
Aprobado para tratamiento de la infección por HBV
Inhibiciòn competitiva de polimerasa de DNA de HBV
Eliminación renal
Puede administrarse en falla hepática descompensada
Tratamiento prolongado de 72 semanas produce Seroconversiòn antiHBeAg en 23% Mejoría histopatológica a nivel hepático
Adefovir DipivoxilEfectos adversos Bien tolerado
Nefrotoxicidad dependiente de la dosis
Acidosis làctica
Esteatosis hepàtica
Cefalea, diarrea, astenia ,dolor abdominal
Entecavir
Biodisponibilidad del 100% Administrar con estómago vacío Eliminación renal Índices similares de seroconversiòn de
HBeAg comparado con lamivudina Índices mayores de supresión viral de DNA
de HBV comparado con lamivudina Buena tolerancia Cefalea, cansancio, mareo, náusea
Tratamiento de la infección por Hepatitis C Objetivo primario : erradicación del virus
Respuesta viral sostenida: ausencia de viremia detectable después de 6 meses de terminar el tratamiento
Esta RVS se asocia con:
Mejoría histopatológica hepática
Reducción en riesgo de Carcinoma hepatocelular
Ocasionalmente regresión de la cirrosis
Tratamiento actual en infección crónica por HCV
Interferòn alfa pegilado una vez por semana (SC)
+ Ribavirina por vía oral diariamente
Ribavirina
Mecanismo de acción no es muy claro ?? Inhibe la polimerasa de RNA viral Espectro antiviral amplio: Inhibe replicaciòn de Virus RNA y DNA
Influenza A y B Parainfluenza Virus sincitial respiratorio Paramixovirus HCV HIV-1
AntiviralesAntiinfluenza
Virus de Influenza A
Virus de Influenza B
1.- AMANTADINA (Kinestrel ®)
2.- RIMANTADINA (Gabirol ® )
Amantadina y rimantadina
Rimantadina es un derivado α metilo de la amantadina
Inhiben la denudación del RNA viral de Influenza A
Dentro de las células infectadas
Así inhibe la replicación viral
Actividad solo contra influenza tipo A
Amantadina y rimantadina
Rimantadina es 4 -10 veces más activa que amantadina
Amantadina se elimina vía renal sin cambios Rimantadina se metaboliza en hígado y se
elimina por orina Ajustar ambos en insuficiencia renal Ajustar rimantadina en Insuficiencia hepática
marcada
Amantadina y rimantadinaUsos clínicos Prevención de enfermedad clínica de
Influenza A ( 70 – 90 %) Amantadina 100 mg dos veces al día Rimantadina 200 mg una vez al día RESULTADOS
Eficacia de 70 a 90 % cuando se inicia Tx antes de la exposición
Profilaxis en 1 a 2 días después del inicio de influenza reduce la fiebre y el malestar general en 1 a 2 dìas
Amantadina y rimantadinaEfectos adversos
Intolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia)
Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio, nerviosismo, dificultad para concentrarse)
Mayor toxicidad con amantadina
Zanamivir y Oseltamivir
Inhibidores de neuraminidasa viral
Neuraminidasa: glucoproteìna viral esencial para la replicación y liberación de partículas virales
Interfieren con la liberación de los descendientes de los virus de influenza desde las células infectadas a las nuevas células huésped
Disminuye la diseminación de la infección en el tracto respiratorio
Zanamivir y OseltamivirUsos clínicos
Infecciones por Virus de influenza tipo A y B Tratamiento Profilaxis
Indicada antes de 48 horas del cuadro clínico disminuye severidad y duración de la infección, así como de las complicaciones respiratorias
Zanamivir
Pobre biodisponibilidad por vía oral Administración por inhalador por vía oral Mínimo metabolismo Eliminación rápida renal Efectos adversos
Tos Broncoespasmo Malestar en nariz y faringe
Oseltamivir
Forma de prodroga administrada vía oral
Se activa en hígado
Vida media de 6 – 10 horas
Eliminación renal Náusea y vómito en 5 – 10%
ANTIRETROVIRALES
Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos de Transcriptasa reversa (NRTIs)
Inhibidores No Nucleòsidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs)
Inhibidores de proteasa (IP)
Inhibidores de Fusión
Abacavir (Ziagenavir ® )
Didanosina (ddI) Videx EC ® )
Emtricitabina
Lamivudina (3TC ®)
Estavudina (Zerit ® )
Tenofovir
Zalcitabina
Zidovudina (azidotimidina, AZT) Retrovir – AZT ® )
INHIBIDORES NUCLEÒSIDOS Y NUCLEÒTIDOS DE TRANSCRIPTASA REVERSA
NRTIs
Delavirdina
Efavirenz (Stocrin ® )
Nevirapina ( Viramune ® )
INHIBIDORES NO NUCLEÒSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
NNRTIs
Amprenavir
Atazanavir ( Reyataz ® )
Fosamprenavir
Indivavir (Crixivan ® )
Lopinavir / Ritonavir
Nelfinavir (Viracept ® )
Ritonavir ( Norvir ® )
Saquinavir (Invirase ® )
Tipranavir
INHIBIDORES DE PROTEASA
Enfuvirtide ( Fuzeon ® )
INHIBIDORES DE FUSIÒN
Antirretrovirales
Primer fármaco introducido en 1987: Zidovudina
Estàndar del TratamientoHAART: Terapia antirretroviral altamenteactiva. Combinar 3 a 4 fármacos
Objetivos del tratamiento:1. Reducir la carga viral al nivel más bajo posible 2. Disminuir la posibilidad de surgimiento de resistencia
Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética
Utilizan muchos fármacos (POLIFARMACIA)
1. Combinaciones de antirretrovirales
2. Profilaxis o Tratamiento de Infecciones por oportunistas
3. Antieméticos
4. Medicamentos Neuropsiquiàtricos
5. Analgèsicos opioides
Alerta sobre interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
Interacciones farmacocinéticas en pacientes con infección por VIH
Metabolismo de los NNRTIs y los PIs
Por el sistema del citocromo P 450 (3A4)
Pueden ser inductores o inhibidores
Efectos variables de CYP450 hacen interacciones impredecibles
Tratamiento de paciente con SIDA y tuberculosis Uso de Rifampicina (potente inductor de 3A4)
Disminuye la eficacia de : Atazanavir Lopinavir
Incrementa la toxicidad de: Saquinavir
Modificación de las concentraciones sèricas
Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética
Administración conjunta de claritromicina con ritonavir, indinavir y atazanavir
Potente inhibición de CYP3A4a) Tratamiento profilàctico de la infección por Mycobacterium
avium b) Antimicrobiano para otras infeccciones
Se incrementan las concentraciones sèricas Se incrementa el potencial de prolongaciòn del intervalo QT
Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética
Administración conjunta de claritromicina con Efavirenz
Inhibidor e inductor de CYP3A4
Disminuye sus concentraciones sericas
Reduce su eficacia antimicrobiana
Esquemas de Potenciación
Esquemas duales con inhibidores de proteasa
Incrementa en sangre el sustrato ( p. ej. lopinavir , saquinavir)
Cuando se administra conjuntamente con un POTENCIADOR (ritonavir)
Mejor exposición al medicamento Mayor actividad antiviral Dosificación más conveniente Mejor tolerabilidad
MEJOR APEGO AL TRATAMIENTO
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS DE TRANSCRIPTASA REVERSA (NRTIs)
Inhiben competitivamente la transcriptasa reversa del HIV-1
Necesitan de activación intracelular por fosforilación por enzimas celulares
Actividad contra HIV-1 y HIV-2 Análogos de nucleósidos producen:
Toxicidad mitocondrial Acidosis láctica Esteatosis hepática Alteración en el metabolismo de lípidos
Indicaciones de suspensión de NRTI
Ascenso rápido de concentraciones de aminotransferasas
Hepatomegalia progresiva
Acidosis metabólica de causa desconocida
NRTIs: ABACAVIR
Análogo de guanosina Absorción adecuada por vía oral (83%) Independiente de alimentos Concentración en LCR ( 1/3 del plasma) Efectos adversos:
Hipersensibilidad Fiebre, malestar abdominal, erupción cutánea, Elevación de transaminasas Raros: pancreatitis
NRTIs : DIDANOSINA (ddI )
Análogo sintético de Desoxiadenosina Biodisponibilidad oral de 30 a 40 % Disminuye con pH ácido y alimentos Concentración en LCR 20% de las séricas Presentaciones farmacológicas cuentan con
amortiguadores ó con capa entérica Administración con estómago vacío Vida media de eliminación 1.5 h Vida media intracelular 20 a 24 h Eliminación renal (ajustar en Dep de Creat. )
NRTIs : DIDANOSINA
Se desarrolla resistencia Efectos adversos
Pancreatitis dependiente de dosis Neuropatía distal dolorosa Diarrea Hepatitis Ulceraciones esofágicas Miocardiopatía
Toxicidad en S.N.C.(cefalea, irritabilidad, insomnio) Hiperuricemia (precipita ataques de gota) Neuritis óptica y alteraciones de retina
NRTIs : DIDANOSINA
Tetraciclinas y FQ quelan la didanosina Separar su administración 2 h Contraindicaciones relativas1.- Factores de riesgo para pancreatitis Alcoholismo Hipertrigliceridemia2.- Uso de medicamentos con potencial de desarrollo
de pancreatitis Zalcitabina EstavudinaEvitar el uso concurrente con medicamentos neuropáticos
NRTI : EMTRICITABINA
Llamada antes FTC Análogo fluorinado de Lamivudina Biodisponibilidad oral es de 93% Independiente de alimentos Vida media intracelular prolongada de 39 h Administración cada 24 horas Baja penetración en LCR Eliminación renal Actividad in vitro contra VHB
NRTI : EMTRICITABINAContraindicaciones Solución oral contiene propilenglicol Niños pequeños Mujeres embarazadas Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Ingesta de metronidazol Ingesta de disulfiram
No se administre con lamivudina por perfil de resistencia y mecanismo de acción similar
NRTI :LAMIVUDINA (3TC)
Análogo de citosina Actividad contra:
HIV -1 Actividad sinérgica con otros antirretrovirales HBV
Biodisponibilidad oral superior a 80% Sin relación a alimentos Eliminación por vía renal sin cambios Efectos Adversos
Cefalea, insomnio, fatiga, malestar gastrointestinal
NRTI: ESTAVUDINA ( D4T )
Análogo de timidina Alta biodisponibilidad oral de 86 % No dependiente de alimentos Eliminación renal (ajustar en IR) Efectos adversos:
Neuropatía periférica sensitiva dependiente de dosis Pancreatitis Lipodistrofia Hiperlipidemia
Evite el uso concomitante de medicamentos neuropáticos
NRTI: TENOFOVIR
Análogo de adenosina En un nucleótido Inhibe de forma competitiva la transcriptasa reversa del HIV Se usa como prodroga en forma de disopoxilfumarato de
tenofovir que se convierte in vivo a tenofovir. Biodisponibilidad oral en ayuno es de 25% Se incrementa con dieta rica en grasa (hasta 39 %)
Eliminación renal de metabolitos Efectos adversos:
Gastrointestinales Toxicidad ósea en animales de experimentación (Osteomalacia ) Falla renal
NRTI: ZALCITABINA (ddC)
Análogo de Citosina Alta biodisponibilidad por vía oral (> 80%) Alimentos y antiácidos disminuyen su
absorción Ajuste de dosis en IR Efectos adversos:
Neuropatía periférica dependiente de dosis (10 – 20 %) Ulceraciones orales y esofágicas Pancreatitis
EVITE EL USO CONCOMITANTE CON MEDICAMENTOS NEUROPÁTICOS
NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Análogo de Desoxitimidina
Primer antirretroviral autorizado
Ha mostrado disminuir el índice de progresión clínica y prolonga la sobrevida
Se ha demostrado eficacia en Tx de demencia y trombocitopenia asociada a VIH
Uso oral durante el embarazo, intravenosa durante el trabajo de parto y en jarabe al neonato para reducir el índice de transmisión vertical del HIV hasta en 23%
NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Se absorbe bien en intestino Distribución amplia en líquidos y tejidos
corporales, incluyendo LCR LCR, concentraciones hasta de 65% de las
séricas. Metabolismo hepático por conjugación Eliminación renal Existe resistencia que limita la eficacia clínica
NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Efectos adversos
Mielosupresión ( más común ) Anemia macrocítica ( 1 a 4 %) Neutropenia ( 2 a 8 % ) Intolerancia gástrica Cefalea Insomnio Mayores niveles cuando se usan fármacos
con metabolismo hepático o bloquean la secreción tubular
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs) Unión directa a la transcriptasa reversa del VIH-1 Bloqueando actividad de polimerasa de DNA y RNA No necesitan de fosforilación para su activación
La monoterapia con NNRTI produce resistencia rápidamente
Intolerancia gastrointestinal Erupciones cutáneas (Sd Stevens- Johnson)
Interacciones medicamentosas innumerables por el metabolismo a través del sistema CYP450
NNRTI: DELAVIRDINA
Biodisponibilidad oral de 85% Disminuye con antiácidos o bloqueadores H2 Concentraciones en LCR menos de 1% Reacciones adversas:
Erupción cutánea (18 % ) leves Erupción cutánea grave (rara)
Eritema multiforme
Síndrome de Stevens – Johnson
Elevación de aminotransferasas
NNRTI: DELAVIRDINA
Contraindicado su uso en el embarazo
Ha demostrado ser teratogénico en ratas
Origina defectos septales ventriculares
NNRTI: EFAVIRENZ
Biodisponibilidad oral de 45%
Aumenta con alimentos grasos
Se recomienda tomarlo con estómago vacío
Vida media prolongada : dosis única diaria
Pobre concentración en LCR (< 1.2 %)
NNRTI: EFAVIRENZEfectos adversos Sistema nervioso central (50% , son graves, remiten 1
mes) Mareo, insomnio, cefalea, confusión, amnesia,
agitación, depresión, pesadillas, euforia.
Erupción cutánea 28% Leve a moderada Puede continuar la administración del fármaco
Náusea, vómito, diarrea, cristaluria Transaminasemia Hipercolesterolemia
NNRTI: EFAVIRENZ
Contraindicado en embarazadas Principalmente primer trimestre Altos índices de alteraciones fetales en
primates Alteraciones congénitas en humanos
Múltiples interacciones medicamentosas porque es inhibidor e inductor de CYP 3A4
NNRTI : NEVIRAPINA
Biodisponibilidad oral excelente > 90% Sin relación con alimentos Concentración en LCR 45% de la sérica Metabolismo hepático CYP3A4 Eliminación renal Previene transmisión vertical de madre a
neonato durante el parto Es inductor moderado del metabolismo de
CYP3A4
NNRTI : NEVIRAPINAEfectos adversos Erupción cutánea ( 17 % ) Desde formas leves hasta graves como:
Síndrome de Stevens-Johnson Necrólisis epidérmica tóxica
Hepatotoxicidad ( 4 % ) Hepatitis fulminante (raro)
NNRTI : ETRAVIRINA
APROVADO PARA TRATAMIENTO DE RESCATE
EFECTOS SECUNDARIOS: EXANTEMA HIPERLIPIDEMIA TRANSAMINASEMIA INTERACCIONES CON SISTEMA CITOCROMO
Inhibidores de proteasa (PI)
Las proteasas virales producen proteínas estructurales finales del core del virión maduro
Los PIs ocasionan la producción de partículas virales inmaduras y no funcionales
Es común el desarrollo de resistencia en monoterapia
Resistencia cruzada en este grupo
Comparten metabolismo con CYP con otros antirretrovirales
Inhibidores de proteasaSíndrome de Redistribución de grasa Síndrome de redistribución y acumulación de grasa ccorporal Obesidad central Ensanchamiento de la grasa dorsocervical (giba de búfalo) Ensanchamiento facial periférico Crecimiento mamario Aspecto cushingoide
Incremento en las concentraciones de triglicéridos y de cLDL Intolerancia a la glucosa Resistencia a la insulina
Se desconoce la causa Esto no ocurre con atazanavir
Inhibidores de proteasaAmprenavir Absorción rápida gastrointestinal,
independiente de alimentos Alimentos grasos reducen su absorción Metabolismo hepático Efectos adversos:
Digestivos Erupción cutánea 3% severa como Sd Stevens – Johnson Parestesias peribucales La suspensión oral tiene propilenglicol
Contraindicado en alergia a sulfas porque es una sulfonamida
Inhibidores de proteasaAtazanavir Inhibidor de proteasa de reciente introducción Biodisponibilidad oral de 68% Administrarlo con alimentos Penetra LCR y líquido seminal Principal vía de eliminación biliar Efectos adversos:
Gastrointestinal Neuropatía periférica Erupciones cutáneas
No se relaciona con dislipidemias, redistribución grasa o síndrome metabólico
Inhibidores de proteasaFosamprenavir Prodroga de amprenavir
Se hidroliza rápidamente por enzimas del epitelio intestinal
Se pueden tomar con o sin alimentos
Farmacocinética y farmacodinamia son los de amprenavir
Inhibidores de proteasaIndinavir Máxima absorción ingiriéndolo con
estómago vacío Biodisponibilidad oral 65% Altas concentraciones en LCR (hasta 76% de
la sérica)
Eliminación por heces Efectos adversos
Hiperbilirrubinemia (principalmente indirecta) Nefrolitiasis (cristalización del fármaco) 10 – 20 % Insuficiencia renal Trombocitopenia Resistencia a la insulina ( 3-5 % )
Inhibidores de proteasaLopinavir/Ritonavir Mejor eficacia y tolerancia su uso combinado
Dosis de ritonavir son subterapéuticas Inhiben el metabolismo de lopinavir por CYP Se origina incremento de lopinavir Se mantiene una potente supresión viral
Ritonavir actúa como potenciador farmacocinético más que como un antirretroviral
Toxicidad gastrointestinal
Inhibidores de proteasaNelfinavir Alimentos mejoran la absorción
Metabolismo hepático y eliminación por heces
Efectos adversos más frecuentes: diarrea y flatulencia
Perfil farmacocinético y de seguridad favorable para embarazadas
Inhibidores de proteasaRitonavir Alta biodisponibilidad ( 75 % ) Se incrementa con alimentos Metabolismo hepático CYP450 Excreción en heces Efectos adversos:
Digestivos ( más comunes) Parestesias perioral y periférica Elevación de transaminasas hepáticas Alteraciones del sentido del gusto
Hipertrigliceridemia
Potente inhibidor de CYP3A4
Inhibidores de proteasaSaquinavir Biodisponibilidad oral baja cerca de 4% (cápsula de gel sólido) Se incrementa tres veces con la cápsula de gel suave (pero
mayor toxicidad)
Se usa junto con alimentos grasos (primeras 2 h )
Unión a 98% de las proteínas plasmáticas Mínima concentración en LCR Metabolismo hepático extenso por CYP 3A4 Excreción por heces Toxicidad gastrointestinal
Mayores concentraciones cuando se usa con ritonavir
Inhibidores de proteasaTipranavir Nuevo inhibidor de proteasa Biodisponibilidad oral pobre Se incrementa con alimentos grasos Metabolismo hepático Combinarlo con ritonavir para tener concentraciones séricas
efectivas Contraindicado en Insuficiencia hepática Contraindicado en alergia a sulfas Efectos adversos:
Toxicidad gastrointestinal Erupciones cutáneas Toxicidad hepática Hemorragia intracraneana
Inhibidores de fusiónEnfuvirtide ( T-20)
Bloquea la entrada del virus a la célula Es un péptido sintético que se une a la glucoproteína de la
envoltura del virus Impide la fusión de las membranas del virus y de la célula Uso por inyección subcutánea Metabolismo por hidrólisis proteolítica No CYP450
Se desarrolla resistencia No tiene resistencia cruzada
Efectos adversos: Reacciones locales en el sitio de aplicación Reacciones de hipersensibilidad Eosinofilia
No interacciones medicamentosas
Criterios para Inicio de Terapia ARV
ESQUEMAS DE INICIO
Actualmente las combinaciones más comunes recomendadas para inicio de tratamiento son:
2 ITRAN + 1 ITRNN 2 ITRAN + IP/r (potenciación con uso de
bajas dosis de Ritonavir) con excepción de Nelfinavir que no se recomienda en uso concomitante con Ritonavir y solo en casos de mujeres con potencial reproductiva.
Tratamiento ARV en Personas sin Tratamiento Previo
Objetivos del Tratamiento ARV
Clínicos: Prolongar la vida Mejorar la calidad de vida (disminuir o evitar las
hospitalizaciones, disminuir la morbilidad)
Inmunológicos: Preservar o restaurar el sistema inmune (incremento de linfocitos CD4+).
Virológicos: Reducir la CV a < 50 copias/ml por el mayor tiempo y tan bajo como sean posibles, lo ideal sería CV menos de 50 copias/ ml.