ANTIBACTERIANOS 2014
Dr. Guillermo A. RecúperoProf. Asociado
Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, UNT
Razonamiento Inicial
PACIENTE
ANTB
BACTERIATIPO DE HUESPEDFARMACOCINETICA
ANITIBIOGRAMAFARMACODINAM
TIPO, TIEMPO DEPENDIENTE, CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE
Toxicidad, Farmacin.
Inóculo, Fisiopatogenia
Farmacodinamia
Racionamiento desde las bacterias
BACTERIAS
• TIPO• SENSIBILIDAD y
RESISTENCIA• MECANISMO DE
RESISTENCIA
Gérmenes Problemas
Cocos Gram Positivos
• Estafilococo
• Enterococo
• Neumococo
Bacilos Gram Negativos
• Enterobacterias
• Bacilos Gram (-) no fermentadores
QUE NECESITAMOS PARA REALIZAR UN TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO ADECUADO
A. Realizar una lectura
interpretada del antibiograma
1-Determinar Sensibilidad y Resistencia.
2-Identificar tipo de resistencia.
3-Posibilidad de sinergia
B. Aplicar conocimientos de PK/PD (Farmacodinamia y Farmacocinética)
1- Determinar Sensibilidad
La sensibilidad a los antimicrobianos puede hacerse por:
• Difusión: útil para varios gérmenes.
• Determinación de la Concentración inhibitoria mínima (CIM): es imprescindible ante ciertos gérmenes y frente a determinados antibacterianos:
Estafilococo frente a vancomicina
Bacilos gram negativos resistentes frente a: Carbapenem, Colistina.
Determinación de la Concentración inhibitoria mínima (CIM)
PUEDE HACERSE:
• POR MICRODILUCIÓN
• POR E-TEST
• POR MÉTODOS AUTOMATIZADOS
2. Considerar mecanismos probables de resistencia
• El antibiograma también puede brindar información sobre los mecanismos de resistencia.
Mecanismos de Resistencia
• Impermeabilidad
• Eflujo
• Alteración de sitio blanco
• Inactivación enzimática
Beta-lactamasas
Betalactamasas
Espectro
• Betalactamasas de espectro reducido:
Afecta a penicilina.
• Betalactamasas de espectro ampliado (BLEA):
Afecta a ampicilina, amoxicilina, cefalos de 1º g.
No da resistencia para: Inhibidores de betalactamasas
• Betalactamasas de espectro extendido (BLEE):
Afecta a betalactámicos y a cefalosporinas de 3º generación.
No afecta a Carbapenem, ni tampoco a Piper-Tazo
Betalactamasa cromosómica inducible (AMPC)
• Inducibles
• Cromosómicas. Menor diseminación que BLEE.
• Hidrolizan cefoxitina.
• No hidrolizan IMI, MER.
• Resistente a inhibidores: Sulbactam, Clavulanico, Tazobactam.
• El problema clínico es que ciertos antibacterianos (cefalosporinas de 3º generación) inducen a la formación de esta enzima, lo que lleva a fallas intratratamiento.
Germen Ami Imi A S C3° Ci Ge Ni PiTa Tmtp
Kleb uro S S R R R R R S R
Kleb He2/2 S S R R R R - R R
Kleb Absc. S S R R R R - S R
Coli P. Diab. S S R R R S R S R
Kleb no blee S S S S R - - S S
Kleb uro S S R R R R R S R
Coli uro S S R R R S S S R
Coli Onfalitis S S R R R S S S R
ProvidenciaNAR
S S S S R - - S R
Coli Abs He S S R S R - - S R
DATOS Hospital centro de Salud, Tucumán Marzo-Agosto 2014
Resistencia del Estafilococo
El Estafilococo Aureus es el 1º agente, 20 % de los aislamientos globales.
El MR ocupa la 3º posición es una entidad única por si solo.
MR IH: multiresistente.
Comunidad: menos R: difundido a toda la población.
Actualmente hay un 50 % de R en los aislamientos globales.
OXA S
OXA R
Estafilococo y Vancomicina
• VAN-S: Vancomicina sensibles.
• VISA: sensibilidad intermedia.
• h-VISA: población heterogénea.
• VIRSA: Vancomicina altamente resistente.
Clasificación antibióticosANTIBIÓTICOS
Hidrofílicos
Beta Lactámicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Glucopéptidos
Aminoglucosidos
Polimixinas
Lipofílicos
Macrólidos
Fluoroquinolonas
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Rifampicina
Tigeciclina
� Volumen distribución (Vd) pequeño� Imposibilidad de difusión pasiva a través de
membranas� Inactividad frente a patógenos intracelulares� Eliminación renal sin cambios
� Volumen distribución (Vd) grande� Libre difusión pasiva a través de membranas� Actividad frente a patógenos intracelulares� Eliminación por metabolismo hepático
Clasificación de los ATBs según FD
• Tiempo Dependiente: la actividad bactericida depende de que la concentración plasmática del ATBexceda la CIM en más de 4 veces durante 50% o más del intervalo de dosis.
• Concentración Dependiente: la actividad bactericida es máxima con el aumento precoz ≥ 8 a 10 veces en las concentraciones pico del ATB por encima de la CIM.
Índices FD: evalúan la actividad antibacteriana o MUERTE BACTERIANA de los ATBs
Cmax= concentración pico máxima del ATB
Cmax/CIM (Cmax/MIC)= concentración pico máxima del ATB en relación a la CIM
ABC/CIM (AUC/MIC)= área bajo la curva Tiempo-concentración inhibitoria mínima representada durante 24hs
T > CIM (T > MIC)= Tiempo durante el cualla droga permanece por encima de la CIMdurante el intervalo de dosis (expresadocomo % del intervalo)
Soy D, Torres A. Antibacterial dosage in intensive care unit patients based onpharmacokinetic/pharmacodynamic principlesCurrent Opinion in Critical Care 2006,12:477–482
Cmax/CIM: Concentración máxima sobre CIM
La Cmax es la concentración pico máxima que alcanza el ATBpor encima de la CIM del patógeno.
Actividad Bactericida:depende de la Concentración pico máxima de droga libre luego de su administración, expresada como una concentración máxima > 8-10 veces por encima de la CIM del patógeno Cmax = Concentración máxima,
MIC = CIM
ABCCT/CIM:
Área Bajo la Curva Concentración-Tiempo Inhibitoria
Relación del Área Bajo laCurva Concentración-Tiempocon la CIM de la bacteria:Concentración de la drogamedida a las 24 hs de suadministración.
Actividad Bactericida:depende del Tamaño del área bajola curva de la concentración dedroga libre y del Tiempo que elATB permanece por encima de laCIM del patógeno durante 24 hs.
AUC/CIM = ABCCT/CIM
T > MIC = T > CIM
T > CIM: Tiempo sobre la CIM durante el Intervalo de Dosis
Relación del Tiempo y la CIM
Actividad Bactericida:
depende del Tiempo, expresado en porcentaje del intervalo de dosis (> 50%), durante el cual la Concentración de la droga libre permanece hasta 4 veces por encima de la CIM del patógeno
Concentración-dependiente
Cmax/CIM: ≥ 8-10 veces la CIM
AminoglucósidosQuinolonas
ColistínDaptomicinaMetronidazolAnfotericina B
Tiempo-dependiente
T > CIM: ≥ 4 veces la CIM
CefalosporinasCarbapenemsVancomicina
LinezolidTigeciclina
FosfomicinaClindamicinaMonobactam
Macrólidos
Ceftazidima, Cefepime
Intermitente Cefepime: Carga 1-2 gs, 1-2 g c/ 8 hs
Ceftazidima Carga 1-2 gs, 2 g c/ 8 hs
Continua Cefepime: Carga 1-2 gs, luego 3-6 g infusión continua
Ceftazidima: Carga 1-2 gs, luego 6 g infusión continua
Infusión Continua de 24 hs:-T > CIM: 100%; Menor tasa de fallo terapéutico
- Mejor perfil costo/eficacia; ¿↓ tasa de BGN multi resistentes? Datos no concluyentes
-Mejoría mortalidad aún no definitivamente probados con Infusión continua vs. Intermitente
-Se aconseja el uso en Infusión continua en pacientes críticos con infecciones severas
Carbapenems
Alta inestabilidad a T° ambiente: No dejar más de 4 hs
Meropenem:
- Infusión prolongada: 1-2 g en infusión de 3 hs de duración c/ 8 hs
- Intermitente: 1-2 g c/8 hs
- Infusión: Mejor respuesta bactericida
T > CIM: 60% del intervalo de dosis
Imipenem:
• 500 mg c/6 hs ó 1 g c/ 8 hs
• Infusión de 30 min/1 h de duración en dosis intermitente
Piperacilina/Tazobactam
- Infusión continua: 1º día: Carga 4,5 g, seguido por 9 g en infusión continua 24 hs≥ 2º día: 13,5 g en infusión continua 24 hs
- Infusión prolongada: 4,5 g en infusión de 4 hs duración c/ 8hs
- Administración intermitente: 4,5 g c/ 6hs
Infusión continua-prolongada vs Intermitente:
% T droga libre > CIM: 62% vs. 39%.Mayor eficacia clínica
< fallo terapéutico, mortalidad y estadía hospitalaria > costo/efectiva: ahorro 1 dosis con infusión prolongada
-Tigeciclina: Carga: 100 mg, Luego 50 mg c/12 hs (Parecería ser Tiempo-dependiente)
-AMS: 1,5 - 3 g cada 6 hs
Vancomicina- Intermitente: Carga 30-35 mg/kg, Luego 1 g c/12 hs
Concentración plasmática en valle: 20-30 mg/LNo adecuada penetración tisular (pulmón, LCR): ↓ relación suero/tejido
- Infusión continua: Carga 30-35 mg/kg, Luego 30-45 mg/kg/d infusiónConcentración plasmática en valle: 20-30 mg/L
• ↓ relación suero/tejido: no > al 40%
• ↑ tasa de fallo: hasta 40%
• Requiere medir concentración sangre
• Modificación dosis en I Renal
CIM 1 mg/L→ Vanco 3-4 g/día→ ABC/CIM 400 mg/24 hs (90% probabilidad)
Carga: 25-30 mg/kg, Mantenimiento: 15-20 mg/kg cada 8-12 hs, con función renal normal
Alternativa: Linezolid o Daptomicina
Vancomicina Infusión continua vs. Infusión intermitente: Conclusiones
• Al ser un ATB Tiempo-dependiente soporta su administración en Infusión continua
• Concentración sérica bactericida: Trabajos recientes demuestran que en Infusión continua se alcanza más rápido, con menor variabilidad, menores costos.
• Mortalidad: no se ha demostrado diferencia entre Infusión continua vs. Infusión intermitente
Linezolid
Intermitente: 600 mg c/12 hs
Infusión continua: 1200 mg en infusión de 24 hs
Adquiere propiedad Bactericida:↑ relación suero/tejido: hasta el 100%, Menor fallo clínicoCosto-efectiva: ↑ relación suero/tejido ¿Mayor sobrevida?: Datos no concluyentes
No se ajusta en I renal.
Daptomicina• Efectos Adversos:
1. Rabdomiólisis reversible con ↑ CPK:
degeneración y regeneración sin lisis o necrosis relacionada con el intervalo de dosis y no con niveles plasmáticos o acumulación de la droga presente entre 3% y 7%
2. Artralgias: 11%
3.SN periférico: 9%
• Ajustar en I Renal:
Cl Cr ≤ 30 ml/m: Igual dosis c/48 hs
-Ciprofloxacina: 400 mg cada 8 hs
-Levofloxacina: 500-750 mg/d, una sola dosis
-Gentamicina: 5-7 mg/kg/d, una sola dosis
-Amikacina: Carga 25 mg/kg, luego 15-20 mg/kg/d, una sola dosis
-Colistín base: Carga: 4-5 mg/kg, luego 4-5 mg/kg/d cada 12 ó 24 hs
En pacientes críticos se sugieren usar dosis máxima
Aminoglucósidos. Concentración plasmática terapéutica
AMIKACINA :
Pico: >64 mg/L (73 -120)
GENTIMICINA:
Pico: 20 -30 mg/L
Pico: 1 h después de la dosis
Colistín o Polimixina E o Colistín metanosulfonato (CMS)
OBJETIVO:ACLARAR la diversidad de fórmulas y dosis recomendadas de Colistín para una armonización internacional
• Bactericida, Actúa sobre la pared celular
• FD: Cmax/CIM: 8-10 veces/CIM ¿Dosis máxima 1 vez/día?
• CMS: prodroga inactiva → Hidrólisis → Colistín
• CMS: 1mg = 12.500 UI
• CMS: 3-9 millones UI/d = CMS 240–720 mg/d
• CMS: 6.67–13.3 mg/kg/d = 460-900 mg/d (70 kg)
Colistín: 2,5-5 mg/kg/d = CMS 6.67–13.3 mg/kg/d
• Pacientes críticos: V1/2 más prolongada (14.4 hs)� ¿Ajustar Dosis en Insuficiencia Renal? � HD: parece eliminar CMS y Colistín ¿Rango subterapéutico? Administrar pos HD
Colistín: Eficacia clínica, Seguridad, FC/FD
1.- No hay estudios RC. La mayoría son series de casos, cohortes o casos-controles;
2.- ¿BGN-MR sólo S a Colistín= factor confusión? ¿son pacientes más graves o con mayor Factores Riesgo? ¿estos BGN-MR conllevan mayor mortalidad? No Respuestas
3.- ¿Dosis inadecuadas? No Respuestas
4.- Los últimos artículos: Utilidad Incuestionable de Colistín en infecciones graves por BGN-MR: pacientes críticos, transplante, inmunodeprimidos.
Colistín: Eficacia clínica, Seguridad, FC/FD
1.- Diferencias en las dosis de CMS entre los países:
Europa: CMS 480 mg/d = Colistina base 2,5 mg/kg/d
USA: CMS 800 mg/d = Colistina base 4 mg/kg/d
2.- Nefrotoxicidad: 0-31%. Definición Variable.
NTA: aparece durante los 1º días de tratamiento; dura hasta 2 semanas después de suspender; generalmente buena recuperación.
3.- Neurotoxicidad: 7%. Mareos, vértigo, alteraciones visuales, debilidad, parestesias, bloqueo NM.
Colistín: Datos FC/FD escasos en enfermos y en Pacientes Críticos
1.- Diferencias en degradación y difusión de Colistina formada in vivo vs in vitro =
sobreestimar los niveles plasmáticos.
2.- Pobre difusión en pleura, pulmón y LCR.
3.- I Renal: Menor excreción de CMS= Mayor hidrólisis a Colistina.
4.- Colistina: eliminación extra renal (mecanismo desconocido):
¿Dosis menores de CMS en I Renal llevaría a dosis sub terapéutica de Colistina
5.Secreciones respiratorias: inactivación al unirse a componentes del esputo; esta
unión sería saturable: ↑Dosis + NBZ
6.- Colistina IV+NBZ vs IV sola = resultados similares
7.- Dosis recomendadas: Carga: 4-5 mg/kg, luego 4-5 mg/kg/d, c/12 hs:
¿menor toxicidad? ¿menor resistencia bacteriana?
8.- P aeruginosa: colistín + Carbapenem: ¿Sinergia? ¿↓ Resistencia?
ColistinColistin
TigeciclinaTigeciclina
Amikacina
GentamicinaRifampicina
Meropenem
Fosfomicina
DC: 4-5 mg/kgDM: 4-5 mg/kg cada 12 hs
DC: 2 grDM: 2 gr cada 8 hsInfusión prolongadade 4 hs
DC: 100 mgDM: 50-100 mgcada 12 hs
DC no recomendadaDM: 10 mg/kgcada 12 hs
DC no recom.DM 8 gr cada 12 hs
DC no recomendadaDM CIM <1 : 5 mg/kg/dia
CIM >2: 7 mg/kg/dia
DC 25 mg/kgDM 15-20 mg/kg/dia
Formulaciones de Colistin
NOLOSIN: sulfato de colistin 100 mgr = 3.000.000 UIMetansulfato de colistina 240 mgrs = 100 mgrs de sulfato de colistina = 3.000.000 UI
Razonamiento desde el paciente
PACIENTE
• EDAD• DOMICILIO• LUGAR DE ADQUISICIÓN
DE LA INFECCION• TIPO DE HUESPED• ENFERMEDAD ACTUAL• FOCO DE INFECCIÓN• ENFERMEDADES
PREVIAS