FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA A ATRIBUIÇÃO DO
GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO
INTEGRADO EM MEDICINA
ALTERAÇÕES MOTORAS
NA
DOENÇA DE HUNTINGTON
ARTIGO DE REVISÃO
INÊS SOFIA RODRIGUES DIAS
Endereço: Rua José Pereira Júnior, 32 – 1º Dto.
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I) RESUMO
Introdução A doença de Huntington foi primariamente descrita por George
Huntington em 1872 como uma afecção neurodegenerativa crónica e progressiva, traduzindo-
se por alterações motoras, cognitivas e comportamentais. É uma doença autossómica
dominante em que as primeiras manifestações surgem, habitualmente, pelos 40 a 50 anos,
podendo no entanto aparecer mais cedo (forma juvenil), ou mais tarde na vida.
Objectivos Com este trabalho pretende-se fazer a revisão de toda a literatura existente
sobre as alterações motoras da doença e sua relação com o substrato neuropatológico.
Materiais e métodos Trabalho elaborado com base na pesquisa bibliográfica sobre as
alterações motoras na doença de Huntington, dos últimos 5 anos, efectuada em bases de dados
científicas, nomeadamente PubMed e Cochrane e em livros de texto sobre a doença.
Desenvolvimento A doença de Huntington é causada pela expansão da repetição CAG
no gene que codifica a proteína huntingtina, o que conduz a perda neuronal no striatum e no
córtex cerebral. A nível neuropatológico, o striatum e as suas fibras de projecção são
preferencialmente afectados nesta doença. Pensa-se que os locais mais precocemente
atingidos sejam o caudado e o putamen dorsal, e os alvos das suas fibras de projecção, ou
seja, a parte externa do globus pallidus e a substantia nigra pars reticulata. A atrofia dessas
regiões e a perda de neurónios espinhosos de tamanho médio que contêm GABA estão
relacionadas com as alterações motoras observadas nestes doentes, e actualmente sabe-se que
a atrofia do córtex cerebral está na também na base dessas alterações. As alterações motoras
que ocorrem nestes doentes traduzem-se por movimentos involuntários, afectando também os
movimentos voluntários. Os movimentos voluntários que estão afectados são os responsáveis
pela marcha, linguagem e motricidade ocular. Os movimentos involuntários presentes são do
tipo coreico, distónico, mioclónico e tremórico. Classicamente, a coreia constitui a alteração
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clínica mais marcante, mas nem sempre está presente. Apresenta-se de formas muito distintas,
desde segmentar, pouco intensa e ocasional, até difusa, de intensidade severa e contínua. A
coreia vai agravando ao longo do tempo, associando-se a distonia nas fases mais tardias.
Conclusões O sintoma mais proeminente da doença de Huntington é a coreia, e está
provavelmente relacionado com a perda neuronal que ocorre no striatum. A degenerescência
do striatum e a disfunção do córtex cerebral têm um papel fundamental na patogenia das
alterações motoras nesta doença.
Palavras-chave: córtex cerebral, doença de Huntington, gânglios da base, sinais motores,
striatum.
ABSTRACT
Introduction Huntington‟s disease was first described by George Huntington in
1872 as a chronic progressive neurodegenerative disorder affecting movement, cognition and
personality. It is genetically transmitted as an autosomal dominant trait with an age of onset
typically between 40 and 50 years, but there is sufficient variability to support a distinction
between a juvenile variant and a late onset variant.
Objectives Review all literature about motor alterations in Huntington‟s disease,
and their relationship with the neuropathological substrate.
Materials and Methods This work is based on bibliographic search on motor
alterations in Huntington‟s disease, of the last 5 years, made in scientific database, namely
PubMed and Cochrane, and in textbooks about the disease.
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Development Huntington‟s disease is caused by a CAG expansion in the huntingtin
gene that leads to neuronal loss in the striatum and cerebral cortex. Pathologically, the
striatum and its projection fibers are disproportionately affected by the disease. The caudate
nucleus and the dorsal putamen are believed to be the earliest sites of pathology, as are the
targets of striatal projection fibers such as the globus pallidus externa and substantia nigra
pars reticulata. Atrophy of these regions and loss of GABA containing medium spiny
neurons correlates with motor dysfunction, and currently it is known that the cortical loss is
also involved. The motor disorder in Huntington‟s disease can be characterized by the
coexistence between involuntary movements and impairment of voluntary movements.
Voluntary movements affected are those involved in gait, language and ocular movements.
Involuntary movements present are chorea, dystonia, myoclonias, and shiver. Chorea is the
most striking clinic hallmark, but it is not always present. It is present in many forms, from
partial, slight and occasional, to diffuse, severe and continuous. It evolves over time and
correlates with dystonic posture in the late stages of the disease.
Conclusion The most prominent sign of Huntington‟s disease is chorea, and this
motor symptom is probably related with striatal pathology. Striatal degeneration and
dysfunctional motor cortex clearly play a major role in the movement disorder of
Huntington‟s disease.
Keywords: basal ganglia, cerebral cortex, Huntington‟s disease, motor signs, striatum.
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Lista de abreviaturas
CAG – citosina-adenina-guanina
DA - dopamina
DH – doença de Huntington
GABA – ácido gama-aminobutírico
Htt - huntingtina
MSN – neurónios espinhosos de tamanho médio (medium spiny neurons)
QA - ácido quinolínico
VA – ventral-anterior
VL – ventral-lateral
RMN – Ressonância magnética nuclear
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II) DOENÇA DE HUNTINGTON
1) DEFINIÇÃO DA DOENÇA
A doença de Huntington (DH) é uma afecção neurodegenerativa autossómica
dominante, descrita pela primeira vez por George Huntington em 1872. Resulta da expansão
instável da repetição do trinucleótido CAG – citosina-adenina-guanina, presente no gene
IT15, do braço curto do cromossoma 4 (4p16.3), que codifica a proteína huntingtina (htt),
levando a um ganho de função desta (Gil e Rego, 2008). O gene contém 6 a 35 cópias da
repetição CAG, sendo que nos genes com a mutação o número de repetições está aumentado,
entre 36 e 121 (Smith et al., 2007; Harper et al., 2005). A htt mutante contém um NH2-
terminal caracterizado por numerosas repetições glutamínicas. Esta repetição poliglutamínica
resulta na formação de agregados proteicos e de inclusões intranucleares e citoplasmáticas
(Kumar et al., 2005), altamente tóxicos para a célula (Roon-Mom et al, 2005), levando à
perda neuronal no striatum e córtex cerebral (Gil e Rego, 2008). Repetições intermédias de 36
a 39 têm penetrância incompleta, mas expansões acima de 40 associam-se invariavelmente a
doença. Os casos de aparecimento na juventude (DH juvenil) são caracterizados por
expansões com mais de 60 repetições (Sánchez et al., 2007; Landles e Bates, 2004). A forma
juvenil da doença manifesta-se geralmente entre os 15 e os 20 anos e é caracterizada por uma
rápida progressão, rigidez, bradicinésia, tremor, convulsões e acentuada deterioração
cognitiva. A coreia raramente surge nestes casos. A morte ocorre 7 a 10 anos após o inicio das
manifestações clínicas.
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Na DH com início na idade adulta, os sintomas aparecem geralmente entre a quarta
e quinta décadas de vida - mas podem surgir tão cedo como aos 2 anos de idade ou apenas aos
80 - progredindo de forma gradual nos 10 a 20 anos seguintes (Smith et al., 2000).
Segundo Weydt et al. (2009), o número de repetições CAG é o principal
responsável pela idade de aparecimento dos sintomas, mas não o único determinante.
Dependendo das populações estudadas, o número de repetições CAG no gene htt é
responsável por cerca de 70% da variação na idade de aparecimento dos sintomas. Vários
estudos demonstraram que existe uma correlação inversa entre a idade de aparecimento dos
sintomas e o tamanho da repetição CAG, ou seja, repetições mais longas relacionam-se com
uma idade mais precoce de aparecimento dos sintomas (Costa et al., 2003; Andrew et al.,
1993). A variabilidade residual é determinada por outros genes modificadores e por factores
ambientais. Os modificadores genéticos identificados até hoje incluem o gene HAP1
(huntingtin associated protein 1) e o UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1). O
estudo MAPS (Li et al., 2003) sugere uma relação com os cromossomas 4p16, 6p21-23 e
outras associações noutros locais. Por outro lado, parece não existir uma relação entre o
número de repetições e a severidade do fenótipo na maioria dos doentes (Gil e Rego, 2008).
Na DH verifica-se o fenómeno da antecipação, na medida em que a idade de
aparecimento dos sintomas diminui e a severidade da doença aumenta em gerações
sucessivas. Este fenómeno parece ser explicado pela instabilidade meiótica, que modifica o
número de repetições CAG na maioria das transmissões intergeracionais, com aumento de 1 a
4 unidades ou diminuição de 1 a 2 unidades. Em situações raras ocorrem aumentos de maior
tamanho, na maioria das vezes na espermatogénese – a antecipação é observada
principalmente quando a mutação é herdada da linha paterna (Gil e Rego, 2008; Imarisio et
al., 2008). O início juvenil da DH resulta geralmente da transmissão paterna: mais de 90% dos
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indivíduos que desenvolvem sintomatologia antes dos 10 anos de idade têm o pai atingido
pela doença.
A DH tem uma prevalência de 3 a 10/100000 habitantes na Europa Ocidental e
América do Norte, estimando-se que a incidência seja um pouco mais baixa em Portugal, de 2
a 5/100000 habitantes (Costa et al, 2003).
2) PAPEL DOS GÂNGLIOS DA BASE NO CONTROLO DO MOVIMENTO
Os gânglios da base são constituídos por um conjunto de estruturas de substância
cinzenta subcortical, no interior dos hemisférios cerebrais (Snell, 2003). Incluem o núcleo
caudado, o núcleo lenticular, que por sua vez é constituído pelo putamen e pelo globus
pallidus, a substantia nigra e o núcleo subtalâmico. O caudado e o putamen constituem o
striatum. A atrofia pronunciada do striatum, assim como a atrofia do neocórtex, caracterizam,
a nível neuropatológico, a doença de Huntington.
As funções e conexões dos gânglios da base são extremamente complexas, sendo
que muitas estão ainda por conhecer completamente. No entanto sabe-se que estão
relacionadas com o controlo do acto motor voluntário e dos movimentos oculares, com as
funções cognitivas e de aprendizagem, assim como com a actividade emocional. Sempre que
qualquer movimento é planeado, imaginado ou executado, os gânglios da base auxiliam as
acções necessárias para assegurar o curso estável das acções motoras. A aquisição implícita
de sequências motoras depende dos gânglios da base, cerebelo e córtex frontal, e os
indivíduos com DH têm esta capacidade alterada (Exner et al., 2002).
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Os gânglios da base estão ligados entre si e conectados a muitas regiões diferentes
do sistema nervoso central. O striatum recebe informação da maior parte do córtex, tálamo,
subtálamo e tronco cerebral, incluindo a substantia nigra. Essa informação é integrada no
striatum e as suas eferências dirigem-se para essas mesmas regiões (Snell, 2003). A
actividade dos gânglios da base é iniciada por informação recebida do córtex pré-motor, da
área motora suplementar do córtex motor, do córtex somato-sensorial primário, tálamo e
tronco cerebral. A eferência dos gânglios da base é canalizada pelo globus pallidus, que por
sua vez influencia as actividades da área motora do córtex e de outros centros motores do
tronco cerebral. Assim, os núcleos da base controlam os movimentos musculares ao
influenciarem o córtex cerebral, não tendo qualquer controlo directo, por meio de vias
descendentes, para o tronco cerebral e medula.
Desta forma, os núcleos da base participam na regulação dos movimentos
voluntários e na aprendizagem de competências motoras. Os gânglios da base não só
influenciam a execução de determinado movimento, como também ajudam a programá-los,
tendo influência decisiva no controle dos movimentos axiais e das cinturas e no
posicionamento das partes proximais dos membros. São assim responsáveis pela importante
função preparatória que permite que o tronco e os membros sejam colocados em posições
apropriadas antes que o córtex motor primário active os movimentos finos das mãos ou dos
pés.
As alterações dos gânglios da base manifestam-se por hipo ou hipercinésia, e a DH
inclui-se neste último, pois apresenta movimentos excessivos e anormais.
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3) NEUROPATOLOGIA DA DH
A DH caracteriza-se por neurodegenerescência evidente do striatum e redução do
córtex cerebral (Imarisio et al., 2008). Estas alterações foram inicialmente descritas por
Meynert (1877) e Jergersma (1907). A perda óbvia de neurónios do caudado e do putamen
(striatum) levou a crer que estes neurónios seriam os mais vulneráveis à mutação
característica da doença e também que a perda desta população neuronal específica poderia
explicar as alterações motoras, comportamentais e cognitivas da doença. Estudos mais
recentes sugerem que existe também uma importante disfunção e perda neuronal no córtex
cerebral, numa fase precoce da DH, que questiona a origem cortical de algumas manifestações
da doença. Este achado põe a hipótese da perda neuronal no striatum ser secundária a
perturbações das vias cortico-estriadas.
Segundo Schippling et al. (2009), as alterações nos gânglios da base e nas áreas
corticais ocorrem antes do início dos sintomas da doença, e incluem a formação de agregados
neuropil, oligodendrócitos, diminuição focal cortical e anomalias da via piramidal.
i) Gânglios da base
A DH é uma doença neurodegenerativa, ou seja, existe uma disfunção e destruição
progressivas de um cérebro que teve um desenvolvimento normal. Neuropatologicamente, a
DH é caracterizada pela atrofia dos gânglios da base, especificamente do striatum (caudado-
putamen) (Vonsattel, et al., 1985). Porém, também estão descritas alterações patológicas no
córtex, tálamo e núcleo subtalâmico (Hedreen et al., 1991). A atrofia e gliose dos núcleos
caudado e putamen são progressivas e marcadas. A atrofia e gliose também ocorrem noutras
estruturas, incluindo o globus pallidus medial e lateral e a pars reticulatum da substantia
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nigra. O aparente aumento da densidade neuronal no globus pallidus pode de facto
representar a perda de aferências das projecções estriado-palidais. O globus pallidus pode
sofrer atrofia secundária e levar à dilatação dos ventrículos laterais e 3.º ventrículo (Hogarth
et al., 2005). Nos casos de início juvenil, a perda neuronal tende a ser mais pronunciada, e
pode ocorrer também no cerebelo. As anomalias patológicas desenvolvem-se numa direcção
medial para lateral no caudado, e dorsal para ventral no putamen.
No striatum, a DH afecta de modo diferente as subpopulações de neurónios, sendo
os neurónios de projecção os principais atingidos. Os neurónios espinhosos de tamanho médio
(medium spiny neurons - MSN) que contêm ácido gama-aminobutírico (GABA), que são os
neurónios de projecção eferentes, compreendem aproximandamente 90% dos neurónios do
striatum. Existem múltiplos interneurónios – neurónios grandes não-espinhosos que contêm
acetilcolina; neurónios não-espinhosos somatostatina/neuropeptídeo Y/óxido nítrico sintetase-
positivos médios; e neurónos não-espinhosos que contêm GABA/parvalbumina positivo
médios. A DH parece poupar os interneurónios, enquanto é devastadora para os neurónios de
projecção. De forma consistente com a perda de neurónios de projecção são a redução
marcada dos níveis de GABA no caudado-putamen nestes doentes.
Os neurónios de projecção dividem-se em duas classes. Os dois tipos utilizam
GABA como neurotransmissor primário, mas diferem no que diz respeito ao neuropeptídeo
que usam como co-transmissor e aos alvos sinápticos. Os neurónios que contêm substância
P/dinorfina projectam-se para a porção medial do globus pallidus e para a substantia nigra e
assim constituem a primeira parte da via directa. A activação desta via tende a facilitar o
movimento. Os neurónios do striatum que contêm substância P/dinorfina/GABA, quando
activados, vão inibir a parte medial do globus pallidus, resultando na desinibição dos núcleos
ventral-anterior (VA) e ventral-lateral (VL) do tálamo, que por sua vez excita o córtex. Pelo
contrário, os neurónios que contêm encefalina/GABA projectam para a parte lateral do globus
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pallidus e assim constituem a primeira porção da via indirecta. A activação da via indirecta
tende a diminuir o movimento. Assim, os neurónios do striatum que contêm
encefalina/GABA, quando activados, vão inibir a porção lateral do globus pallidus, resultando
na desinibição da porção medial deste, que por sua vez inibe os núcleos VA/VL do tálamo,
resultando por fim na redução da excitação cortical (Beste et al., 2009).
Das duas populações de neurónios de projecção do striatum, os neurónios da via
indirecta, isto é, os neurónios que contêm encefalina/GABA, são os mais precocemente
afectados. Esta selectividade é a base anatómica para o aumento de movimentos, que constitui
a marca da doença. Nos estádios iniciais da DH, os marcadores destes neurónios estão
diminuídos, incluindo os receptores D2 da dopamina (DA), receptores da adenosina A2a e
encefalina. Na DH inicial, a via indirecta é assim interrompida predominantemente, e os
modelos do circuito dos gânglios da base predizem um aumento generalizado no movimento,
manifestado como coreia e balismo (movimentos involuntários dos músculos proximais dos
membros de grande amplitude, abruptos, contínuos e ritmados, estereotipados e violentos).
Nos estádios tardios da DH, ambas as populações neuronais do striatum estão afectadas, com
concomitante perda de marcadores da via directa – isto é, neurónios que contem sustância
P/dinorfina/GABA – incluindo os receptores D1 da DA e substância P. A lesão funcional das
vias directa e indirecta traduz um estado bradicinético rígido. Na forma juvenil da doença,
ambos os tipos de neurónios sofrem degenerescência logo no início da doença, e por isso a
coreia não está, na maioria dos casos, associada a esta forma (Albin, et al., 1990).
Alguns sintomas da DH podem ser explicados pela anatomia da
neurodegenerescência. A disfunção dos neurónios da via indirecta, que ocorre precocemente,
produz coreia e balismo. A degenerescência de ambas as vias, directa e indirecta, leva ao
fenótipo de bradicinésia e rigidez observados nos estádios finais da doença.
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ESTRIADO
SUB.P
GABA
ENC
GABA
D1 D2
GPe SUBT
SNpc
SNpr GPi
Tálamo
VA/VL
CÓRTEX
CEREBRALGlu
Glu
DA
GABAGABA
Glu
GABA
GABA
A estimulação do córtex
aumenta o movimento
Via Indirecta
Via directa
(a)
ESTRIADO
SUB.P
GABA
ENC
GABA
D1 D2
GPe SUBT
SNpc
SNpr GPi
Tálamo
VA/VL
CÓRTEX
CEREBRALGlu
Glu
DA
GABAGABA
Glu
GABA
GABA SUBT
desinibidoAumento do output cortical
aumenta o movimento
Tálamo
desinibido
(b)
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ESTRIADO
SUB.P
GABA
ENC
GABA
D1 D2
GPe SUBT
SNpc
SNpr GPi
Talamo
VA/VL
CÓRTEX
CEREBRALGlu
Glu
DA
GABAGABA
Glu
GABA
GABA
Neurónios de projecção
do estriado degeneram
Ambas as vias afectadas
Neurónios corticais
degeneram
(c)
Figura 1 – Representação esquemática do circuito dos gânglios da base e relação
com a doença de Huntington. As vias excitatórias utilizam o glutamato e estão representadas
pelas setas verdes. As vias inibitórias utilizam GABA e estão representadas a vermelho. (a)
Circuito normal, mostrando as vias “directa” e “indirecta” pelas quais o striatum influencia o
tálamo e a substantia nigra. (b) Estádio precoce da doença de Huntington, caracterizado pela
perda de neurónios de projecção da via indirecta. O resultado é uma desinibição relativa do
tálamo, que por sua vez excita o córtex cerebral, produzindo hipercinésia. (c) Estádio tardio
da doença de Huntington, em que todos os neurónios de projecção degeneram, assim como os
neurónios corticais, resultando num estado hipocinético relativo. DA – dopamina; Enc –
encefalina; GPe – Globus pallidus externo; GPi – Globus pallidus interno; Glu – glutamato;
SNpc – Substantia nigra pars compacta; SNpr – Substantia nigra pars reticulata; SubP –
substância-P; Subt – Subtálamo. Adaptado de Cha e Young, 2000.
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A marca patológica da DH é a atrofia gradual do striatum (Gil e Rego, 2008). O
sistema mais usado para classificar a severidade da degeneração neuronal na DH foi
desenvolvido por Vonsattel et al. (1985). Baseia-se num padrão de degenerescência do
striatum em tecido post-mortem e classifica a DH em cinco graus de severidade (0-4). O grau
0 é indistinguível do cérebro normal, no que diz respeito à observação macroscópica, se bem
que existe perda de 30 a 40% dos neurónios da cabeça do núcleo caudado no exame
histológico. O grau 1 mostra atrofia na cauda, e nalguns casos no corpo, do núcleo caudado. A
perda de neurónios e a astrogliose são evidentes na cabeça (perda de 50%), cauda e, numa
menor extensão, no corpo do núcleo caudado. O grau 2 está associado a grande atrofia do
striatum, mais pronunciada que no grau 1. No grau 3 há severa atrofia macroscópica do
striatum. O grau 4 inclui os casos em que a perda neuronal é superior a 95%.
Estudos imagiológicos permitiram a documentação de um menor volume nos
núcleos caudado e putamen vários anos antes do diagnóstico clínico da DH. À medida que as
manifestações da doença se aproximavam, também o volume do globus pallidus e do tálamo
se tornava menor (Jurgens, 2008).
ii) Córtex cerebral e outras estruturas cerebrais
Apesar dos gânglios da base serem os mais afectados pela neurodegenerescência, o
córtex cerebral está também envolvido na fisiopatologia da DH. As novas técnicas
imagiológicas permitiram um estudo não invasivo, de alta resolução, da estrutura do córtex
cerebral. A ressonância magnética nuclear (RMN) permite uma investigação in vivo, trazendo
a possibilidade de analisar a topografia das alterações do volume cortical. Os avanços das
técnicas de neuroimagem permitiram uma melhor compreensão da patologia da doença. A
neuroimagem estrutural permitiu estabelecer importantes correlações entre as alterações
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morfológicas no cérebro (maioritariamente atrofia do striatum e do córtex) e o
desenvolvimento de défices cognitivos de atenção, memória de trabalho e funções executivas
na DH, enquanto estudos funcionais demonstraram uma relação entre a disfunção do striatum
e a performance cognitiva. A demência e as alterações da personalidade provavelmente são
devidas ao dano cortical (Cudkowicz e Kowall, 1990; Hedreen et al., 1991). Os estudos mais
recentes encontraram, através de RMN, uma redução do volume da matéria cinzenta na DH
pré-clínica, tanto global como focal, mais proeminente no córtex pré-frontal, o que sugere que
a perda neuronal selectiva ocorre previamente ao início clínico dos sintomas (Gómez-Ansón,
2009; Rosas et al., 2008; Kassubek et al., 2004). As técnicas de imagiologia, como RMN e a
PET (Tomografia por emissão de positrões), estão no caminho de se tornarem biomarcadores
da progressão da DH pré-clínica.
Estes estudos com base em técnicas imagiológicas sugerem que as alterações no
córtex cerebral ocorrem precocemente e são selectivas, e que o envolvimento cortical se
reflecte em importantes sintomas da doença (Rosas et al., 2008). A principal alteração
neuropatológica que ocorre na DH é o processo neurodegenerativo que ocorre nas populações
neuronais mais vulneráveis, enquanto as menos vulneráveis são poupadas. As alterações
neuropatológicas mais precoces e contundentes são encontradas, como já foi referido, no
striatum, mas a perda de neurónios ocorre também no córtex. As células piramidais das
camadas III, V e VI degeneram e sofrem alterações morfológicas nesta doença. O processo
neurodegenerativo que ocorre no córtex é topograficamente selectivo e progressivo,
contribuindo para a expressão clínica da DH – o envolvimento cortical contribui para
sintomas importantes na DH, incluindo muitos daqueles que eram atribuídos primariamente
ao striatum. As alterações topograficamente selectivas podem explicar a heterogeneidade
clínica. A redução focal e global do volume de matéria cinzenta nos doentes em estádio pré-
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clínico afecta principalmente o córtex pré-frontal, e esta diminuição de volume relaciona-se
com a performance visuo-motora (Gómez-Ansón et al., 2009).
As regiões corticais mais precocemente atingidas, e que correspondem também às
mais severamente afectadas – estádio 1 da DH – são as regiões somatosensitiva, motora e
visual primárias (assim como a parietal superior e frontal superior). O facto de se encontrarem
significativas alterações precoces no córtex motor (girus pré-central) é compreensível
clinicamente numa doença em que existe afecção tanto do sistema motor involuntário como
do voluntário, apesar de, historicamente, a degradação do controlo motor voluntário ter sido
associado a degenerescência do striatum e à disfunção das vias eferentes deste. No córtex
somatossensitivo primário ocorre uma profunda perda neuronal. A apraxia é uma
manifestação da DH, e foi postulado que ocorre devido à disfunção dos gânglios da base,
sendo que actualmente se levanta a hipótese de ser consequência de alterações no córtex
parietal superior. Em alguns casos existe também, nesta fase, uma diminuição do córtex
occipital, o que pode explicar défices cognitivos e da memória espacial.
Em doentes no estádio 2, o córtex auditivo primário e as áreas corticais adjacentes
àquelas já afectadas no estádio 1 apresentam-se significativamente atrofiadas. Há um
envolvimento mais extenso do córtex occipital e de regiões parietais adicionais, como o
precuneus, e de regiões frontais mais anteriores (área pré-frontal e motora suplementar).
Pelo estádio 3 e 4 a maioria do córtex sofreu atrofia, mas as porções mais anteriores
das regiões frontal e temporal inferior mantêm-se relativamente poupadas mesmo em fases
avançadas da doença.
Em suma, o grau de degenerescência do striatum relaciona-se também com a
degenerescência de outras estruturas cerebrais. Nos graus 1 e 2, a generalidade das estruturas,
com excepção do striatum, estão poupadas, ou mostram apenas uma ligeira atrofia. Nos graus
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3 e 4 o córtex cerebral, principalmente as camadas III, V e VI, o globus pallidus, o tálamo, os
núcleos subtalâmicos, a substantia nigra, matéria branca e o cerebelo, podem estar muito
afectados. Também o hipotálamo pode sofrer uma atrofia importante nestes doentes, o que
está de acordo com a perda de neurónios somatostatina-positivos no núcleo tuberal lateral e de
neurónios secretores de orexina no hipotálamo lateral. Nos casos mais severos da doença
existe uma atrofia cerebral generalizada, podendo o peso global do cérebro diminuir até 40%.
4) MECANISMOS DA NEURODEGENERESCÊNCIA
Durante o curso da doença, a disfunção intracelular induzida pela htt mutante
conduz, progressivamente, à degenerescência de neurónios importantes e à perda celular no
striatum, em camadas selectivas do córtex cerebral e noutras regiões do cérebro. Vários
mecanismos – excitotocicidade, toxicidade da DA, alterações do metabolismo, disfunção
mitocondrial, stress oxidativo, apoptose e autofagia – foram implicados na patologia da DH,
se bem que nem todos sejam um resultado directo da proteína mutante. Vários destes
mecanismos desenvolvem-se lentamente ao longo do tempo, tornando-se pronunciados nos
estádios tardios da doença. Estes mecanismos não se excluem mutuamente, e provavelmente
ocorrem em paralelo e promovem-se uns aos outros, sendo a perda neuronal a consequência
última (Gil e Rego, 2008).
- Disfunção corticoestriatal e excitotoxicidade: a evidência mais importante do papel da
excitotoxicidade na neurodegenerescência que ocorre na DH é dada pela demonstração que a
administração de agonistas do receptor de glutamato (ácidos caínico e quinolínico) no
striatum do rato provoca a morte dos MSN (Davies e Ramsden, 2001). Apesar da relação
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directa entre a expressão de htt mutante e a indução do processo de excitotoxicidade ainda não
ter sido confirmada, estudos recentes apontam para a relação entre a expressão da htt mutante
e alteração da transmissão do glutamato (Sánchez et al., 2007).
O striatum recebe aferências glutamatérgicas excitatórias de todo o córtex cerebral,
e a susceptibilidade selectiva mostrada pelos neurónios do striatum na DH pode ser explicada
pelos inputs glutamatérgicos que recebem e pelos tipos particulares de receptores de
glutamato que expressam. Assim, os interneurónios, que são menos afectados nesta doença,
recebem menos inputs excitatórios que os neurónios de projecção do striatum.
Outro factor que pode contribuir para a vulnerabilidade dos neurónios do striatum à
excitotoxicidade é a capacidade das células gliais envolventes removerem o glutamato
extracelular da fenda sináptica. É possível que exista um defeito na captação do glutamato
pelos astrócitos logo nas fases iniciais da doença. Além disso, a htt mutante acumula-se nos
núcleos das células gliais na DH, diminuindo a expressão do receptor de glutamato. Enquanto
as células gliais wild protegem os neurónios contra a neurotoxicidade induzida pela htt
mutante, as células gliais que expressam a htt mutante aumentam a vulnerabilidade neuronal
induzida por esta, sugerindo que uma diminuição na captação de glutamato pelas células
gliais pode realmente exacerbar a neurotoxicidade na DH.
A activação das vias que conduzem à produção de excitotoxinas no cérebro
provavelmente tem impacto na DH. Alguns estudos (Guidetti e Schwarcz, 2003; Guidetti et
al., 2004) demonstraram um aumento nos níveis endógenos do ácido quinolínico (QA),
agonista do receptor NMDA (ácido-N-metil-D-aspártico), e do seu bioprecursor, 3-
hidroxiquinurenina (gerador de radicais livres) no striatum e córtex cerebral nos estádios
iniciais da DH. Isto sugere que o QA contribui, pelo menos em parte, para a excitotoxicidade
na DH e que a inibição desta via poderá ter efeitos benéficos.
19
Os estudos de neuroimagem do cérebro destes doentes revelaram a presença de
degenerescência sensoriomotora cortical precoce, enquanto análises por microarray
mostraram alterações no córtex motor e uma quase ausência de alterações no córtex frontal ou
no cerebelo.
- Disfunção nigroestriatal e toxicidade dopaminérgica: o striatum também recebe aferências
da pars compacta da substantia nigra, implicando assim esta via na degenerescência selectiva
do striatum observada na DH. Existe atrofia dos neurónios dopaminérgicos na substantia
nigra e uma irrefutável redução na população neuronal dopaminérgica do striatum.
Agregados da htt muntante também são encontrados nesta região do cérebro. Além disso,
ocorre uma perda marcada da tirosina hidroxilase (biossíntese de DA) e diminuição no
transportador da DA e dos receptores DA D1 e D2, provavelmente devido à transcrição
genética alterada induzida pela htt mutante. Assim, tanto a debilitação pré-sináptica como
pós-sináptica poderá contribuir para uma via nigroestriada disfuncional.
A disfunção nigroestriada pode estar envolvida na causa dos défices motores e
cognitivos que ocorrem nesta doença. A perda de marcadores pré e pós-sinápticos da
neurotransmissão de DA relaciona-se positivamente com a performance cognitiva em doentes
tanto sintomáticos como assintomáticos. Os últimos estádios da doença são geralmente
caracterizados por bradicinésia e rigidez, sintomas que podem ser causados directamente pela
perda progressiva de receptores de DA no striatum.
Estudos in vivo e in vitro mostram também que a própria DA pode potenciar a
toxicidade poliglutamínica. Baseado nos resultados de alguns estudos pode-se concluir que a
DA exacerba a agregação da htt mutante, apesar da relação entre esta e a
neurodegenerescência do striatum ainda não estar clara. A própria DA pode também ser ela
20
própria uma fonte de espécies reactivas de oxigénio e uma causa de stress oxidativo (Charvin
et al. 2005).
A disfunção intracelular dos neurónios (e das células da glia) induzida pela htt
mutante resulta na disfunção de interacções e circuitos neuronais (por exemplo das vias
corticoestriada e nigroestriada). Estas interações disfuncionais célula a célula irão por sua vez
exacerbar a disfunção de neurónios individuais, formando assim um feedback positivo que irá
culminar na morte celular.
- Disfunção metabólica, defeito mitocondrial e stress oxidativo: Estudos clínicos, bioquímicos
e de neuroimagem apontam para a existência de disfunção metabólica na DH (Roze et al.,
2008).
As mitocôndrias têm um papel central no processo de activação das caspases e na
apoptose. A disfunção mitocondrial contribui de maneira significativa para o stress oxidativo
e pode conduzir ao aumento tóxico dos níveis de espécies reactivas de oxigénio. Os neurónios
susceptíveis, como acontece na DH, poderão não conseguir lidar com estes níveis elevados, o
que pode levar à activação das cascatas intracelulares de stress oxidativo através da oxidação
de proteínas e ADN (ácido desoxirribonucleico) e peroxidação lipídica. Assim, é possível que
o stress oxidativo tenha um papel importante no processo neurodegenerativo desta doença.
Foram encontradas provas de dano oxidativo em tecidos periféricos de doentes, incluindo
aumento dos níveis de 8-hidroxideoxiguanosina dos leucócitos, aumento dos níveis
plasmáticos de malondialdeído, diminuição da actividade de enzimas antioxidantes nos
eritrócitos, e diminuição da actividade da catalase nos fibroblastos da pele.
Existem fortes evidências que sugerem que a idade está associada ao aumento da
susceptibilidade dos neurónios às espécies reactivas de oxigénio. Assim, a idade pode, pelo
menos em parte, aumentar a toxicidade da htt mutante através do aumento do stress oxidativo.
21
- Apoptose: A htt mutante é um substracto para várias caspases e calpaínas, que se acredita
mediarem a formação dos fragmentos N-terminais tóxicos. Pensa-se que o sequestro de pró-
caspases nos agregados promove a sua activação, causando uma cascata intracelular de
eventos proteolíticos. A actividade da calpaína, da caspase-1 e da caspase-8 está aumentada
no cérebro na DH (Gafni e Ellerby, 2002; Ona et al., 1999; Sanchez, et al., 1999). Estes
achados levaram à hipótese de que um mecanismo apoptótico é responsável pela perda
neuronal na doença. Mas não foi possível provar que um processo apoptótico puro está na
base da morte celular na DH. Assim, é provável que a activação de certas vias apoptóticas
contribua em certo grau para a patologia da DH.
- Autofagia: A autofagia é um processo citoplasmático importante, responsável pela
reciclagem de organelos intracelulares e de proteínas, desempenhando também um papel
importante na morte celular (Landles e Bates, 2004).
Alguns estudos sugerem que a autofagia media a perda celular na DH. A autofagia
poderá representar uma tentativa inicial das células para eliminar a htt mutante que ao longo
do curso da doença se torna sobrecarregada, insuficiente e disfuncional, resultando na
degradação da célula. Iwata et al. (2005) sugeriram que os determinantes moleculares da
formação dos vacúolos autofágicos são mais facilmente recrutados para os agregados
citoplasmáticos do que para os nucleares, o que pode ajudar a explicar a toxicidade das
inclusões intranucleares na DH.
A nível neuronal, tanto a perda de função da htt normal com o ganho tóxico de
função conferido pela expansão poliglutamínica, poderão contribuir para a patologia da DH,
promovendo a activação de proteases, misfolding e a inibição da degradação de proteínas,
desregulação da transcrição, disfunção sináptica, disfunção metabólica e mitocondrial, e stress
22
oxidativo, que ao longo dos anos culminam na neurodegenerescência e perda celular. A nível
dos circuitos neuronais, a diminuição da neuroprotecção do striatum e a libertação massiva de
glutamato dos terminais corticoestriados, levando a excitotoxicidade do striatum, sugerem
que a disfunção cortical inicial conduz à DH. Por outro lado, a disfunção da via nigro-estriada
também contribui para a neurodegenerescência. A disfunção neuronal induzida pela htt
mutante nas outras regiões do cérebro (nomeadamente o córtex e substantia nigra) poderá
representar um passo crucial inicial na DH, superando o papel clássico atribuído à
neurodegenerescência do striatum (Gil e Rego, 2008).
5) MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A DH caracteriza-se por alterações motoras, comportamentais, e cognitivas. Os
critérios utilizados para o diagnóstico da DH incluem: história familiar de DH; alteração
motora progressiva com coreia ou rigidez sem outra causa; e distúrbios psiquiátricos com
demência progressiva sem outra causa. Actualmente, os doentes que apresentem estes
critérios são submetidos a um teste genético de modo a detectar a mutação e confirmar o
diagnóstico (Gil e Rego, 2008).
Os sintomas comportamentais incluem distúrbios afectivos, de comportamento,
alterações da personalidade, nomeadamente depressão, doença bipolar, episódios maníacos,
agitação, impulsividade e agressividade, estando presentes em 35-73% dos doentes.
Os sintomas cognitivos estão presentes em todos os doentes a certa altura de
evolução da doença, sendo caracterizados por uma demência subcortical (Busse, 2009). O
sinal mais precoce é a lentificação dos processos intelectuais.
23
As alterações motoras traduzem-se por movimentos involuntários e degradação dos
movimentos voluntários, com progressivo agravamento ao longo do curso desta doença. A
alteração mais característica a nível dos movimentos involuntários é a coreia. A coreoatetose
dos membros, mais evidente nas extremidades superiores, manifesta-se como movimentos
aleatórios “sacudidos” ou como uma “contorção” lenta e sinuosa. Também são comuns os
movimentos coreoatetósicos nas regiões oro-buco-faciais, que progressivamente interferem
com o controlo voluntário da vocalização, mastigação e deglutição, o que pode levar à
impossibilidade de falar e a um risco elevado de engasgamento e aspiração.
De maneira mais subtil, também estão presentes movimentos voluntários anormais,
como a bradicinésia, evidente na forma de movimentos mais lentos no seu início e execução.
A afecção dos movimentos voluntários é principalmente evidente na perturbação da marcha e
da destreza manual. A interrupção dos movimentos oculares voluntários é evidente pela
diminuição da velocidade da perseguição ocular e num nistagmus ocasional.
Com a progressão da doença, surge instabilidade postural, disfunção da motricidade
ocular e o equilíbrio e a marcha ficam cada vez mais comprometidos. O discurso fica
gradualmente mais lentificado, surgindo disartria de forma insidiosa. Desenvolve-se também
disfagia, aumentando o risco de asfixia, de pneumonia por aspiração e contribuindo para a
perda de peso. (Zinzi, 2007; Laks et al., 2004). A maioria dos doentes sofre uma inexplicável
atrofia muscular e perda de peso, apesar da constante ingestão de calorias. A causa destes
sintomas periféricos não está completamente esclarecida, sendo que um estudo recente
demonstrou que existe uma relação positiva entre os níveis de aminoácidos de cadeia
ramificada (valina, leucina e isoleucina), a perda de peso e a progressão da DH, o que levanta
a questão da importância do defeito metabólico sistémico na fisiopatologia da doença
(Mochel et al., 2007). A perda de peso deve-se provavelmente à energia extra que é necessária
para os movimentos anormais e para a energia basal de repouso que está aumentada.
24
Surge também, de forma insidiosa, apraxia ideomotora, e, raramente, mioclonias.
As alterações no striatum relacionam-se com características clínicas específicas na
fase sintomática da DH, nomeadamente dificuldades motoras e défices cognitivos, como
problemas de atenção, dificuldades de memória e disfunção executiva e psicomotora. Num
estudo conseguiu-se associar um volume menor do tálamo com dificuldades em executar
tarefas psicomotoras (Kassubek et al., 2005). O volume do putamen está relacionado com os
défices motores, enquanto a atrofia do caudado está mais relacionada com o declínio
cognitivo. Mas esta doença tem uma neuropatologia mais complexa que resulta no equilíbrio
das vias de facilitação e inibição nos circuitos cortico-basal-tálamo-corticais. Uma disrupção a
qualquer nível destes circuitos pode resultar na alteração tanto da função motora, como
cognitiva ou comportamental.
Pouco se sabe sobre a relação entre a patologia regional e o padrão clínico dos
sintomas. Existem alterações corticais no inicio da doença e essas modificações tornam-se
mais marcadas à medida que a doença progride. Verifica-se maior número de inclusões
nucleares no córtex do que no striatum, e esses agregados estão localizados
predominantemente nos neurónios de projecção das camadas V e VI. Roon-Mom et al., 2006
demonstraram que há uma diferença distinta na distribuição dos agregados nucleares entre o
córtex frontal e motor - existe um maior número de agregados nucleares no girus frontal
superior (área 9 de Brodmann) do que no córtex motor (áreas 4 e 6 de Brodmann), mas isso
não se reflecte na sintomatologia que o doente desenvolve.
Considerando a sequencia de eventos que leva à disfunção e morte celular, segundo
Cepeda et al. (2007), pode existir um evento que desencadeia uma cascata de alterações
celulares, semelhantes a uma reacção em cadeia, ou alterações independentes que
eventualmente ocorrem em simultâneo ou progressivamente em diferentes sistemas neuronais.
Existem evidências de que as manifestações mais precoces da DH são os distúrbios cognitivos
25
e emocionais. É possível que as áreas relacionadas com essas alterações iniciais, como o
sistema límbico, o córtex cerebral ou mesmo o hipotálamo sejam os desencadeantes iniciais
das alterações motoras mediadas pelo striatum. Pensa-se que as alterações corticais são
fundamentais no inicio e progressão do fenótipo da doença.
Os circuitos neuronais no striatum e no córtex cerebral são o substrato provável
para a determinação do fenótipo na DH. A via cortico-estriada é o fornecedor primário das
aferências glutamatérgicas excitatórias para o striatum. Quando os neurónios desta via se
tornam disfuncionais, a excitação dos neurónios do striatum tornam-se anormais. Além disso,
as alterações morfológicas major do striatum são provavelmente iniciadas por alterações
intrínsecas dos MSN, mas por fim são necessárias alterações nas aferências cortico-estriadas
para o fenótipo ser expresso. Há portanto uma perda de conectividade entre o córtex e o
striatum que condiciona os sintomas nesta doença.
A progressão das alterações motoras faz-se em três fases. Inicialmente, os
movimentos voluntários (Sánchez et al., 2007) são acompanhados por tremor.
Progressivamente, durante a fase hipercinética da doença, os doentes perdem a coordenação
devido à presença de movimentos involuntários abruptos (coreia). Esta afecta os músculos
distais dos membros, cabeça e tronco, o que interfere com a actividade diária do doente. Esta
fase é acompanhada de progressivo declínio das funções cognitivas, e perda de peso. No
estádio final, aproximadamente 20 anos após o início da doença, os movimentos coreicos são
substituídos por rigidez e bradicinésia. A morte do paciente ocorre geralmente nesta fase.
O fenótipo motor nesta doença pode ser muito variável. Nalguns doentes a
sintomatologia dominante corresponde a distonia, bradicinésia e rigidez, enquanto noutros a
coreia é o mais evidente. Existe, em ambos os fenótipos, uma sobreposição das regiões do
cérebro que sofrem atrofia. Por outro lado, os doentes com bradicinésia mais proeminente
demonstram um envolvimento cortical mais extenso, incluindo regiões mais anteriores do
26
córtex frontal (áreas pré-motora e motora suplementar e pré-frontal). Apesar destas áreas
estarem altamente interrelacionadas, e serem essenciais para a execução adequada dos
movimentos voluntários, têm papéis diferentes no controlo motor. O papel da área motora
suplementar está bem estabelecido, sabendo-se que está envolvida no planeamento e
coordenação de movimentos complexos, assim como é compreensível que o seu
envolvimento possa contribuir para a bradicinésia. O córtex pré-motor é importante na
organização temporal dos movimentos sequenciais, na selecção de movimentos e na formação
de sequências motoras. Em contraste, os volumes do núcleo caudado não diferem entre os
dois fenótipos clínicos. Assim, tanto a degenerescência do striatum como a disfunção do
córtex motor têm um papel fundamental nas alterações dos movimentos que ocorrem na DH.
Na DH existe assim uma progressão estável na disfunção motora (Smith et al.,
2000). O principal sinal motor nesta doença é a coreia, que consiste na ocorrência de
movimentos involuntários rápidos, irregulares e complexos. Em conjunto com esta, ocorre
também uma rarefacção do acto motor voluntário.
De acordo com Bhidayasiri e Troung (2004), a DH é a causa mais frequente de
coreia. Trata-se da alteração motora típica da DH, estando presente em 90% dos pacientes.
Usualmente começa por apresentar-se por pequenos movimentos dos dedos das mãos e pés,
progredindo para esgares faciais, elevação das pálpebras e movimentos dos membros. A
incapacidade para suster os movimentos – impersistência motora - é outro importante sinal, de
maneira que os doentes são incapazes de manter a língua em protusão ou as pálpebras
cerradas.
As alterações motoras na DH podem ser caracterizadas pela coexistência de
movimentos involuntários (coreia) e a degradação dos movimentos voluntários (van Vugt et
al., 2004). Destes dois sintomas, o último é especialmente importante para a incapacidade
funcional dos doentes. O desenvolvimento de movimentos voluntários está atrasado em
27
relação ao normal (acinesia), a execução destes é mais lenta (bradicinésia) e o número de
movimentos voluntários executados durante o dia está reduzido (hipocinésia). A severidade
da acinesia e da bradicinésia não se relaciona apenas com a perturbação clinicamente
detectável dos movimentos voluntários, mas também com a perturbação cognitiva. Além
destes aspectos, a execução de movimentos é menos eficiente e precisa, sendo caracterizada
por força muscular e velocidade de movimentos irregulares, trajectórias de movimento
curvilíneas e aumento de susceptibilidade a perturbações.
O enfraquecimento dos movimentos voluntários é um sintoma precoce na DH, e vai
progredindo até nos estádios tardios da doença. Para além disso, pequenos défices nos
movimentos voluntários, como lentidão ou imprecisão, são detectáveis antes mesmo da
coreia.
Outras manifestações motoras da doença incluem alterações nos movimentos
oculares (lentificação das sacadas e aumento da latência de resposta), paracinésias, rigidez,
mioclonias e ataxia. A distonia (tendência para uma para uma postura anormal e mantida)
ocorre quando a doença está avançada ou aquando da utilização de medicação dopaminérgica.
A disartria é comum, mas a afasia é rara. A disfagia tende a ser o sinal mais proeminente nos
estádios terminais da doença, e a pneumonia por aspiração é uma causa comum de morte
(Bhidayasiri e Troung, (2004), assim como a insuficiência cardíaca (Gil e Rego, 2008).
Outras manifestações raras e tardias da doença incluem incontinência urinária e
fecal, e disfunção autonómica, incluindo hiperhidrose. Em 3% dos doentes adultos ocorrem
convulsões, sendo este sintoma mais comum nas formas juvenis da DH.
28
UHDRS
(em Anexo)
A ferramenta de avaliação standard utilizada na DH é a “Unified Huntington
Disease Rating Scale” (UHDRS) (Busse, M.E. et al., 2009). A UHDRS é uma bateria de
escalas, e o score motor avalia vários itens referentes a actos motores voluntários, bem como
quantifica a existência de movimentos involuntários, como distonia e coreia.
A UHDRS tem outros componentes que avaliam a parte cognitiva, comportamental,
funcional, escala de independência, e a capacidade funcional total.
29
III) CONCLUSÃO
A Doença de Huntington é uma afecção neurodegenerativa, caracterizada por
movimentos coreicos, sintomas psiquiátricos e declínio cognitivo. As alterações
histopatológicas consistem em dano considerável a nível dos gânglios da base, afectando
principalmente os neurónios espinhosos de tamanho médio do striatum, assim como em
atrofia do córtex cerebral. As alterações neuroquímicas envolvem a deplecção dos sistemas
GABAérgico e colinérgico, enquanto as alterações moleculares incluem o aumento da
expressão do trinucleotídeo CAG no gene que codifica a huntingtina. Foram sugeridas várias
hipóteses para explicar os mecanismos de neurotoxicidade, mas ainda não está claro qual
deles predomina ou se são complementares. As alterações nos gânglios da base precedem as
manifestações da DH e essas alterações estão relacionadas com características específicas na
fase sintomática da doença, nomeadamente sintomas motores, sendo que a atrofia do caudado
e do globus pallidus se relaciona de maneira mais evidente com estes. Por outro lado, o
fenótipo motor da DH relaciona-se também com a atrofia do córtex cerebral.
30
ANEXO A
Unified Huntington Disease Rating Scale” (UHDRS)
Ocular Pursuit (horizontal)
0-complete
1-jerky
2-interrupted/full range
3-incomplete range
4-cannot pursue
Ocular Pursuit (vertical)
0-complete
1-jerky
2-interrupted/full range
3-incomplete range
4-cannot pursue
Saccade Initiation (horizontal)
0-normal
1-increased latency
2-suppressible blinks/head movements to initiate
3-unsuppressible head movements
4-cannot initiate
31
Saccade Initiation (vertical)
0-normal
1-increased latency
2-suppressible blinks/head movements to initiate
3-unsuppressible head movements
4-cannot initiate
Saccade Velocity (horizontal)
0-normal
1-mild slowing
2-moderate slowing
3-severely slow, full range
4-incomplete range
Saccade Velocity (vertical)
0-normal
1-mild slowing
2-moderate slowing
3-severely slow, full range
4-incomplete range
Dysarthria
0-normal
1-unclear, no need to repeat
2-must repeat
32
3-mostly incomprehensible
4-mute
Tongue Protrusion
0-normal
1-<10 seconds
2-<5 seconds
3-cannot fully protrude
4-cannot beyond lips
Finger Taps (right)
0-normal (15/5sec)
1-mild slowing or reduction in amp.
2-moderately impaired, may have occasional arrests (7- 10/15sec)
3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests
4-can barely perform
Finger Taps (left)
0-normal (15/5sec)
1-mild slowing or reduction in amp.
2-moderately impaired, may have occasional arrests (7- 10/15sec)
3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests
4-can barely perform
33
Pronate/Supinate (right)
0-normal
1-mild slowing/irregular
2-moderate slowing and irregular
3-severe slowing and irregular
4-cannot perform
Pronate/Supinate (left)
0-normal
1-mild slowing/irregular
2-moderate slowing and irregular
3-severe slowing and irregular
4-cannot perform
Fist-Hand-Palm Sequence
0->4 in 10 seconds without cues
1-<4 in 10 sec. without cues
2->4 in 10 sec. with cues
3-<4 in 10 sec. with cues
4-cannot perform
Rigidity-arms (right)
0-absent
1-slight or only with activation
2-mild/moderate
34
3-severe, full range of motion
4-severe with limited range
Rigidity-arms (left)
0-absent
1-slight or only with activation
2-mild/moderate
3-severe, full range of motion
4-severe with limited range
Bradykinesia
0-normal
1-minimally slow
2-mildly but clearly slow
3-moderately slow
4-marked slowing, long delays in initiation
Maximal Dystonia(trunk)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
35
Maximal Dystonia(RUE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Dystonia(LUE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Dystonia(RLE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Dystonia(LLE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
36
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Chorea (Face)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Chorea (BOL)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Chorea (Trunk)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
37
Maximal Chorea (RUE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Chorea (LUE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Chorea (LLE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Maximal Chorea (RLE)
0-absent
1-slight/intermittent
2-mild/common or moderate/intermittent
38
3-moderate/common
4-marked/prolonged
Gait
0-normal narrow base
1-wide base, and/or slow
2-wide base, walks with difficulty
3-walks with assistance
4-cannot attempt
Tandem Walking
0-normal for 10 steps
1-1-3 deviations
2->3 deviations
3-cannot complete
4-cannot attempt
39
IV) BIBLIOGRAFIA
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