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Analgésicos no opioidesALEX H. CASTRORESIDENTE DE
ANESTESIOLOGÍAUNIVERSIDAD DEL
VALLE
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HISTORIA
2400 AC Hipócrates : hojas de sauce a mujeres en trabajo de parto
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HISTORIA
30 DC Cornelio Celso: describió inflamación. Hojas de sauce Durante 1700 años uso frecuente pero incomprendido
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HISTORIA• 1763 Edmund Stone: Extracto de sauce como antipirético
• 1827 Leroux extrajo del la hoja del sauce
• La salicina
• 1838 Piria descubre el acido salicílico
• 1858 Klobe y Lautmann sintetizan
• Salicilato sódico
• 1876 McLegan sintetiza la salicilina
• 1897 Felix Hoffman (químico de Bayer)
• Acido acetil salicílico
• Obispo de Nápoles San Asprinus
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SAN ASPRENO: PATRON DE LAS JAQUECAS
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INTRODUCCION
• Acetaminofen y los AINES están indicados en el manejo dolor agudo y crónico
• Trauma,
• Artritis,
• Quirurgicos
• Cáncer
• Los AINES pueden ser útiles en dolor NO inflamatorio
• Inhibición PG
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DIFERENCIAS ENTRE NO OPIOIDE VS OPIOIDE
• Efecto Techo
• Efectos secundarios
• NO Dependencia
• Los AINES son antipiréticos, anti-inflamatorios y analgésicos
• Subestimados en dolor crónico
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MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINES
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MECANISMO DE ACCIÓN
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MECANISMO DE ACCION
Todos AINES inhiben (COX) Efectos periféricos, SNC o en medula espinal
COX-1 (constitutiva) PLT, TGI, riñones y mayoría de tejidos
1990 se aisló (COX-2) SNC y riñones Inducida por estímulos nocivos Inhibición ideal AINEs
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INHIBICION (COX-2)
• Selectividad COX-2 (inducible)
• Diclofenaco, acetaminofen, naproxeno < meloxicam y nimesulide.
• Selectivos (1.990)
• Menores efectos sobre la hemostasia
• Menores efectos TGI
• 2003 Rofecoxib – Valdecoxib fueron retirados mercado
Ningún coxib tiene mas eficacia clínica que AINEs
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CLASIFICACIÓN
No Selectivos
Salicilatos
Aspirina
Derivados del acido Acetico
Indometacina
Derivados Fenilacetatos
DiclofenacoKetorolaco
Derivados Acido Propionico
IbuprofenoNaproxeno
Ketoprofeno
Derivados Acido Enolico
PiroxicamMeloxicam
Selectivos COX2
Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib
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• Analgésico, antipirético y antiinflamatorio mas consumido en el mundo.
• EU: 10.000 – 20.000 toneladas/año.
• Irritación mucosa gástrica: alto riesgo de hemorragia. (> 3gr)
• Cardioprotector a dosis bajas (100mg/dia): Vasodilatación
• Efecto antiagregante.
• Intoxicación por Salicilatos: Variable: dosis de 30-130gr
• Sx de Reye: < 12 años + Infeccion viral + ASA
ASA
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• 20 veces mas potente que aspirina
• Gran intolerancia limita su uso prolongado.
• 30-50% afectación gástrica.
• 50% cefalea intensa uso prolongado.
• Convulsiones.
• Anemia aplasica.
• Usado para cierre de ductus arterioso persistente
INDOMETACINA
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• AINE de mayor uso en Europa
• Analgesico, antipiretico, antiinflamatorio
• No selectivo > acción sobre COX2
• Comparable con Celecoxib
• riesgo Cardiovascular?
• Junto a misoprostol < sintomas GI
DICLOFENACO
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• Analgesico potente, escasa acción antiinflamatoria.
• Dolor moderado a intenso.
• Útil en analgesia POP
• Aprobado uso parenteral
• Uso prolongado se asocia a tasas altas de efectos GI y renal
KETOROLACO
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• Buena Absorción oral: alimentos disminuye velocidad
• Ancianos pueden duplicar vida media por disfunción renal (28h)
• Disminuye en 10% el riesgo de IAM con 1 gr día
• (ASA=25%)
NAPROXENO
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• Primer AINE vendido sin receta en EU
• Mejor tolerado que ASA e Indometacina
• Uso amplio
• No disminuye el riesgo de IAM
IBUPROFENO
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• Efecto predominantemente antiinflamatorio
• Tiempo de inicio lento lo hacen poco eficiente en dolor agudo
• Concentración hemática estables se alcanzan 7 – 12 días después
• Precaución: Disminuye la excreción renal de litio
PIROXICAM
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• Acción anti COX2 comparable con Celecoxib
• Afinidad 10X COX2
• Dosis de 7,5mg/dia: < afectación renal que Piroxicam
• Dosis de 15mg/día pierde este beneficio
MELOXICAM
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FARMACOCINETICA
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FARMACOCINETICA
![Page 25: ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062323/56816362550346895dd432f3/html5/thumbnails/25.jpg)
EFECTOS ADVERSOS
Factores y Grupos de Riesgo en el Uso de Aines
Edad > de 60 años AsmaSexo (M> que H) HTA, Uso de IECAInsuficiencia renal DM Insuficiencia cardiaca Historia ulcerosa Infección por helicobacter
TabaquismoHábito etílicoInsuficiencia hepática Asociación de más de un AINEGrupo sanguíneo OhiperpotasemiaMieloma múltiple Lupus Uso de esteroidesConsumo de anticoagulantes
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Afectación Renal
—Disminución del flujo renal—Aumento en la retención de Na y agua
Toxicidad aguda—Filtración glomerular y perfusión nefronas bajas—Necrosis avascular—Vasculitis
EFECTOS ADVERSOS
Afectación hematológica
En COX-1—Antiagregante plaquetario ~> hemorragias—Disminución factores hepáticos coagulantes
- Agranulocitosis- Trombopenia- Anemia aplásica
- En COX-2—No antiagregación
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EFECTOS ADVERSOS
Afectación Gástrica
En COX-1— disminución perfusión de la mucosa gástrica— Disminución de moco y bicarbonato
Otros
Rash cutáneo DiarreasCrisis asmatiformes Shock anafilácticoRinitisSomnolencia, Vértigo, Tinitus
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EFECTOS ADVERSOS FR RR
Antecedente de Hemorragia GI 13,5
Uso de Anticoagulantes 12,7
AINES altas dosis 5,8
Corticoides asociados 4,4
Combinacion de 2 AINES 2-21
Edad 70-80 5,6
60-69 3,1
50-59 1,6
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AINE Ideal
• Potencia analgésica• No gastro-lesividad• Mínimo efecto renal• Mínimos problemas hemorrágicos• Mínimas alteraciones hepáticas• Sin reacciones de hipersensibilidad
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EFECTOS ADVERSOS
AINES No selectivos
• Tto de 5-7 días en ancianos tasa de ulceración 20-40%• Ptes con hipotensión significativa e hipovolemia tiene igual
riesgo de isquemia renal que ptes ancianos, ascitis, diabetes.
• Aumento de toxicidad renal al combinarse con IECAS, diuréticos, aminoglucosidos
• Prolongación del tiempo de sangrado 30%= aumento de riesgo de hemorragia en el POP.
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EFECTOS ADVERSOS
AINES Selectivos
• Riesgo de ulcera gastroduodenal de 1%• Disminuye riesgo de sangrado POP 40-60% en comparación con
diclofenaco• Menor efecto sobre regeneración ósea que AINES no selectivos (20%
Vs 5%)• No producen broncoespasmo en ptes predispuestos a hacerlo con
ASA• Uso con las mismas precauciones renales que AINES no selectivos
Riesgo CardiovascularAumento de eventos tromboembolicos
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ACETAMINOFEN
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HISTORIA
1886: Cahn y Hepp describe acetanilida=antifebrinaAlta toxicidad: nefropatía por analgésicos, anemia hemolítica, Ca vesical
![Page 42: ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062323/56816362550346895dd432f3/html5/thumbnails/42.jpg)
1887: derivados de la acetanilida: FenacetinaComercializada hasta 1980. Nefropatía por abuso de Analgésicos
HISTORIA
![Page 43: ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062323/56816362550346895dd432f3/html5/thumbnails/43.jpg)
1893: Von Mering describió por primera vez el Acetaminofen1949: solo en este año se estableció como metabolito mas importante de
acetanilida y fenacetina
HISTORIA
![Page 44: ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062323/56816362550346895dd432f3/html5/thumbnails/44.jpg)
• Metabolito activo de la fenacetina (derivado del alquitrán)
• Poder antipirético y analgésico
• Sin poder antiinflamatorio
• Mecanismo de acción no claro. Polimodal?
PROPIEDADES
COX-3 ?
Receptores NMDA: Wind Up
Estimulacion de Vias serotoninergicas: efecto analgesico
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• Concentraciones máximas: 30-60 minutos de ingesta
• Semivida de 2 horas
• Metabolismo hepatico: CP450.
• N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) 5% metabolitos
• Grupos GSH (sulfidrilo glutation) convierten en inocuo NAPQI
• Sin efecto cardiovascular, respiratorio, plaquetas, coagulación, GI
• RAM: escasas en rangos terapeuticos (urticaria, ulceras orales)
• Deficit glucosa-6-fosfato: hemólisis
PROPIEDADES
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Dosis
Adultos • 325 a 1000 mg/6 horas (4000mg /día)• 2000mg/día en alcohólicos, DNT, disfunción
hepática, ayuno prolongado
Niños • 10mg/kg
PROPIEDADES
10-15gr en una sola toma hepatitis20-25gr suelen ser letales
N-acetil-cisteína GSHNAPQI
DI: 140mg/kg 70mg/kg cada 4 horas total 17 dosis.
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• VO es de elección.
• Absorción irregular en POP: vaciamiento gástrico
• Via intrarrectal: incomodo, absorción irregular
• Via intravenosa: propacetamol (costoso)
PROPIEDADES
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Revisión Cochrane:
• “dosis única de paracetamol es mas eficaz frente a placebo en el tratamiento del dolor postoperatorio”
USO CLÍNICO
NNT paracetmol VO/IV
325 mg NNT 3.8 (2.2 to 13.3)500 mg NNT 3.5 (2.7 to 4.8)600/650 mg NNT 4.6 (3.9 to 5.5)975/1000 mg NNT 3.8 (3.4 to 4.4) 1500 mg NNT 3.7 (2.3 to 9.5)
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• Analgesia multimodal. Combinación con Opioides
• Efecto ahorrador de opioides del 20%
• Adición de AINE a acetaminofén potencia efecto analgésico
USO CLÍNICO
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DIPIRONA
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HISTORIA
1920: sintetizada por primera vez . Derivado de la pirazolona.Comercializada por Hoechst y desde 1945 por Bayer
Uso amplio en países de Europa, Oriente medio, Asia y América LatinaNo comercializada en EU
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• Mecanismo de acción desconocido
• Inhibición de COX3 a nivel central
• Disminución en la producción de Pg en asta dorsal.
• Efecto antipirético y analgésico
• Unión a proteínas <20%.
• Pico plasmático: 1 – 2 horas.
• Vida media: 2 – 4 horas.
PROPIEDADES
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• Metabolitos Activos
1. 4- metilaminofenazona
2. Fenazona
3. Aminofenazona
4. Propilfenazona
PROPIEDADES
Débil propiedad antiinflamatoriaAccion a nivel centra COX2?
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• Administración VO, IR, IM, IV
• Dosis: 50 mg/kilogramo• RAM:
• Sin efectos gastrointestinales o renales
• Bajo riesgo de anafilaxia
• IV: Hipotensión con administración rápida
PROPIEDADES
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• Agranulocitosis
PROPIEDADES
2 Estudios iniciales:Incidencia= 0.79- 0.86%, mortalidad = 0.57%
Estudios posteriores: 1 caso por millón de ptes.
Estudio Sueco : 700 casos por millón de ptes (predisposición genética?)Estudio Español: 0,56 casos por millón de ptes (dosis >2gr/día)Estudio Polaco: ningún caso con consumo de 110 millones de dosis año
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PROPIEDADES
Mortalidad asociada a RAM graves• 185 por 100 million Aspirina • 592 por 100 million Dicofenac• 25 por 100 million Dipirona
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• Analysed by the Cochrane Collaboration: Dipyrone Vs Placebo in post-operative pain
• NNT of 2.5 for 500 mg and 1.9 for 1 g.
USO CLÍNICO
• 1 g dipyrone IM were superior to 30 mg ketorolac and 10 mg of morphine administered IM
• 1 g dipyrone OD were superior to ibuprofen 400 mg, aspirin 600 mg and paracetamol 1 g.
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• Pocos estudios en analgesia multimodal.
USO CLÍNICO
3 gr dipirona en 24 hours < dolor y < uso opiaceos• 20% Cx ortopedica menor• 67% Laparoscópica
AINEs + Dipirona incrementa eficacia analgésica
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DOSIS
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GRACIAS