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HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
Dr. Edgar Matos BenavidesInmunología-Alergia
UAAI-INSN
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• Madre llega a la consulta con su hijo de 7 años, el cual presenta un rash máculo-papular generalizado
• Preguntas:RAM a fármacos? Infeccioso?Si lo es, a cuál de los fármacos ingeridos?Hay un mecanismo inmunológico de base?Si lo hay, cuál es el mecanismo?Lo estudio? Cómo?Cómo lo debo manejar?
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RA medicamentoCualquier efecto indeseado, nocivo, no intencional, que ocurre al administrar una droga con un objetivo terapéutico, profiláctico o diagnóstico
Elki Sollenbring, representante del Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional de la Organización Mundial de Salud (OMS), destacó que entre 2009 y 2014, el Perú es uno de los países que mejor cumple con enviar las notificaciones de reacciones adversas de medicamentos (RAM)
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Clasificación RA fármacos
Rawkins y Thompson
Tipo A Tipo B
• Predecibles
• Cualquier individuo• • Sobredosis
• Efecto farmacológico
• Efecto secundario• Interacción
medicamentosa
Impredecibles
Susceptibles Reacción de HS
Intolerancia
Idiosincrasia
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Alergia a medicamentos• WAO “Reacción de hipersensibilidad para lo cual existe, y se ha demostrado, un mecanismo inmunológico definido”
• Alérgicas vs Pseudoalérgicas
Johansson 2004Mockenhaupt 2007
RAM
A
B HS PseudoA
Alérgicas
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No todo es alergia!Alergia
- Sensibilización- Específica- Mec. inmune- Reactividad depende estructura
qca.- Baja ocurrencia- Síntomas clínicos típicos- Ej: ATB, anticonvulsivantes
Pseudoalergia- No sensibilización- Reacción c/ 1er contacto- s/ mec. inmune- Reactividad x función- Frecuentes- St. específicos, con influencia
psicológica- Ej: AINE, contrastes, opiodes,
vancomicina
Ring 2005Mec. ≠ igual st. igual manejo
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Epidemiología • Reacciones alérgicas representan el 30% de las RA a drogas
• 7% de la población general• 20% de los pctes. hospitalizados
• Pocos fctes. para un fármaco en particular, fctes en su conjunto
• Causan mortalidad
Rebelo 2005
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Epidemiología de las reacciones adversas a medicamentos en Europa: Una revisión de recientes estudios observacionales 2015
• En total, fueron incluidos 47 artículos en la revisión final. • La mediana del porcentaje de ingresos hospitalarios debido a un
RAM fue de 3,5%, basado en 22 estudios, • La mediana del porcentaje de pacientes que experimentaron
una RAM durante la hospitalización fue de 10,1%, basado en 13 estudios.
• Sólo se encontraron cinco estudios que evaluaron las RAM que ocurrieron en el ámbito ambulatorio.
Epidemiology of Adverse Drug Reactions in EuropeDrug Saf (2015) 38:437–453
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Epidemiología de las reacciones adversas a medicamentos en Europa: Una revisión de recientes estudios observacionales • Estos resultados indican que la aparición de reacciones adversas en el
entorno de los hospitales europeos, tanto para RAMs que resultan en hospitalizaciones y para RAMs que se producen durante la estancia hospitalaria, es significativa.
• Además, el número limitado de estudios que se realizaron en el ámbito ambulatorio identifica una falta de información sobre la epidemiología de las RAM en este entorno.
Epidemiology of Adverse Drug Reactions in EuropeDrug Saf (2015) 38:437–453
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0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35% 32%
6.40%
RAM UAAI - INSN2014-2015
RAM NO COMPROBADOSRAM VERDADEROS
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53%43%
4%
REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS INSN 2014-2015
AntibioticosAinesotros
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50%
18%
14%
12%3%
3%
REACCIONES ADVERSAS A ANTIBIOTICOS UAAI INSN 2014-2015
PenicilinaSulfatrimetropinQuinolonasAminoglucosidosMacrolidosOtros
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48%
25%
18%
9%
REACCIONES ADVERSAS AINES UAA INSN 2014-2015
Metamizol
Ibuprofeno
Naproxeno Sodico
Paracetamol
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InmunopatogeniaHapteno- Prohapteno
Pichler 2012
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Gell & Coombs Classification (1967!) Hypersensitivity reactions type I – III & type IV
Type I Type II Type IIIImmune reactant IgE IgG IgG
Antigen Soluble antigen
Cell- or matrix-
associated antigen
Soluble antigen
EffectorMast-cell activation
FcR+ cells (phagocytes,
NK cells)FcR+ cells
Complement
Example of hypersen-sitivity reaction
Allergic Rhinitis, asthma, systemic anaphylaxis
Some drug allergies (e.g., penicillin)
Serum sickness, Arthus reaction
Ag
platelets
blood vessel
immune complexAb - platelet
Type IV
T cell
MHC-presented antigen
T-cells, via cytokines recruitment of monocytes, eosinophils, neutrophils
Many different diseases: tuberculin skin testdifferent forms of exanthema ?, eczema ?, contact dermatitis ? …..
Cytokinescytotoxicity
Pichler 2012
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Delayed hypersensitivity reactions Type IV a, IV b, IV c, IV d
Type IV a Type IV b Type IV c Type IV d
Immune reactant TH1 cells TH2 cells CTL PMN Effector Macrophage Eosinophils T cells PMN
Example of hypersen-sitivity reaction
Contact dermatitis, tuberculin reaction
Chronic asthma, chronic allergic rhinitis, maculo-papular exanthema with eosinophilia, atopic dermatitis
Contact dermatitis Maculopapular and bullous exanthema
AGEPBehçet diseae
IFN- TH1
chemokines, cytokines, cytotoxins
cytokines, inflammatory
mediators
TH2
IL-4IL-5
eotaxinCTL
PMN
CXCL8GM-CSF
Cytokines, Inflammatory mediators
Perforin/granzymeB,granulysin & FasLdependent killing
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Clasificación temporal• Reacciones inmediatas: 0-1 hrs.
• Reacciones aceleradas: 1-72 hrs.
• Reacciones tardías: > 72 hrs.
Guzmán 2004
IgE
Células
Ambas
RAM
A
B HS PseudoA
Alérgicas IgE
No-IgE
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Factores de riesgo
Pichler 2012
Fármaco Régimen Huésped PM >1000 Da
AnticonvulsivantesAllopurinolSulfasABC, NVP
Expo recurrente
Modo administración
Vía administración
Duración
Género
Genética
Patologías concomitantes
Antec. alergia fco.
Edad?
Atopia
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Presentación clínica
Cutánea
Órgano-específica
Sistémica
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Presentación clínica
• Generalmente de curso leve, benigno• Mayoría limitadas a la piel• Sin embargo, existen reacciones potencialmente
fatales• Niños: reacción IgE mediada infrecuente• Reacciones retardadas son comunes y están
asociadas generalmente a inf. virales
![Page 21: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/21.jpg)
• EMP• Eritrodermia• SJS/NET• AGEP• DIHS/DRESS• Nefritis intersticial,
pancreatitis, colitis, neumonitis, hepatitis
• U, AE, anafilaxia, BE• AH,
trombocitopenia, neutropenia
• Vasculitis• AI (lupus, pénfigo)
Presentación clínica
IgE
IgGC´
LT
Correlacionar la clínica con el mecanismo inmunopatogénico definir el estudio
![Page 22: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/22.jpg)
Enfrentamientoclínico
![Page 23: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/23.jpg)
Anamnesis- buena historia! • Clínica, naturaleza
• Comorbilidades/ Indicación
• Lista de medicamentos
• Dosis- Vía administración
• Ingesta previa del fármaco o similar
• Antecedentes de alergia
• Reacción inmuno-mediada?
• Efecto farmacológico del medicamento?
• Primera dosis?
• Reacción previa similar
• Temporalidad: inmediata vs retardada
Legendre 2014
![Page 24: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/24.jpg)
Examen físico• Manifestaciones cutáneas son las más comunes• Fiebre• Adenopatías• Visceromegalias
Identificación de la entidad Determinación del tipo de estudio Establecer manejo
Castells 2014
![Page 25: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/25.jpg)
Signos de alertaReacción IgE mediada
• Rapidez de instalación• Severidad de la sensibilización
(dosis)• Edema lingual, carraspera,
ronquera• Extensión de la urticaria• Broncoespasmo, st GI• Mareos, visión borrosa• Pérdida de conciencia
Reacción retardada
• Gran extensión del exantema• Induración, bulas, pústulas• Dolor cutáneo• Sg Nikolsky• Eritrodermia• Compromiso de mucosa• Edema facial• Linfoadenopatías• Fiebre• Compr. sistémico
Pichler 2012
![Page 26: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/26.jpg)
Sindromes clínicos
El episodio agudo debe ser bien documentado, pues facilitará la interpretación
y el estudio etiológico posterior
![Page 27: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/27.jpg)
1) Anafilaxia • Reacción IgE mediada
• Desencadenada a los pocos minutos post-exposición
• Manejo con adrenalina im
• Triptasa sérica
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Urticaria/ Angioedema
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2) Exantema máculo-papular
• Exantema más frecuente• Afecta 2-3% de los pctes. hospitalizados
• Requiere 7-10 días de ingesta• Incluso al suspender fármaco• En próximos cursos: 2do-3er día de ingesta
• EMP Severo: 25% con alza enz. hepáticas• Eosinofilia– dg. diferencial exantemas infecciosos• Curación: 7-14 días, descamación
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Exantema máculo-papular
![Page 31: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/31.jpg)
3) Exantema buloso (SJS/NET)• Exantema medicamentoso más peligroso
• SJS: <10%, NET > 30% SCT• Letalidad asociada: edad, comorbilidades, extensión
• Desencadenado dentro de los 2 primeros meses• Máculas exantema purpúrico Bulas, Nikolsky+
compromiso mucosas• Dolor más que prurito, CEG• DD: SSS, AGEP
![Page 32: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/32.jpg)
Diagnóstico diferencial
![Page 33: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/35.jpg)
Pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP)
![Page 36: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/36.jpg)
4) DHIS/DRESS• Drug-induced Hypersensitivity Sy• Drug Rash with Eosinophilia and systemic sy
• Fiebre, linfoadenopatías, linfocitosis atípica
• Hepatitis- Nefritis- Colitis- Carditis- NeumonitisLamotrigina ---- HepatitisAbacavir ------- NeumonitisAlopurinol ------ Nefritis
• Letalidad: 10%
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DHIS/DRESS
![Page 38: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/38.jpg)
COMO SE Dx ALERGIAS2°PRUEBAS CUTANEASIg E Sérica
1° HISTORIA CLINICA
3°PRUEBAS DE PROVOCACIONTEST DE ACTIVACION BASOFILOS
BASOFILOS
TAB
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1ªIdentificar y relacionar la clínica
del paciente con los posibles alérgenos: HISTORIA CLÍNICA
Etapas diagnósticas
2ªDemostración de sensibilización mediada por IgE
para el o los alergenos sospechoso:Pª CUTÁNEA, IgE SÉRICA ESPECÍFICA
3ªConfirmación de que el alérgeno es el responsable de
la clínica:Pª de PROVOCACION o EXPOSICIÓN CONTROLADA
TEST DE ACTIBACION DE BASOFILOS
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PRUEBA CUTANEA INTRAEPIDERMICA
![Page 41: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/41.jpg)
PRUEBA CUTANEA INTRAEPIDERMICA
+ Diámetro 3 mm
15 minutos
![Page 42: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/42.jpg)
solo están indicadas en el estudio de la alergia medicamentosa y venenos
![Page 43: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/43.jpg)
Prick-Film. Lectura de prick test con Escáner
![Page 44: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/44.jpg)
Prick-Film. Lectura de prick test con Escáner
![Page 45: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/47.jpg)
FUNDAMENTO : La prueba se basa en el principio del análisis del immunoblot. Los alérgenos especiales están pegados a la superficie de las membranas de la nitrocelulosa que se colocan en un canal de reacción.
.
![Page 48: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/48.jpg)
B
NBT
B
B NBT
Comparación con el método de referencia
(IgE):
Comparación con el skin-prick test:
Sensibilidad: 84.3 % Sensibilidad: 95.1 %
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FUNDAMENTO
IMMULITE 2500 3gAllergy™ IgE Específica es un análisis enzimoinmunométrico quimioluminiscente en fase sólida, en dos pasos, •Se basa en cinéticas en fase líquida en formato de bola10,11 .• Representa un avance significativo sobre los métodos convencionales basados en la unión de los alérgenos a un soporte sólido, como los discos de papel. •Los alérgenos se unen covalentemente a una matriz polímero/copolímero soluble, la cual a su vez está marcada con un ligando. El uso de un copolímero aminoacídico aumenta la cantidad de alérgeno que puede soportar la matriz.
![Page 50: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/50.jpg)
FAFA
FA
S
![Page 51: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/51.jpg)
Tecnología ImmunoCAPCAP System™ImmunoCAP®
![Page 52: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/52.jpg)
Fase sólida: ImmunoCAP™
• Características:
- Polimero de celulosa tridimensional - Amplia superfície interna - Porosa - Elástica
Unión Covalente: - Activación CNBr - Fase sólida-Proteina antigénica
1974 2D
RAST
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Fases sólidas
• Capacidad de ligando: tubo recubierto, disco papel activado, esponja celulosa.
Tuborecubierto
Disco papelactivado
Esponja celulosaactivada
50 1501
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FEIA: Fluoroenzimoimmunoensayo
IgE del paciente
Alergenos (acoplado al ImmunoCAP)
Anti-IgE paciente unido a enzima β-GalactosidasaComplejo: Alergeno-IgE paciente
Sustrato de la enzima β-GalactosidasaComplejo: Alergeno-IgE paciente-Anti-IgE
Reacción enzimática: β-Galactosidasa
Sustrato no fluorescente Sustrato fluorescente Detección (4 metil umbiliferona)
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Patrón WHO 75/502 Tecnología ImmunoCAP™
W H O
El primer test alergológico del mundo con calibración
directa según patrones 2º IRP WHO 75/502 para IgE
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Documento de consenso de la WAO, ARIA y GALEN sobre el diagnóstico molecular de las
alergiasGiorgio Wlter Canonica, Ignacio J. Ansotegui, Ruby Pawankar, Peter Schmid-Grendelmeier, Mariaanne van Hage
VENTAJAS INCONVENIENTES
• Método automático • 40ul de suero por alérgeno
• Ensayo cuantitativo • Un alérgeno por ensayo
• Alta sensibilidad • Detecta anticuerpos de baja afinidad que pueden ser clínicamente irrelevantes.
• Bajo coeficiente de variación
• Proteínas naturales o recombinantes o extractos crudos
• Adecuado para el control de la sensibilización
Ventajas e inconvenientes de ImmnunoCAP
Canonical et al. Worl Allergy Organization Journall 2013, 6:17
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Interpretación de los resultadosResultados
cuantitativos KUA/l
Nivel de Anticuerpo Alergeno Específico
Resultado Semi Cuantitativo
(Clase)
< 0.35 Ausente o no detectable 0
0.35 a < 0.7 Bajo 1
0.7 a < 3.5 Moderado 2
3.5 a < 17.5 Elevado 3
17.5 a <50 Muy elevado 4
50 a < 100 Muy elevado 5
100 a más Muy elevado 6
Los valores son expresados en KUA/l, en donde A representa anticuerpos específicos de alérgeno.
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Utilidad diagnóstica y limitaciones en la cuantificación de la Ig E total
• La utilidad clínica de la IgE sérica total en el diagnostico de atopia es limitado. Los niveles altos de IgE no condiciona, per se, ninguna enfermedad , aunque puede ser
indicativo de ella.
• La determinación de la Ig E serica total tiene un valor limitado como método de screnning para las enfermedades alérgicas.
• Las limitaciones de la IgE total como herramienta diagnostica siguen siendo su concentración dependiente de la edad, y la amplia superposición en las concentraciones séricas en las poblaciones atópicas y no atópicas (por lo que su determinación aislada no tiene utilidad en la evaluación rutinaria de los pacientes con sospecha de alergia).
• Usos clínicos aceptados para la determinación de Ig E total son: - Aspergillosis broncopulmonar alérgica - Síndrome de Hiper IgE
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Factores asociados con aumento de la IgE serica total
1. Determinantes fundamentales (frecuentes y con efecto marcado).- Infección por helmintos (especialmente en países en vía de desarrollo).- Atopia (especialmente en países desarrollados).
2. Exposiciones ambientales (frecuentes, pero con efecto moderado, en general).- Alcohol- Tabaco
3. Enfermedades sistemicas (salvo excepciones, son raras, con efecto escaso y transitorio).
3.1 Enfermedades infecciosas, diferentes de helmintiasis
- Virus respiratorios (infecciones de vías altas) - Virus Epstein-Bar
- Virus Hepatitis A (hepatitis aguda) - Virus del Sarampión
- Virus Hepatitis B (hepatitis aguda y crónica) - Bordetella pertusis
- Virus Inmunodeficiencia Humana (SIDA) - Candida sp
- Mycobacterium leprae (lepra) - Aspergillus sp
- Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis) - Coccidioides sp
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Factores asociados con aumento de la IgE sérica total
3.2 Enfermedades inflamatorias- Glomerulonefritis- Penfigoide ampolloso- Sindrome de Guillain-Barre- Lupus Eritematos Sistemico- Enfermedad de Kimura3.3 Enfermedades con Inmunodeficiencia- Enfermedad de Hodgkin - Tx de medula osea- Malnutricion - Sindrome Hiper IgE- Sindrome Wiskott-Aldrich - Sindrome Di George- Sindrome de Nezelof - Sindrome de Ommen- Anemia de Fanconi3.4 Enfermedad con producción primaria de IgE- Mieloma IgE
Tratado de Alergologia. A.Pelaez Hernandez I.J. Davila Gonzales. SEAIC 2007
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Similitudes y diferencias entre la tecnología Phadia ImmunoCAP™in vitro y la prueba
cutánea in vivo Características Tecnología Phadia
ImmunoCAPPrueba Cutánea
Alta sensibilidad Si Si
Alta especificidad Si Si/No
Alta reproducibilidad Si No
Resultados cuantitativos Si Si/No
Calibrado según OMS Si No
Programa de Garantia de Calidad Si No
Prueba utilizable con independencia del tratamiento farmaceutico.
Si No
Prueba utilizable con independencia del estado cutaneo del paciente.
Si No
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IgE específica• INMUNOCAP• INMULITE• Segura
• No existe para todos las drogas
• Solo validada para betalactámicos, clorhexidina, morfina, suxametonio, insulina, gelatina
• No Usar “PANEL DE ALERGIA ”
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Test de provocación oral
Indicaciones
• Excluir HS
• Elegir droga alternativa
• Excluir reactividad cruzada
• Diagnosticar con certeza (solo si test in vivo e in vitro negativos)
Contraindicaciones
• Anafilaxia
• SJS/ NET
• Síndromes vasculíticos
• Dermatitis exfoliativa
• Embarazo
Thong 2014
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CITOMETRIA DE FLUJO
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CITOMETRIA DE FLUJOProcedimiento que mide características de dispersión y fluorescencia que poseen las células conforme pasan por un rayo de luzLas células interaccionan con un rayo de luz causando dispersión dependiendo del tamaño y la complejidad
![Page 66: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/66.jpg)
CITOMETRIA DE FLUJO
DIGITALIZACION
REPRESENTACION GRAFICA
ANALISIS
LABORATORIO DE CITOMETRIA DE FLUJO
Y BIOLOGIA MOLECULAR
IHEMATEC
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Test de Activacion de Basofilos (TAB)•Es una herramienta útil en el diagnóstico in vitro de las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los Alergenos, Medicamentos, si estas son causados por mecanismos dependientes de IgE u otros mecanismos que conduzcan a la liberación de histamina.
![Page 68: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/68.jpg)
MARCADORES CELULARES
CD63 CD203c
•Es una proteína granular tetraespan de 53 Kda •Está anclada en los gránulos de la membrana de los basófilos •Por CM se detecta Anti CD63 PE y anti IgE FITC
•Es un Ag de superficie, expresado en basófilos humanos recientemente reconocida por el Acm 97A6•Es una ectoenzima multifuncional llamada pirofosfatasa ectonucleotide phophodiesterase 3 (E-NPP3)
![Page 69: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/69.jpg)
CD 63 CD203cSinónimo Gp43: lisozima-E-NPP3 enzima
asociada a la proteína de membranaEnzima E-NPP3
En los basófilos en reposo Apenas detectable Constitutivamente presente
Presencia en la sobrerregulación Otras células de la sangre, plaquetas.Máximo entre 25 y 30 minutos.Asociado conliberación de mediadores
Específico en basófilosMáximo entre 10 a 20 minutos.No asociado a liberación de mediadores.
Inducción por interleucina-3 No Si
Inducción por PGD2 No SiEfecto de wortmanina(Inhibidor de PI3K)
Inhibición total Ligera inhibición
Intensidad de fluorescencia Elevadaa Reducidoa
Ocurrencia espontáneaen vivob
Bajo Elevado
Eficiencia en el diagnóstico clínico Buenoa Buenoa
Validación clínica Extenso Si
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• Fuente: Expert Rev Clin Immunol 2011 Expert Reviews Ltd
Fuente: Expert Rev Clin Immunol 2011A Se observa el entrecruzamiento de la IgE unido a la membrana, del basófilos en estado de inactivación B Activación específica de basófilos y sobreexpresión de CD63 y CD203.c,
A B
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• La determinacion de poblacion de basofilos en muestra de sangre total:
CRTH2pos CD203cpos CD3neg• nos demostraría una reacción de anafilaxia de los basófilos de
dicha muestra frente al alérgeno especifico.
• Consiste en el uso de 3 anticuerpos monoclonales, solucion activacion, solucion de parada, lisis, solucion de fijacion y controles (positivo y negativo).
Objetivo
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Es una molécula transmembranal conocido como: Chemoatractant Receptor-homologous molecule, el cual esta preferiblemente expresado en basófilos y eosinofilos asi como también en células Th2 y células citotóxicas T (Tc2) pero no en células TH1
CRTH2
![Page 73: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/73.jpg)
• Anticuerpo monoclonal 97A6 el cual reconoce a Ag de superficie expresados en los basófilos de sangre periférica humana, pero no en otras células del torrente sanguineo.
• El anticuerpo monoclonal 97A6 fue asignado al cluster de diferenciacion en el 7mo HLDA Workchop on Human Leucocyte Differentiation Antigens, England,2000.
Cd 203cc
![Page 74: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/74.jpg)
•El antígeno CD3 es una proteína compleja el cual consiste de 5 cadenas polipeptidicas ligadas a TCR. Se encuentra expresado en los linfocitos T maduros y en una subpoblación de timocitos.
CD3
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• La población de células de interés son marcados con anticuerpos monoclonales en la presencia de alérgenos y controles. Los eritrocitos son lisados antes del análisis.
• Primero se excluye a la población de linfocitos CD3+; los basófilos son analizados usando la expresión de CRTH2 y CD203c.
PRINCIPIO
![Page 76: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/76.jpg)
•Los basófilos en reposo y no activados son identificados como CRTH2pos CD203dim CD3neg,
•Mientras que los basofilos activados son identificados como CRTH2pos CD203cbright, CD3neg
![Page 77: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/77.jpg)
Análisis
![Page 78: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/78.jpg)
ADQUISICION CN
![Page 79: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/79.jpg)
ADQUISICION CP
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The basophil activation test by flow cytometry: recent developments in clinical studies, standardization and emerging perspectivesRadhia Boumiza1, Anne-Lise Debard1 and Guillaume Monneret1
Clinical and molecular allergy1 Immunology Laboratory, Lyon-Sud University Hospital, Lyon, France 2 Immunology Laboratory, Hôpital Neurologique, Lyon, France
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MODELO DE RESULTADO DE TAB
![Page 82: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/82.jpg)
En un estudio multicéntrico realizado por la Red Europea de Alergia a Medicamentos (ENDA), fueron analizados los resultados de 181 pacientes con una historia de reacción alérgica tipo inmediata a beta-lactámicos y 81 controles. La sensibilidad de BAT fue del 60% y la especificidad varió de 89 a 97%.
María L. Sanz et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 298-304
![Page 83: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/83.jpg)
. Se comparó la activación de los basofilos usando el CD 203 y CD63 en el diagnostico de alergia al látex ,se encontró que la sensibilidad fue considerablemente mayor con CD203c (75% frente al 50% con CD63).
Boumiza R, Monneret G, Foreseer MF, Savoye J, Gutowski MC, Powell WS, Bienvenu J: Marked improvement of the basophil activation test by detecting CD203c instead of CD63. Clin Exp Allergy 2003, 33:259-265
![Page 84: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/84.jpg)
TEST DE ACTIVACIÓN DE BASÓFILOS USANDO CD203C VERSUS PRUEBAS
CUTANEAS EN LA DETERMINACION DE REACCIONES ADVERSAS A METAMIZOL: UN
ESTUDIO PILOTOMatos Edgar1, Loyola-Sosa Steev1,2, Paredes José1,
Inocente Rosario1, Paiva Mario1, Ríos Hugo1, Álvarez Marco1
1 Instituto de Hemaféresis y Terapia Celular (IHEMATEC)2 Universidad Peruana Cayetano Heredia
![Page 85: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/85.jpg)
Métodos y Materiales• Participaron 40 pacientes: 75.0% (30/40) con
historia clínica positiva.
Historia Clínica de RAM AINE
AINE no MetamizolMetamizol
Pruebas CutáneasTest de Activación de
Basófilos CD203c
Prick Test
Intradermorreacción
![Page 86: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/86.jpg)
ResultadosPRUEBAS CUTÁNEAS
Prick Test IntradermorreaciónTAB
CD203cPositivo Negativo Positivo Negativo
Positivo 0 4 (FN) 1 3 (FN)Negativo 0 36 0 36
TOTAL 0 40 1 39
% sensibilización por RAM a Metamizol (30/40) según:Prick Test: 0.0% (0/30)Intradermorreación: 3.3% (1/30)TAB CD203c: 13.3% (4/30)
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Resultados• PT vs. TAB-CD203c:
– Sensibilidad: 0.0%– Especificidad: 100.00% – Valor Predictivo Negativo: 90.0%
• IR vs. TAC-CD203c:– Sensibilidad: 25.0%– Especificidad: 100.00% – Valor Predictivo Negativo: 92.3%– Valor Predictivo Positivo: 100.0%
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Conclusiones• Se tiene exitosamente una primera fase de
evaluación de desempeño del TAB-CD203c.• TAB-CD203c presenta mejor performance
para determinar alergia a fármacos; tipo Metamizol, frente a pruebas cutáneas.
• Es necesario realizar estudios que evalúen el costo-beneficio del uso del TAB-CD203c.
![Page 89: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/89.jpg)
Comparación de la sensibilidad y especificidad de pruebas in-vivo e in-vitro para identificar
reacción alérgica a Metamizol en pacientes de un centro médico en Perú, 2013 – 2014: Estudio
exploratorio basado en resultados de la práctica clínica
Edgar Matos1,3 , Carlos A. Huayanay-Espinoza2,3
Rosario Inocente1,3
1 Instituto de Hemaféresis y Terapia Celular (IHEMATEC)2 Universidad Peruana Cayetano Heredia
3 Sociedad Peruana de Inmunología
![Page 90: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/90.jpg)
Comparación de la sensibilidad y especificidad de pruebas in-vivo e in-vitro para identificar reacción alérgica a Metamizol en pacientes de un centro médico en Perú, 2013 – 2014: Estudio exploratorio basado en resultados de la práctica clínicaEdgar Matos1,3 , Carlos A. Huayanay-Espinoza2,3 Rosario Inocente1,3
Material y Métodos: Estudio exploratorio, transversal-analítico de los resultados de historia clínica de un centro médico de Lima Perú, en el cual se recogió datos relacionados al paciente como sexo, edad e información médica relacionada al consumo de metamizol y reacción adversa. Como grupo control se incluyeron 10 pacientes no alérgicos. Todos ellos presentaban pruebas cutáneas negativas frente a Metamizol y toleraban su administración. Los criterios de inclusión fueron: historia de anafilaxia o urticaria-angioedema inmediatamente tras la administración de Metamizol. A todos ellos se les realizaron test cutáneos (Prick Test, Intradermorreacción), TAB y prueba de provocación oral. Se evalúo sensibilidad, especificidad, % de correctamente clasificados y área bajo la curva.
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Resultados: Se evalúo en total a 20 pacientes, la mediana de edad fue 23.5 con rango intercuartílico de 10.5. El 45% de los pacientes fueron de 12 a 18 años y el 60% mujeres. No se encontró diferencias (p>0.05) entre los pacientes que Presentaron RAM a metamizol versus el grupo que no presento RAM Tomando como prueba de referencia de diagnóstico al test de provocación se observó que el TAB presentó 88% área bajo de la curva, 75% sensibilidad, 100% especificidad y 95% correctamente clasificados. Por otro lado, la reacción intradérmica el prick test presentaron especificidad mayor a 87%, pero baja sensibilidad (<50%).
![Page 92: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/92.jpg)
Evaluación de área bajo la curva, sensibilidad, especificidad y porcentaje de correctamente clasificados de los diferentes test frente a la prueba de provocación.
Curva ROC
Error Estándar IC 95% Sensibilidad Especificidad Correctamente
clasificados
Test de activación de basofilos 0.88 0.13 0.63 - 1.00 75.0% 100.0% 95.0%
Reacción intradérmica 0.69 0.15 0.39 - 0.98 50.0% 87.5% 80.0%
Prick test 0.59 0.13 0.34 - 0.85 25.0% 93.8% 80.0%
![Page 93: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/93.jpg)
Conclusión:
En este estudio exploratorio, el TAB mostró alta especificidad, sensibilidad y área bajo la curva. La prueba de reacción intradérmica y Prick Test frente al test de provocación presentaron alta especificidad pero baja sensibilidad. Este estudio es una de las primeras referencias del desempeño de estos test de diagnósticos con información de un centro médico especializado en Perú. Estudios a nivel de poblaciones hospitalarias deben desarrollarse para poder confirmar esta primera evidencia exploratoria para la toma de decisión.
![Page 94: ALERGIA A MEDICAMENTOS Dr. EDGAR MATOS BENAVIDES](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042611/58d119001a28ab2a738b4a1b/html5/thumbnails/94.jpg)
DISCUSION
• La BAT constituye una herramienta diagnóstica valiosa de interés en el estudio de reacciones de hipersensibilidad inmediata a los medicamentos.
• Reproduce in vitro mecanismos de hipersensibilidad involucrados en reacciones alérgicas inmediatas.
• También permite el diagnóstico de reacciones alérgicas y pseudoalérgicas, particularmente por medicamentos que a menudo no son detectables por técnicas serológicas como la determinación de IgE específica.
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DISCUSION
La reproducibilidad intra-ensayo es muy notable en la alergia a medicamentos con coeficiente de variación intra-ensayo de 0.89 (P <0.0001) para beta-lactámicos, 0.99 (P <0.0001) para metamizol y 0.92 (P <0.0001) para determinados AINES
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DISCUSION
Además, varios medicamentos pueden ser probados simultáneamente, con una pequeña cantidad de sangre La colaboración internacional será útil para facilitar un consenso sobre el uso de BAT en la evaluación de alergia inmediata a medicamentos.
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Tratamiento
• ABC- Evaluar riesgo vital- Hospitalizar?• Adrenalina im
• Suspender el fármaco sospechoso • Antihistamínicos- corticoides• Gamaglobulina ev según criterio
• Búsqueda de alternativos• Desensibilización
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Conceptos para la casa
• DD alergia y pseudoalergia• DD reacciones inmediatas y retardadas• DD con otras etiologías• Reconocer signos de alerta• Conocer los síndromes peligrosos• Conocer los fármacos riesgosos• Reactividad cruzada
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Conceptos para la casa• Entre mejor sea la constatación del episodio agudo, más
fácil será la interpretación y el estudio posterior y, por consiguiente, la orientación al paciente
• Buena historia, examen físico, • Ig E Especifica Inmunocap• Nunca mas “Panel de Alegia”• TAB se perfila como una herramienta Diagnostica
confiable en IgE Mediadas• Estudio etiológico fundamental• Suspender fármaco, evaluar necesidad de
hospitalización, tto sistémico, adrenalina im
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GRACIAS
El Equipo de
TrabajoUAAI-INSN
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GRACIAS