Actualización sobre los tumores no definitorios de sida
José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR
Logroño
Programa de educación médica independiente (EMI) organizado
por Lluita contra La Sida con colaboración económica de :
ViiV HC no ha intervenido en la selección de los
ponentes, en la selección de los contenidos ni en la organización operativa del evento
Esquema de la presentación
• Introducción
• Epidemiología
• Efecto del tratamiento antirretroviral (TAR)
• Patogénesis
• Clínica
• Manejo terapéutico
• Pronóstico
• Prevención
Introducción
• El cáncer ha sido una comorbilidad presente desde el inicio de esta pandemia.
• A pesar del éxito del TAR, el cáncer tiene una elevada morbi- mortalidad atribuible a la infección por VIH.
• Los estudios epidemiológicos son una herramienta útil que nos ayudan a conocer el estado de “salud” de los pacientes con infección por VIH.
• El VIH, la inmunodepresión, y la inflamación son elementos clave en el desarrollo de este problema.
Incidencia de cáncer ajustada por edad y por año de diagnóstico
Patel et al. Ann Intern Med 2008
Incidencia estandarizada de TNDS en población VIH+ (Cohorte ASD y HOPS; n =54.780) vs VIH- (SEER)
1992-2003
¿Se debe la mayor prevalencia de TNDS al envejecimiento acelerado?
1. Shiels et al. JNCI 2011
Distribución hipotética del cáncer 1
TNDS 2
Papel del VIH en el cáncer
1.Shiels et al. JNCI 2011;2.Helleberg et al. AIDS 2014;3.el-Solh et al. Immunol Invest 1997;4.Harrod et al. J Biol Chem 2003;5.Campioni et al. AIDS Res Hum Retrov 1995;6.Altavilla et al. Am J Pathol 2000;7.Bruyand et al. JAIDS 2015;8.Borges et al. AIDS 2013;9.Borges et al. JID 2016
Cáncer Expectativa de vida 1
Factores de riesgo
tradicionales 2
Virus oncogénicos
Efectos oncogénicos
VIH 3-6
Toxicidad TAR 7
Inflamación 8
Factores de riesgo de los TNDS
• Edad avanzada 1-7
• Aumento de expectativa de vida 1
• Raza caucásica 1,6
• Eventos sida8 o tumores previos 1-3
• NNRTIs 9, IPs 10
• Cifra actual de CD4 <500 cel/mL 1,11 o <200 3-5,7
• Nadir CD4 9
• Tabaquismo 1,2,5
• Coinfección por virus oncogénicos 1,3,5,6
• HDL-c bajo (<39 mg/dL hombres y <49 mg/dL mujeres) 12 1. Reekie et al. Cancer 2010; 2. Silverberg et al.AIDS 2007; 3. Petoumenos et al. HIV Med. 2013; 4. Franzetti et al. JAIDS 2013; 5. Calabresi et al. HIV Med 2013;
6. Crum-Cianflone et al. AIDS 2009; 7. Krishnan et al. Oncology 2011; 8. Clifford et al. Br J Cancer 2012; 9. Powles et al. J Clin Oncol 2009; 10. Bruyand et al. JAIDS 2015; 11. Silverberg et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 12. Squillace et al. Medicine 2016
Papel del VIH en el cáncer
• El VIH no es considerado, a priori, un virus oncogénico.
• Dificulta la reparación del ADN 1
• HIV tat 2-5:
1. Wistuba et al. AIDS Patient Care & STD 1999; 2. el-Solh et al. Immunol Invest 1997; 3. Harrod et al. J Biol Chem 2003; 4. Campioni et al. AIDS Res Hum Retrov 1995; 5. Altavilla et al. Am J Pathol 2000
- bloquea genes supresores tumorales,
- activa proto-oncogenes,
- inhibe la apoptosis, y
- puede aumentar la sensibilidad de los tejidos a los carcinógenos químicos 1,2
CD4+ y TNDS
Guiguet et al. Lancet Oncol 2009
Incidencia de TNDS (ANRS 1998-2006) (n = 52.278)
Análisis multivariante
• Similar al observado en los pacientes trasplantados.
EBV LH VIH Tx
VH-8 SK VIH Tx
VHB/VHC VIH Tx
LNH VIH Tx
H. pylori VIH Tx
HPV Cérvix VIH Tx
Ano VIH Tx
Incidencia de cáncer en VIH/SIDA y en Tx: metaanálisis
Basado en Grulich et al. Lancet 2007
1 10 100 1000 10000 SIR
0
40
80
120
160
0-6 7-12 13-18 19-24 >24
Los pacientes inmunodiscordantes tienen un elevado riesgo de ENDS
• EuroSIDA (n = 2913).
Basado en Zoufaly et al. Plos One 2014
Meses
Rati
o x
100
pers
onas
-año
Inmunodiscordante No inmunodiscordante
Son muchas las coinfecciones asociadas con un mayor riesgo de cáncer
Hígado
Hígado
Linfomas
Cérvix, pene, ano…
Exposición a carcinógenos
• Alta prevalencia de tabaquismo 1 y consumo de alcohol 2.
• Estudio danés que evalúa el impacto de muertes atribuidas al tabaco en pacientes VIH 3.
• 2.921 VIH+ (1995-2010) (se excluyen UDVP) vs. 10.642 VIH-.
1. Saves et al. CID 2003; 2. Galvan et al. J Stud Alcohol 2002; 3. Helleberg et al. CID 2013
Fumador activo Ex-fumador Nunca fumó
VIH+ 47% 18% 35%
VIH- 21% 33% 47%
Tabaquismo y cáncer
Entre los pacientes VIH fumadores 1:
• El riesgo de muerte global x4,4.
• El riesgo de muerte no sida x5,3.
• La pérdida de esperanza de vida en VIH+ es:
- 5,1 años como consecuencia del propio VIH, y
- 12,3 años como consecuencia del tabaco.
• El tabaco parece aumentar la inmuoactivación del VIH 2
1. Helleberg et al. CID 2013; 2. Valiathan et al. Plos One 2014
TAR y riesgo de TNDS
Bruyand et al. JAIDS 2015
Incidencia de TNDS (D:A:D 2004-2012) (n = 1832 cánceres)
Inhibidores de la proteasa y riesgo de cáncer anal
Mbang et al. PlosOne 2015
Riesgo de cáncer anal (Veterans HIV Clinical Case Registry 1985-2010) (n = 28.886)
<0,001
0,7
Integrasas y riesgo de cáncer
Grint et al. 15th EACS 2015 #PE11/9
EuroSIDA - EuroCOORD Pacientes tratados con raltegravir (n = 4.467)
Efecto de los fármacos antirretrovirales
• In vitro: zidovudina podría ser potencialmente carcinogénico en humanos 1
• In vitro: nelfinavir inducen apoptosis, lo que favorecería su efecto antitumoral 2
• In vitro: efavirenz tiene un efecto citotóxico selectivo sobre las células tumorales 3
• In vivo (múridos): Indinavir 4 y maraviroc 5 previenen el desarrollo del carcinoma hepatocelular.
1. Olivero et al. Mutagenesis 2005; 2.Gills et al. Clin Cancer Res 2007; 3.Hecht et al. AIDS 2013; 4.Esposito et al. Cancer Res 2006; 5.Ochoa-Callejero et al. PLoS One 2013
¿Previene el inicio precoz del TAR los TNDS?
1. Borges et al. Curr Opin HIV AIDS 2016; 2. INSIGHT START Study. NEJM 2015
Inicio precoz del TAR y TNDS 1
SMART 2
Las características tumorales difieren en los pacientes VIH+ y VIH-
• Su presentación suele ser atípica y en estadíos más avanzados
Basado en Glaser et al. Cancer 2003
VIH+ (%) VIH- (%) OR
Edad (30-39) 41 21 5,8 (3,8-8,9)
Síntomas B 62 35 4,4 (2,6-7,4)
Extra-nodal 62 31 4,7 (3-7,3)
Estadíos III-IV 73 38 7 (7,3-11,5)
EBV+ 43 18 29,8 (11,9-74,8)
Pronóstico
• Mayor mortalidad comparada con la población general 1-3
• Algunos estudios sugieren la menor probabilidad de recibir
tratamiento oncológico 4-6, otros no 2 (¿?)
1.Coghill et al. J Clin Oncol 2015; 2. Sigel et al. Br J Cancer 2013; 3. Marcus et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 4. Suneja et al. AIDS 2013; 5. Suneja et al. J Clin Oncol 2014 ; 6. Suneja et al. Cancer 2016
Marcus et al 3
Sigel et al 2
Anal Próstata Colon Pulmón LH
Pronóstico
Worm et al. BMC Infect Dis 2013
Mortalidad acumulada tras el diagnóstico del TNDS (D:A:D 2004-2010)
Posibles limitaciones para el tratamiento oncológico
• Mayor número de comorbilidades 1
• Ausencia de ensayos clínicos específicos 2
• Preocupación por el posible aumento de las interacciones, de
la menor eficacia del tratamiento… 2
• ¿Es necesario llevar a cabo ensayos clínicos específicos?.
1. Suneja et al. Cancer 2016; 2. Suneja et al. Curr Opin HIV AIDS 2016
Quimioterapia y TAR
• El tratamiento antitumoral debe ser el mismo que el de la
población general.
• El TAR es imprescindible en el manejo de estos pacientes.
- Si está con TAR: mantenerlo y valorar interacciones.
- Si está sin TAR: parece razonable empezar de forma simultánea.
• Estrecha monitorización de la cifra de CD4 (mayor riesgo de inmunosupresión).
• Evaluar posibles interacciones y toxicidades añadidas.
Posible aumento de la toxicidad
Basado en Wilkins et al en:11th Int Congress Drug Therapy in HIV Infection 2012; Rubinstein et al. AIDS 2014
ART Citotóxicos
Mielosupresión AZT Mayoría
Neuropatía ddI, d4T Doxorubicina, Etoposido, Vinblastina
Nefropatía TDF Cisplatino
Náuseas, vómitos IPs, AZT Mayoría
Diarrea LPV/r 5-FUO, Metotrexate
Hepatotoxicidad NRTIs, NNRTIs Metotrexate
TAR concomitante en un paciente con quimioterapia
Torres et al. Clin Microbiol Infect 2014
• 154 pacientes (80% hombres; 51% raza blanca; 58% tumores hematológicos).
• Eficacia (a los 6 meses) (CV <200 cop/ml).
NRTI + INSTI vs. NRTI + IP p = 0,005 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,001 NRTI + INSTI vs. NRTI + IP p = 0,02 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,005
0
20
40
60
80
100
Total Sin TAR previa TAR previa
NRTI+INSTI
NRTI+IP
NRTI+NNRTI
Otras
%
TAR concomitante en un paciente con quimioterapia
Casado et al. Antiv Ther 2015
• 30 pacientes (17 TDF/FTC y 13 ABC/3TC + RAL).
• Nadir CD4 268 cel/mm3.
• Sida previo 75%.
• TNDS 19.
• No se describen interacciones por RAL.
• Ningún efecto adverso debido al TAR.
Monitorización
• La quimioterapia puede reducir la cifra de CD4.
• En los LNH el descenso de CD4 puede ser >50%1. La cifra de CD4 se recupera 6-12 meses después de finalizar la quimioterapia.
• La radiación pélvica es mielosupresiva y el descenso de CD4 puede ser aún mayor y no llegar a recuperarse 2.
• Antes de iniciar la quimioterapia, y con independencia de la cifra de CD4, se recomienda la profilaxis frente a P. jiroveci 3.
1.Powles et al. AIDS 2002; 2.Alfa-Wali et al. Ann Oncol 2012; 3.Rubinstein et al. AIDS 2014
Prevención
• Diagnóstico precoz del VIH.
• Inicio precoz del TAR.
• Estilos de vida saludables (nutrición, ejercicio,…).
• Cese del hábito tabáquico y del consumo de alcohol.
• Protección solar.
• Cribaje (serológico, HPV, ecografía, anoscopia, cérvix…).
• Vacunaciones (VHB, HPV).
• Alto índice de sospecha.
Cribaje
• Suelen recoger la práctica empleada en los programa de atención a los pacientes no infectados por el VIH.
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guid2/
• ¿Entre las excepciones?:
TAC vs RxT en fumadores: - Datos a favor 1
- Datos en contra 2
1. Makinson et al. AIDS 2015; 2. Hulbert et al. J Thorac Oncol 2014
Conclusiones
• Las personas con infección por VIH tienen un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer.
• La mayoría de los estudios señalan el aumento del riesgo del hepatocarcinoma y el descenso del cáncer de pulmón.
• Debido al progresivo envejecimiento de la población VIH, se espera que aumente el número de personas con TNDS.
• Se hacen imprescindibles las estrategias de prevención y de diagnóstico precoz.