![Page 1: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/1.jpg)
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1999; Dr Kastner
Manifestaciones clínicas
Bases fisiopatológicas
Episodios febriles e inflamatorios recurrentes
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NO marcadores de respuesta
autoinmune:
• Autoanticuerpos
• LT específicos de Ag propios
Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases.Park H et al. Nat Rev Immunol. 2012 Jul 25;12(8):570-80. Review.
Autoinflamatorias
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Disregulación del proceso inflamatorio
Hereditarias patrón Mendeliano
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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.
IL-1βactivation disorders
NF-κβactivation disorders
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Periodicidad o persistencia
Síndromes hereditarios de fiebre periódica
Enfermedades autoinflamatoriaspersistentes
Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)
Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)
Síndrome de artritis piogénica esteril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (Psoriasis Pustular
Generalizada)
Síndrome CANDLE
Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)
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Enfermedades raras <5 casos/10000 habitantes
Enfermedades hereditariasPresencia de antecedentes familiares ¿?
Marcadores de laboratorio
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Síndromes hereditarios de fiebre periódica
Enfermedades autoinflamatoriaspersistentes
Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)
Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio
precoz)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)
Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (Psoriasis
Pustular Generalizada)
Síndrome CANDLE
Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)
80-85%
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¿edad de inicio?
¿duración?
¿periodicidad?
¿manifestaciones clínicas?
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Más comúnPoblaciones mediterráneasComplicaciones de la enfermedadPatrón de herencia ¿?Base genética: 1997 MEFV (16p13; pirina o marenostrina)
Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu RevImmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.
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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.
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EnfermedadParámetros temporales
Inicio Duración episodios Periodicidad
FMF 80% <20 años 1-3 días 1 ep / 3-4 semanas
TRAPS <10 años >7 días variable
HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas
Enfermedad
Manifestaciones clínicas
Fiebre Digestivas Músculo-esqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías
FMF si90% peritonitis estéril; dolor
abdominal
artralgias y mono/oligo
artritis
eritema erisipeloide
poco frecuente poco frecuente
TRAPS si dolor abdominal y estreñimiento
artralgias, monoartritis e
intensas mialgias
exantema maculopapular
migratorio
conjuntivitis y edema
periorbitalocasionales
HIDS si dolor abdominal y diarrea
artralgias y oligoartritis
exantema maculopapular
poco frecuente
laterocervicalesbilaterales muy
frecuentes
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Primera descripción: 1982Patrón de herencia ADBase genética: 1999 TNFRSF1A (12p13.2)
Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.
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EnfermedadParámetros temporales
Inicio Duración episodios Periodicidad
FMF 80% <20 años 1-3 días 1 ep / 3-4 semanas
TRAPS <10 años >7 días variable
HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas
Enfermedad
Manifestaciones clínicas
Fiebre Digestivas Músculo-esqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías
FMF si90% peritonitis estéril; dolor abdominal
artralgias y mono/oligo
artritis
eritema erisipeloide poco frecuente poco frecuente
TRAPS sidolor
abdominal y estreñimiento
artralgias, monoartritis e
intensas mialgias
exantema maculopapular
migratorio
conjuntivitis y edema
periorbitalocasionales
HIDS si dolor abdominal y diarrea
artralgias y oligoartritis
exantema maculopapular poco frecuente
laterocervicalesbilaterales muy
frecuentes
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Primera descripción: 1984Patrón de herencia ARBase genética: 1999 MVK (12q24)
Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.
Aciduria Mevalónica HIDS
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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.
![Page 20: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/20.jpg)
EnfermedadParámetros temporales
Inicio Duración episodios Periodicidad
FMF 80% <20 años 1-3 días 1 ep / 3-4 semanas
TRAPS <10 años >7 días variable
HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas
Enfermedad
Manifestaciones clínicas
Fiebre Digestivas Músculo-esqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías
FMF si90% peritonitis estéril; dolor abdominal
artralgias y mono/oligo
artritis
eritema erisipeloide
poco frecuente poco frecuente
TRAPS si dolor abdominal y estreñimiento
artralgias, monoartritis e
intensas mialgias
exantema maculopapular
migratorio
conjuntivitis y edema
periorbitalocasionales
HIDS si dolor abdominal y diarrea
artralgias y oligoartritis
exantema maculopapular
poco frecuente
laterocervicalesbilaterales muy
frecuentes
![Page 21: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/22.jpg)
Síndromes hereditarios de fiebre periódica
Enfermedades autoinflamatoriaspersistentes
Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)
Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)
Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (DITRA; Psoriasis Pustular
Generalizada)
Síndrome CANDLE
Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)
![Page 23: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/23.jpg)
Chronic infantile neurologiccutaneous and articular
syndrome, o neonatal onsetmultisystem inflammatory
disease
Síndromes urticariformes familiares
Patrón de herencia ADBase genética: 2001 CIAS1 (NLRP3; 1q44)
Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.
CINCA-NOMID FCAS
Muckle-Wells
![Page 24: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/24.jpg)
Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.
![Page 25: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/25.jpg)
CINCA-NOMID FCAS
Muckle-Wells
Debut tempranoExantema urticariforme
(frío)Febrícula
Molestias abdominalesConjuntivitisArtromialgias
Edad pediátricaExantema urticariforme
FiebreDolor abdominal
ConjuntivitisArtromialgias y artritis
Complicaciones: amiloidosis y sordera
neurosensorial progresiva
Periodo neonatalExantema urticariforme
FiebreDolor abdominal
ConjuntivitisImportante afectación
articularAfectación neurológica:
meningitis crónica aséptica, papiledema, sordera neurosensorial
Rasgos dismórficos
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CINCA-NOMID FCAS
Muckle-Wells
Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340
Gattorno M, et al. Swiss MedWkly 2012; 19
![Page 27: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/27.jpg)
Sarcoidosis de inicio precozSíndrome de BlauHerencia ¿?Base genética: 2005 NOD2 (16p12; familia de receptores del sistema inmune innato)
Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.
![Page 28: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/28.jpg)
Debut tempranoManifestaciones:
Exantema cutáneoPoliartritis crónica simétrica
Uveítis, fiebre, infiltración granulomatosa, adenopatías…
No afectación pulmonar
Stoevesandt J, et al. PedDermatol 2010; 27: 69
Cortesia Dr. RamosH. Central Asturias
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Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.
![Page 30: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/30.jpg)
PAPA (Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné)
ADBase genética: 2002 CD2BP1 (15q24-q25.1; PSTPIP1)
![Page 31: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/31.jpg)
Horror autoinflammaticus: themolecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27:621-68. Masters SL, SimonA, Aksentijevich I, Kastner DL.
![Page 32: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/32.jpg)
DIRA (Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1)
ARBase genética: 2009 IL1RN (2q14)
DITRA (Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36; Psoriasis Pustular Generalizada)
ARBase genética: 2011 IL36RN (2q12.1)
![Page 33: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/33.jpg)
DIT
RAD
IRA
Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustularpsoriasis. N Engl J Med. 2011 Aug 18;365(7):620-8
An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2426-37
![Page 34: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/34.jpg)
Mutations in the IL1RN locus lead to autoinflammation Gabay, Nat Rev Rheum; 2009
![Page 35: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/35.jpg)
Sistema inmune innato
≠ Enfermedades autoinmunes
Sospecharlas en el diagnóstico diferencial
Importancia de las características clínicas
Factores temporales:
Edad de debut
Duración / Periodicidad
Diferentes tipos de mutaciones
No siempre historia familiar
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![Page 37: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/37.jpg)
Annu Rev Immunol. 2009;27:621-68. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease*
SMM
NLRP3 ex3
D303N / WT
JMY
NLRP3 ex3
WT
NMM
NLRP3 ex3
WT
CMC
NLRP3 ex3
WTExón 3: mutación D303N
en heterocigosis
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NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple signalling pathways on ROS production? Tschopp et al; Nat Rev Imm; 2010: 10, 210-215
gain-of-function mutations
Incremento de IL-1β
![Page 39: 1999; Dr Kastner - academia.cat · pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012918/5c91b78a09d3f207228be0cd/html5/thumbnails/39.jpg)
Respecto a las enfermedades autoinflamatorias:
Se caracterizan por presentar episodios inflamatorios recurrentes mediados por células y moléculas del sistema inmune adaptativoLas mutaciones genéticas causantes de las formas hereditarias, siempre disminuyen la función de la proteínaPara diagnosticar a un individuo de una enfermedad autoinflamatoria hereditaria ha de haber más de un miembro afecto en su familiaLos síndromes periódicos asociados a criopirina o CAPS incluyen la urticaria familiar inducida por frío, el síndrome de Muckle-Wells y el síndrome CINCA-NOMID, inicialmente descritas como entidades no relacionadasAdemás de encontrarse elevados los reactantes de fase aguda (PCR, VSG) también es frecuente encontrar elevados títulos de autoanticuerpos