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RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS
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MELATONINA MELATONINA MELATONINA MELATONINA
RITMOS BIOLÓGICOS
� 1. RITMOS BIOLOGICOS: DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
� Periodicidad Biofísica y Periodicidad Biológica� Clasificación de los ritmos biológicos.
� Parámetros de los ritmos biológicos� Tipos de ritmos en función del periodo/frecuencia
� Ritmos biológicos y ritmos endógenos. El reloj biol ógico
� 2. RITMOS CIRCADIANOS.
� Características y propiedades de los ritmos circadi anos� Sincronización (‘entrainment’, encarrilamiento).
� Efecto de la luz.� Efecto de la alimentación.� Curvas de respuesta de fase
� Estructura molecular del reloj circadiano � El sistema circadiano de los mamíferos
� El núcleo supraquiasmático del hipotalamo� Entrada de información fótica y no fótica� Vías de salida de información circadiana. Melatonina.
Ciclos circanuales: Diferencias en la intensidad de luz, fotoperiodo y temperatura (Traslación terrestre. P. 1 año).
RECONOCIMIENTO DEL TIEMPO EN LOS SERES VIVOS
Ciclos lunares: Alternancia de las mareas, luminosidad del cielo nocturno (Traslación lunar. P. 28 días).
Ciclos circadianos: Luz-oscuridad y temperaturas (Rotación terrestre. P. 24 horas).
Factores cíclicos medioambientales: FOTOPERIODO, Temperatura, Depredadores, Disponibilidad de alimento, Hábitos sociales, etc
Organismos
Variables biológicas de carácter cíclico: ritmos biológicos
Actividad locomotora
Ciclos sueño/vigilia
Alimentación
Reproducción
etc
Los ritmos biológicos más estudiados son los ritmos circadianos y los anuales
Ritmo biológico: variación cíclica de un parámetro biológico que se repite a intervalos regulares de tiempo, siendo por tanto previsible..
� Periodo: intervalo de tiempo entre dos acontecimientos idénticos, es decir, es la duración de un ciclo completo. Se denomina como T (periodo del ritmo manifiesto) o t (periodo del ritmo endógeno).
� Amplitud: diferencia entre el mesor y el valor máximo alcanzado por la variable durante un periodo
� Mesor: valor medio de la variable a lo largo de un periodo.� Acrofase: valor máximo de la variable a lo largo de un periodo.� Batifase: valor mínimo de la variable a lo largo de un periodo.� Ritmos en Fase: describe la relación temporal entre dos ó más ritmos.
Tipos de ritmos biológicos:
Según su frecuencia (periodo)
� Ritmos ULTRADIANOS. Alta frecuencia. T seg< 20 helectroencefalograma, electrocardiograma, respiracion, secreción hormonal pulsatil, fases del sueño.
� Ritmos CIRCADIANOS. Frecuencia media, 20h< T >28hsueño vigilia, reposo-actividad, componentes de la sangre y orina, procesos metabólicos, secreción hormonal
� Ritmos INFRADIANOS. Baja frecuencia. T > 28 hciclo mensutrual.
� Ritmos CIRCANUALES o ESTACIONALES. T = 325 díasreproducción, hibernación
CIRCANUALCIRCANUALCIRCANUALCIRCANUAL
Según el origen y su relación con los ritmos geofísico s
� Ritmos NO ENDÓGENOS: el ritmo es respuesta pasiva a las variaciones de un factor ambiental. En su ausencia no hay ritmo.
� Ritmos ENDOGENOS: generados por estructuras internas del individuo:
-Ritmos no geofísico dependientes: ciclos breves (actividad neuronal, latido cardiaco, respiración, secreciones hormonales pulsatiles, fases del sueño,..)
-Ritmos geofísico-dependientes: ciclos medios: diarios, semanales, mensuales ciclos largos: estacionales o anuales.
� En general el término CIRCA- se asocia a la presencia de un ritmo endógeno geofísico-dependiente.
� Pruebas de un ritmos CIRCA-:�Evidencia de la endogenia: el ritmo no es consecuencia pasiva de la
oscilacion ambiental�Reloj biológico que mantiene la oscilación
� Ritmos diarios en fisiología de mamíferos:
Ejemplo: parámetros hemáticos
Parámetros hemáticosParámetros cardiovascularesBioquímica sanguíneaCiclo sueño:vigiliaCiclo actividad:reposoTemperatura corporalDigestión y metabolismoProducción de orinaSecreción hormonal
Ejemplo: parámetros cardiocirculatorios
Ejemplo: parámetros digestivos
Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales
Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales
Ejemplo: ritmo de sueño-vigilia/ temperatura corporal
Ejemplo: ritmos de secreción hormonal
Ritmos diarios de secreción hormonal: alteraciones
� Ritmos mensuales en fisiología (humanos):
Ejemplo: ciclo menstrual en la mujer
� Ritmos anuales o estacionales en animales
ReproducciónCrecimiento, masa corporalIngesta de alimentoHibernación
Ejemplo: reproducción en estacional en especies de fotoperiodo corto
Ejemplo: hibernación/ ingesta/masa corporal
Ciclo reproductivo anual en la oveja
Cambios anuales en la ardilla:
hibernación, ingesta, masa
corporal
Vías de salida del reloj
Vías de retorno
RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOSRITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOS
Ritmos biológicos noendógenos
Ritmo geofísico o ambiental
RELOJ BIOLOGICO RELOJ BIOLOGICO
Escherichia coli
Drosophila melamogaster : Ojos
Mamíferos: NSQ
Mayoría de peces estudiados: Órgano pineal
Ritmos biológicos endógenos
RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS: aquellos que permanecen en condiciones ambientales constantes. Los ritmos son originados por estructuras/mecanismos endógenos conocidos como relojes/osciladores/marcapasos.
� Hasta edad media: variaciones rítmicas → cambios en factores ambientales y astronómicos.
� 1729: D’ortous de Mairan demuestra ritmos independientes del ciclo L:O. Ritmos intrínsecos al individuo, reloj interno
� De Candolle: Ritmos de duración 22-23 h; Inversion de ritmos
� S XX: fundación de la Society for Biological Rhythms. Nace la cronobiología
Breve historia del reloj biológico
Ritmos Circadianos-Periodo (t) próximo a 24 h-Asociados a cambios ambientales derivados de la rotación de la Tierra
Propiedades:
1. Persistencia en condiciones ambientales constant es:-ritmos endógenos o ritmos en free-running
T : periodo del ritmo bajo condiciones ambientales cambiantes (pre sencia de un agente que ajusta el ritmo.
t (tau) : periodo del ritmo en condiciones constantes, periodo del relo j circadiano.Valor próximo a 24 h, normalmente entre 22-26 horas .
T t
Tt
En el laboratorio los ritmos más monitorizados son los ritmos de actividad locomotora. Son ritmos claramente endógenos.
Ej. Ritmos circadiano de actividad locomotora
Registros: �Actogramas�Periodogramas
Actograma de doble plot
� Evidencias de la endogenia: � ritmo persiste en condiciones constantes (D:D; L:L). � T (periodo del ritmo ajustado) se transforma en t (periodo del ritmo endógeno).� t valor ≠ a 24, aunque cercano:
�si t < 24 ritmo en avance de fase�si t >24 h ritmo en retardo de fase
Si t < 24 h : ritmo evoluciona con avance de faseSi t > 24 h : ritmo evoluciona con retardo de fase
T = 24
t = 23.2
Ritmo en ‘free running’o ‘libre curso’
Dia
subjetivo
Noche
subjetiva
Propiedades de los ritmos endógenos
2. Ajuste o encarrilamiento: mecanismo por el cual un ritmo endógeno puede ser encarrillado (modificado) por un agente denominado ‘zetigeber’.
� Presencia del encarrillador (sincronizador) o ‘zeitgeber: ajusta el ritmo
t (periodo del ritmo endógeno) → T (periodo del ritmo ajustado)
� La luz (alternancia diaria luz:oscuridad) es el zeitgeber más po tente. Su acción encarrila la actividad del reloj circadiano de forma que la duraci ón de su periodo se ajusta exactametne a la duración del ciclo lumínico impuesto (24 h).
� El ciclo L:O limita el tiempo de actividad a la fase diaria o nocturna (oscuridad →animal nocturno; luz → animal diurno)
� Un zeitgeber potente (ciclo L:O) puede comprimir la actividad interna de reloj a una fase concreta del dia.
� El reloj tiene una cierta capacidad de memoria de la exposición previa al zeitgeber
� Límites al encarrilamiento interno por un zeitgeber externo:El ajuste es posible siempre que T = t ± 2h
Si se sobrepasa ese límite � arritmia y/o desincronizacion interna
Ejemplo de desincronizacion interna en el humano
� Un solo pulso de luz provoca cambios de fase en el reloj circadiano
� Curvas de Respuesta de Fase : definen la respuesta diferencial del reloj circadiano (avances o retardos de fase de distinta duración) al dar pulsos de luz en momentos distintos a un individuo que está en condiciones constantes (D:D).
� Las CRF en respuesta a la luz son universales. Todos los organismos vivos responden de forma similar.
�Indican que ritmos dependen de la activdad de un reloj endógeno.
� Los estímulos no fóticos también provocan CRF, pero son inversas a las de la luz
� La acción encarrilladora de la luz puede aprovecharse para provocar avances o retardos de fase del reloj circadiano. Ello puede contribuir a que su ajuste al ambiente externo sea más rápido.
Ejemplo: ajuste diferencial por la luz (con avances o retardos de fase) del ritmo endógeno en roedores.
� Si un individuo presenta retardo de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al final de la noche.
� Si está en avance de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al inicio de la noche.
L LLL
Ejemplo: ajuste por la luz del ritmo de melatonina plasmática en pacinetes con Sindrome Depresivo estacional.
Zeitgebers no fóticos para el sistema circadiano en los peces
� El ciclo luz : oscuridad diario es el zeitgeber más importante para todos los seres vivos. Su presencia permite ajustar el periodo del reloj circadiano a 24 h. Dicho ajuste predomina sobre la influencia de otros zeitgebers que puedan estar presentes.
� Existen muchos otros zeitgebers que se han agrupado bajo el término ‘NO FOTICOS’.
� El alimento (acceso a la comida) se ha propuesto como un potente zeitgeberque puede:
-encarrilar ritmos diarios-interactuar con los ritmos diarios encarrillados por el ciclo L:O
� En base a las experiencias, se ha propuesto que en los peces podrían existir dos osciladores circadianos:
-encarrillados por la luz (light entrained oscillator; LEO)
-encarrilados por el alimento (feeding entrained oscillator; FEO)
‘No hay pruebas concluyentes de la existencia de un oscilador autónomo encarrilable por el alimento ’
Ejemplo: la restricciones de alimento como potencial zeitgeber
Propiedades:
3. Los ritmos circadianos presentan independencia t érmica
4. Los ritmos circadianos están determinados genéti camente
Drosophila: gen perRatón: gen per1 / per2
GENES RELOJ: su expresión es rítmica y condiciona la aparición de ritmos finales en el individuo. Son la maquinaria molecular del reloj.
� Entre estos genes destacan el per, frq, clock, bmal, cry, tim,…..
� Su ritmicidad parece fundada en la existencia de bucles de retroalimentación entre las proteínas resultantes de la transcripción del gen y un efecto represor/activador de las mismas sobre la expresión de los genes reloj.
� Se generan ritmos de expresión con un periodo similar al del ritmo final, es decir 24 horas (ambiente fluctuante, L:D) o próximo a 24 h (ambiente constate, DD)
ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RELOJ CIRCADIANO
Modelos de osciladores moleculares
• Circadian clock molecular network in vertebrates
Bmal1
Clock
Rev-erbα
Ckiε
Cry1
Cry2
Per1
Per2
GCR
REV-ERBα
CLOCK
(IV)BMAL1
+
-
Núcleo
(I)
(II)
PER 1/2
Citoplasma
CRY2 CRY1
P
(III)
CKIε
Bmal1
Clock
Rev-erbα
Ckiε
Cry1
Cry2
Per1
Per2
GCR
REV-ERBα
CLOCK
(IV)BMAL1
+
-
Núcleo
(I)
(II)
PER 1/2
Citoplasma
CRY2CRY2 CRY1CRY1
P
(III)
CKIεCKIε
El modelo del reloj molecular en mamíferos propone que el dímero CLOCK-BMAL1 activa la transcripción de los genes Per y Cry
(I). Las proteínas CRY y PER forman multímeros que translocan al núcleo e inhiben la activación de la transcripción inducida por
CLOCK-BMAL1 (II). La retroalimentación negativa de las proteínas CRY y PER sobre la transcripción de sus propios genes es
retrasada por la fosforilación de las proteínas PER por acción de CKlε (III). La transcripción de Rev- erbα es también activada por
CLOCK-BMAL1 e inhibida por el complejo PER-CRY, produciendo una oscilación en los niveles de REV-ERBα, una proteína que,
a su vez, inhibe la transcripción de Bmal1 (IV). El resultado de estos ciclos de retroalimentación es la oscilación en los niveles de
ARNm y proteínas de varios de los genes reloj y de genes controlados por el reloj.
La luz directa o indirectamente actúa sobre las estructuras que contienen los genes reloj, modificando la fase de los ritmos circadianos
• Circadian clock molecular network in vertebrates
MARCAPASOS CIRCADIANODEL ORGANISMO
Genes reloj
CICLOS AMBIENTALES(luz, Tª, alimentación,
interacciones sociales, etc.)
RITMOS MANIFIESTOS(ritmos de actividad locomotora,
ritmos de alimentación...)
ENTRADAS de información: mediante los transductores
SALIDAS del marcapasos: neurales o humorales (PK2,TGF-α, melatonina , etc.)
EL SISTEMA CIRCADIANOEL SISTEMA CIRCADIANO
MODELOS DE ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA CIRCADIANO
Mecanismo detector del factor ambiental
Reloj biólógico
Vias de salida
Ritmos manifiestos[actividad locomotora, alimentación, ritmos hormonales (melatonina) ]
Ritmos ambientales
Estructura de sistema circadiano de los mamíferos
LOCALIZACION ANATOMICA DEL RELOJ CIRCADIANO
�Invertebrados: estructuras ópticas o relacionadas con la detección lumínica.
�Peces: RetinaÓrgano pinealEstructura hipotalámica (?)
�Anfibios y Reptiles: RetinaÓrgano pinealHipotalámo (?)
�Aves: RetinaÓrgano PinealHipotalámo
�Mamíferos: RetinaNúcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo: reloj principal
� La extirpación o alteración funcional de alguna de estas estructura va a comprometer en mayor o menor medida a la expresión de los ritmos circadianos.
� En estas estructuras se manifiestan actividades neurales y/o endocrinas rítmicas.La luz es capaz de ajustar esos ritmos
� Se expresan genes reloj con ritmos circadianos que responden a la luz.
� Bases neurales de la ritmicidad: Núcleo supraquiasmático
�Lesiones del NSQ eliminan los ritmos
Localización: base del hipotálamo, dorsalmente al quiasma óptico
Núcleo pequeño: aprox. 10.000 neuronas.
SNQX
�Transplantes con tejido fetal conteniendo los NSQ restauran los ritmos circadianos de actividad motora perdidos por lesión previa del área.
� La función del marcapasos es intrínsica a las neuronas del NSQ
�Las neuronas del NSQ presentan ritmos circadianos de actividad eléctrica
� Alrededor de un 10% de las neuronas del NSQ expresan genes reloj de forma rítmica. Estos ritmosson endógenos y son encarrilados por la luz.
Entradas de información al NSQ:
a) El tracto retinohipotalámico: vía fótica
� La estimulación de estas vías genera alteraciones en la fase de los ritmos circadianos con CRF similares a las de la luz.
� Es la principal vía para la sincronización de los ritmos circadianos.
Neurotransmisores: Glu, SP
b) Laminilla intergeniculada lateral: via fótica y no f ótica
c) Núcleos del Rafe : información no fótica. Neurota nsmisor ���� serotonina
d) Otras: diferentes áreas hipotalámicas, talámicas y mesencefálicas
Salida de información desde el reloj del NSQ