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1
La Química La Química Orgánica delOrgánica delMetabolismoMetabolismo
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2
IntroducciónIntroducción
• Hasta ahora hemos estudiado las reacciones típi-cas de las clases principales de compuestos or-gánicos y la estructura y las reacciones de los hidratos de carbono y lípidos.
• Ahora aplicamos estos conocimientos al estudio de la química orgánica del metabolismo:• -oxidación de ácidos grasos.• Glicólisis.
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3
Participan cinco compuestos clavesParticipan cinco compuestos claves
• Cinco compuestos que participan en estas y otras muchas rutas metabólicas son:• ATPATP, ADPADP, y AMPAMP son transportadores universales de
grupos fosfatos.
• NADNAD++/NADH /NADH y FAD/FADHFAD/FADH22 son coenzimas involucra-dos en la oxidación/reducción de intermedios metabó-licos.
• CoenzimaCoenzima: molécula de bajo peso no protéica o un ión que se une reversiblemente a una enzima. Puede actuar como sustrato secundario y es re-generado en el medio de reacción .
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4
Trifosfato de AdenosinaTrifosfato de Adenosina• ATP es el compuesto más importante involucra-
do en el transferencia de grupos fosfatos.
HH
H
O
HO OH
N
N
N
N
NH2
-D-ribofuranosa
Adenina
Adenosina
- O- P - O- P- O- P - O- CH2
O
O-
O
O-
O
O-
H
Enlace -N-glico-sídico
Grupos fosfóricos anhidros
Ester fosfórico
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5
Trifosfato de AdenosinaTrifosfato de Adenosina• La hidrólisis del fosfato terminal del ATP da ADP
y fosfato• En la glicólisis, el aceptor de fosfato es el grupo -OH
de la glucosa y la fructosa
- O- P - O- P- O- A MP
O
O-O-
O
+ H2 O
- O- P - O- AMP
O
O-
+ H2 P O4-
Adenosina difosfato(ADP)
Adenosina trifosfato(ATP)
Aceptor defosfato
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6
NADNAD++/NADH/NADH• Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es un
agente oxidante biológico
-N-enlace glicosídico HH
H
O
HO OH
N
CNH2
O
+
El signo + en NAD+representa la carga positiva en el nitrógeno Nicotinamida,
derivadode niacina;
- O- P - O- CH2
O
O
AMPH
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7
NADNAD++/NADH/NADH• NAD+ es un agente oxidante que toma dos-electrones,
y es reducido a NADH
Ad
N
CNH2
O
++ H+ + 2 e -
Ad
N
CNH2
OH H
NAD +
(forma oxidada)NADH
(forma reducida)
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8
NADNAD++/NADH/NADH• NAD+ está involucrado en dos tipos de oxidaciones.
C
OH
H
C
O
+ 2 H+ 2 e -
Alcohol secundario
Cetona
C H
O
+ H2 O C OH
O
2 H+ 2 e -
Aldehído Acido carboxílico
+
+ +
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9
Oxidación con NADOxidación con NAD++
N
CNH2
O
Ad
+
NAD +
N
CNH2
O
Ad
Reducción
Oxidación
H H
NADH
Un par de electrones se adiciona al nitrógeno
C
O
H
C
O
H
HE- B
HEB
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10
FAD/FADHFAD/FADH22
• Dinucleótido de flavin adenina (FAD).Es también un agente oxi-dante biológico
RiboflavinaO= P- O-A MP
O-
CH2
C
O
C
C
CH2
N
H OH
OH
OHH
H
N
N
NH3 C
H3 C O
HO
Ribitol
Flavina
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11
FAD/FADHFAD/FADH22
• Un tipo de oxidación que implica al FAD es la oxidación de la cadena de hidrocarbonada de un ácido graso.
- CH2 - CH2 - - CH= CH- + 2 H+ + 2 e -
FA D + 2 H+ + 2 e - FA DH2
Oxidación del enlace hidrocarbonado :
Reducción de FAD:
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12
Oxidación por FADOxidación por FAD
Ad
N
N
N
NH3 C
H3 C O
HO
E B -
EBH
C C
H
H
R1
HR2
H
Cadena hidrocarbonada del ácido graso
FAD
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13
Oxidación por FADOxidación por FAD
Ad
N
N
N
NH3 C
H3 C O
HOH
H
FADH 2
E BH
E- B
C CR1H
R2 H
Un doble enlace trans C-C
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14
Acidos grasos y EnergíaAcidos grasos y Energía• Los ácidos grasos que forman los triglicéridos son el
principal almacén de energía del organismo.• La producción de energía por gramo de ácido graso
oxidado es mayor que por gramo de hidrato de carbono.
C6 H12 O6 + 6 O2
CH3 (CH 2 ) 14 CO2 H + 23 O2
6 CO2 + 6 H2 O
16 CO2 + 16 H2 O
-3.8
-9.3 Ácido palmítico
Glucosa
Energía (kcal/g)
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15
Oxidación de los ácidos grasosOxidación de los ácidos grasos• Hay dos etapas principales en la oxidación de los ácidos
grasos• activación de los ácidos grasos de cadena larga presentes
en el citoplasma y su transporte a través de la membrana interior mitocondrial hasta el compartimento principal.
• -oxidación.
• -Oxidación-Oxidación: es una serie de cuatro reacciones catalizadas por enzimas que rompen la molécula desde su extremo carboxilo liberando fragmentos de dos átomos de carbono.
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16
Activación de Ac. GrasosActivación de Ac. Grasos• Comienza en el citoplasma con la formación de
un tioéster.• La formación del tioéster se completa con la hidrólisis
del ATP a AMP y pirofosfato
R- C- O-O
+ HS - CoA
A MP + P2 O74 -A TP
R- C- S - Co A
O
OH -
Coenzima AÁcido graso(anión)
+
Un derivado del acil-CoA
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17
Activación de Ac. Grasos Activación de Ac. Grasos • La activación implica la reacción con ATP
- O- P - O- P - O-
OO
O-O-
Intermedio con un átomo de fósforo unido a cinco grupos
R- C- O- P - O- Ad
O O
O-
+
PirofosfatoUn acil-AMP(un anhidrido mixto)
Ad- O- P - O- P - O- P - O-
OO
O-O-
O
O-R- C- O-
O
Ácido graso(anión)
+
ATP
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18
Activación de los ácidos grasos Activación de los ácidos grasos • Y la reacción con el coenzima A
Co A- S H
R- C- S - Co A
O
Coenzima A
Acil-CoA
R- C- O- P - O- Ad
O O
O-
Acil-AMP
+
- O- P - O- Ad
O
O-
+
AMP
Intermediode adición con carbonilotetraedrico
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19
-Oxidación-Oxidación• Reacción 1: oxidación de un enlace sencillo carbono-
carbono a enlace doble
R- CH2 -CH2 - C-S Co A
O
Un acil-CoA
+ FAD
O
H
C CC- SCo A
R H
+ FADH2
trans- enoil-CoA
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20
-Oxidación-Oxidación• Reacción 2: hidratación del doble enlace carbono-
carbono; sólo se forma el enantiómero R
O
H
C CC- S Co A
R H
+ H2 O
Un trans-enoil-CoA (R)--Hidroxiacil-CoA
C
OH
CH2 - C- S Co AHR
O
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21
-Oxidación-Oxidación• Reacción 3: oxidación del grupo -hidroxilo a grupo
carbonilo
(R)--Hidroxiacil-CoA
C
OH
CH2 - C- S Co AHR
O
+ NAD+
R- C- CH2 - C- S Co A
O
-Cetoacil-CoA
O
+ NADH
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22
-Oxidación-Oxidación• Reacción 4: rotura de la cadena carbonada por una
condensación de Claisen inversa
R- C- CH2 - C- S Co A
O
-ceto acyl-CoA
O
+ CoA - S H
Coenzima A
R- C- S Co A
OO
+ CH3 C- S Co A
Acil-CoA Acetil-CoA
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23
-Oxidación-Oxidación• Mecanismo de la condensación inversa de Claisen
R- C- CH2 - C- S Co A
OO
CH2 = C- S Co A
Anión enolato delacetil-CoA
- S - Enz
R- C- CH2 - C- S Co A
O
S - Enz
O-
Intermedio de adicióntetraédrico en el carbonilo
R- C- S - Enz
O
+
Un enzimatioester
O-
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24
-Oxidación-Oxidación• Se repite esta serie de reacciones en la cadena acilada
de forma continuada hasta que toda la cadena del ácido graso es degradada a acetil-CoA
CH3 ( CH2 )1 4 COH
O
Ácido hexadecanoico(Ácido palmítico)
+8 Co A - S H
7 NA D+
7 FA D
A MP + P2 O74 -AT P
8 CH3 CS Co A +7 NA DH
7 FADH2
O
Acetil coenzima A
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25
• GlicolisisGlicolisis: una serie de 10 reacciones catalizadas con enzimas a través de las que la glucosa es oxidada a dos moléculas de piruvato
• Glicolisis es una oxidación con pérdida global de 4 moles de electrones por mol de glucosa, a través de dos semietapas con pérdida de 2 electrones
GlicolisisGlicolisis
C6 H1 2 O6
Glucosa
glicolisis 10 etapascatalizadaspor enzimas
2 CH3 CCO2-
O
Piruvato+ 2 H+
C6 H1 2 O6
Glucosa
Glicolisis2 CH3 CCO2
- + 6 H+ + 4 e -
O
Piruvato
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26
Glicolisis Glicolisis • Reacción 1: fosforilación de -D-glucosa
OHOH
HOHO
CH2 OHO
+ - O- P - O- P- O- AMP
O
O-O-
O
-D-Glucosa
hexoquinasaMg 2 +
OHOH
HOHO
CH2 OPO32 -
O
ATP
+ - O- P - O- AMP
O
O-
ADP-D-Glucosa 6-fosfato
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27
GlicolisisGlicolisis• Reacción 2: isomerización de glucosa a fructosa
6-fosfato
2
1
HO
CH2 OP O32 -
CH2 OHO
OH ( )
HH
HO
O
OHOH
HOHO
CH2 OP O32 -
-D-Glucosa 6-fosfato
-D-Fructosa 6-fosfato
fosfogluco- isomerasa
6
12
6
H
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28
GlicolisisGlicolisis• Para ver mejor la isomerización es preferible trabajar con
la forma de cadena abierta de los monosacáridos.• Se trata de dos tautomerías cetoenólicas consecutivas.
Fructosa 6-fosfato
Glucosa 6-fosfato
(un endiol)
2
1 1
2
CHO
CH2 OP O32 -
OHH
HHO
OHH
OHH
C
CH2 OP O32 -
OH
HHO
OHH
OHH
CH OH
C
CH2 OP O32 -
O
HHO
OHH
OHH
CH2 OH
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29
GlicolisisGlicolisis• Reacción 3: fosforilación de fructosa 6-fosfato
Fructosa 6-fosfato
C
CH2 OP O32 -
O
HHO
OHH
OHH
CH2 OH
+ ATP
fosfo-fructoquinasa
Mg 2 +
Fructosa 1,6-bisfosfato
C
CH2 OP O32 -
O
HHO
OHH
OHH
CH2 OP O32 -
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30
GlicolisisGlicolisis• Reacción 4: ruptura de fructosa 1,6-bisfosfato en
dos fosfatos triosas
H
C= O
CH2 OPO32 -
HOH
CH2 OPO32 -
OHH
HO aldolasa
C= O
CH2 OPO32 -
CH2 OPO32 -
Fructosa 1,6-bisfosfato
CH2 OH
C
C= O
H OH
H
Gliceraldehído3-fosfato
Dihidroxiacetonafosfato
+
-hidroxilo
Grupocarbonilo
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31
GlicolisisGlicolisis• La reacción 4 es una reacción retroaldólica.• El intermedio es una imina formada por el grupo C=O
de la fructosa 1,6-bisfosfato y un grupo -NH2 del enzima que cataliza la reacción.
H
C= O
CH2 OPO32 -
H
O- H
CH2 OPO32 -
OH
H
HO
Fructosa 1,6-bisfosfato
+
B-
H
C= NH
CH2 OPO32 -
O
CH2 OPO32 -
OH
H
HO
H3 N Enz
B-
Enz( - H2 O)
+ +
Imina protonada
H
H
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32
GlicolisisGlicolisis• Reacción retroaldólica que proporciona dos
fragmentos de tres-carbonos, uno es una imina
C- NH
CH2 OPO32 -
CH2 OPO32 -
CHOH
C
C= O
H OH
HH
C= NH
CH2 OPO32 -
O
CH2 OPO32 -
OH
H
HO B-
Enz+
Imina protonada
H B
Enz
H
Gliceraldehido 3-fosfato
H
(Reacción retroaldólicaCatalizada Enzimáticamente)
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33
GlicolisisGlicolisis• La hidrólisis de la imina da fosfato de dihidroxiacetona
y regenera el grupo -NH2 del enzima
C= NH
CH2 OPO32 -
CH2 OH
Enz+ H2 O
C= O
CH2 OPO32 -
CH2 OH
+
B-
H3 N Enz+
Imina protonada
Dihidroxiacetona fosfato
B-
C- NH
CH2 OPO32 -
CHOH B
Enz
H
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34
Glicolisis Glicolisis • Reacción 5: isomerización de fosfatos de triosas
C= O
CH2 OPO32 -
CH2 OH
CH2 OPO32 -
C
CHO
H OH
Gliceraldehido3-fosfato
Fosfato de dihidroxiacetona
C- OH
CHOH
CH2 OPO32 -
Un endiolintermedio
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35
GlicolisisGlicolisis• Reacción 6: oxidación del grupo -CHO del 3-
fosfato del gliceraldehido• el grupo - CHO es oxidado a grupo carboxilo que a su
vez es convertido en una mezcla de anhídrido carboxílico fosfórico.
• el agente oxidante, NAD+, es reducido a NADH.
G- C-H
O
+ H2 O G-C-OH
O
2 H+ 2 e -
NAD+ H+ 2 e - NADH
Una oxidación con dos-electrones
Una reducción con dos-electrones
++
++
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36
Glicolisis – Reacción 6Glicolisis – Reacción 6
• Se divide esta reacción en tres etapas• Etapa 1: formación de un tiohemiacetal
G- C- H
O
+ HS - Enz G- C- S - En z
OH
HGliceraldehido 3-fosfato Un tiohemiacetal
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37
Glicolisis – Reacción 6Glicolisis – Reacción 6• Etapa 2: oxidación del tiohemiacetal por NAD+
G-C- S -Enz
O
H
H
N
CNH2
Ad
O
+
G-C- S- Enz
N
CNH2
Ad
O
O
H H
Enlaceenzima-tioester
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38
Glicolisis – Reacción 6 Glicolisis – Reacción 6 • Etapa 3: Conversión del tioéster a anhídrido mixto
G-C-S- Enz
O
+ - O- P-OH
O
O-
G-C- O- P- OH
O-
Enz -S
O
O-
G- C- O- P- O-
O O
O-
+ Enz -S -
1,3-Bisfosfoglicerato (anhidrido mixto)
Intermedio tras laadición al grupo Carbonilo.
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39
GlicolisisGlicolisis• Reacción 7: transferencia de un grupo fosfato del
1,3-bisfosfoglicerato a ADP
+
1,3-Bisfosfo-glicerato
C
CH2 OPO32 -
CO2-
OHH
C
CH2 OPO32 -
C- OPO32 -
OHH
O
+
ATP3-Fosfoglicerato
- O- P-O- AMP
O
O-
ADP
O
O-
fosfo-glicerato quinasa
Mg2+
- O- P-O- P-O- AMP
O
O-
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40
GlicolisisGlicolisis• Reacción 8: Isomerización de 3-fosfoglicerato a
2-fosfoglicerato
C
CH2 OPO 32-
CO2-
OHH
3-Fosfoglicerato
C
CH2 OH
CO2-
OPO 32-
H
2-Fosfoglicerato
fosfoglicerato mutasa
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41
GlicolisisGlicolisis• Reacción 9: deshidratación de 2-fosfoglicerato
C
CH2 OH
CO2-
OPO32-H
2-Fosfoglicerato
C
CH2
CO2-
OPO32-
Fosfoenolpiruvato
+ H2 Oenolasa
Mg2+
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42
Glicolisis – Reacción 10Glicolisis – Reacción 10• Reacción 10: transferencia de fosfato a ADP
• etapa 1: transferencia del grupo fosfato
C
CH2
CO2-
OPO32 -
Fosfoenol- piruvato
+
- O- P-O- P-O- AMP
O
O-O-
O
ATP
-O- P-O- AMP
O
O-
ADP
C- OH
CH2
CO2-
+
Enol de piruvato
piruvato kinasa
Mg2+
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43
Glicolisis – Reacción 10Glicolisis – Reacción 10• Etapa 2: Enolización a piruvato
C-OH
CH2
CO2-
Enol del piruvato
C=O
CH3
CO2-
Piruvato
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44
GlicolisisGlicolisis
• Sumando estas 10 reacciones da como resulta-do la ecuación global de la glicolisis
C6 H1 2 O6 + 2 NA D+ + 2 HPO42 - + 2 ADP
Glucosa
glicolisis
2 CH3 CCO2-
O
Piruvato+ 2 NADH + 2 ATP + 2 H2 O + 2 H+
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45
Destino del PiruvatoDestino del Piruvato• El piruvato no se acumula en células.
Dependiendo del tipo de célula y de su estado de oxigenación puede experimentar una de estas tres reacciones catalizadas por enzimas:• reducción a lactato.• reducción a etanol.• oxidación y descarboxilación a acetil-CoA.
• La razón bioquímica de los dos primeros desti-nos marcados es que la glicolisis necesita un suministro continuado de NAD+. • Si no hay oxígeno para oxidar NADH a NAD+,entonces
se debe de encontrar otra manera para conseguirlo.
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Fermentación a LactatoFermentación a Lactato• En condiciones anaerobias en vertebrados, el
camino más importante para regenerar NAD+ es la reducción de piruvato a lactato
CH3 CCO2- + NA DH + H+
O
Piruvato
CH3 CHCO2- + NA D+
OH
Lactato
lactatodeshidrogenasa
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47
Piruvato a LactatoPiruvato a Lactato• Gracias a esta fermentación la glicolisis puede prose-
guir. La concentración de lactato y de H+ en el tejido muscular aumenta
• Cuando la concentración de lactato en sangre alcanza aproximadamente 0.4 mg/100 mL, el tejido muscular está completamente agotado
C6 H1 2 O6
Glucosa
2 CH3 CHCO2- + 2 H+
OH
Lactato
Fermentación láctica
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Piruvato a EtanolPiruvato a Etanol• Las levaduras y otros organismos regeneran a
NAD+ por este camino en dos pasos• descarboxilación de piruvato a acetaldehido
• reducción de acetaldehido a etanol
CH3 CH + NADH + H+
O
Acetaldehído
alcoholdeshidrogenasa
CH3 CH2 OH + NAD+
Etanol
Piruvato
CH3 CH + CO2
O
Acetaldehído
piruvatodecarboxilasa
CH3 CCO2- + H+
O
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Piruvato a Acetil-CoAPiruvato a Acetil-CoA• Bajo condiciones aeróbicas el piruvato sufre una
descarboxilación oxidativa.• El grupo carboxilato es convertido a CO2
• Los dos carbonos restantes son convertidos al grupo acetil de Acetil - CoA
Piruvato
CH3 CSCo A + CO2 + NA DH
O
Acetil-CoA
CH3 CCO2- + NAD+ + Co AS H
O Descarboxilación oxidativa
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50
Piruvato a Acetil-CoAPiruvato a Acetil-CoA• La descarboxilación oxidativa del piruvato a
acetil - CoA es bastante más compleja de lo que la ecuación anterior sugiere.
• Además de NAD + (de la vitamina niacina) y del coenzima A (el ácido pantotenico de la vitamina), también se requiere:• FAD (de la vitamina riboflavina)• Pirofosfato de tiamina (de tiamina, B1)• ácido lipoico
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Piruvato a Acetil-CoAPiruvato a Acetil-CoA
S S
CH2 CH2 CH2 CH2 CO2-
ácido lipoico(se muestra como
anión carboxilato)
H
NH2
H3 C pirofosfato de tiamina
N S
H
H3 C CH2 CH2 O- P- O- P- O-
O
O-
O
O-