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FisiopatologiaFisiopatologiaRespiratoriaRespiratoria
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Insufficienza respiratoria
Situazione caratterizzata da un insufficiente apporto diossigeno nel sangue attraverso gli atti respiratori per lesionifunzionali o organiche del sistema respiratorio in senso lato,non compensabili attraverso le modificazioni del numero edella profondita degli atti respiratori
P O2 < 60 mmHg
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Insufficienza respiratoria da ipoventilazione
Insufficienza respiratoria da diminuzione della
capacita di diffusione della membrana respiratoria
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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA IPOVENTILATORIA
1. Cause extrapolmonari:
Deficit dei sistemi nervosi regolatori della
respirazione (traumi, neoplasie, lesioni midollari, farmaci) Deficit dei muscoli respiratori (miopatie) Deficit di escursione della gabbia toracica (cifosi,
scoliosi, fratture pleuriti)
2. Cause polmonari: Affezioni che determinano diminuzione di elasticita
e/o aumento di viscosita del tessuto polmonare (fibrosi,pneumoconiosi)
Affezioni bronchiali che ostacolano il flusso aereobroncopolmonare (asma, bronchiti)
Ostruzioni delle vie aeree, localizzate o diffuse(corpi estranei, tumori, pneumotorace)
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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA DA DIMINUZIONEDELLA CAPACITA DI DIFFUSIONE DELLAMEMBRANA RESPIRATORIA:
1) Aumento di spessore della membrana respiratoria:
InterstiziopatieEdema polmonare
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2) Riduzione delle superficie della membranarespiratoria:
Exeresi chirurgica
Atelettasia
Enfisema
Bronchite e brochiolite
Compressione endotoracica (versamenti pleurici, ascite)
Tumori polmonari
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3) Riduzione del microcircolo della membranarespiratoria:
Enfisema
Trombosi ed embolia
Ascessi
Sclerosi
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EFFETTI DELLINSUFFICIENZA RESPIRATORIA
IpossiaIper-ipocapnia
CianosiEritrocitosi
Alterazioni dellequilibrio acido-base
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Principali processi patologici bronco-polmonari responsabili
di insufficienza respiratoria:
Asma bronchiale
Bronchiti e polmonitiEnfisema polmonare
Atelettasia
Bronchiectasie
PneumotoraceEdema polmonare
Pneumoconiosi
InterstiziopatieTubercolosi
Trombosi ed embolie polmonari
Pleuriti
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ASMA
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Cosa lamore?
Lasma bronchiale e come lamore
What is this thing called love?
C.A. Porter, 1929
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Perche si ha paura dellasma?
Forse perche non si guarisce
Forse perche non sappiamo la causa
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ASMAMalattia infiammatoria cronica delle vie aeree
che causa ricorrenti episodi di dispnea con sibili respiratori,
fame daria, senso di costrizione e tosse.
Sintomi generalmente associati a broncocostrizione diffusa
di grado variabile, almeno in parte reversibili spontaneamente o
dopo adeguato trattamento.
Si ritiene che linfiammazione provochi un aumento della
reattivit bronchiale (broncospasmo) a una variet di stimoli.
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La pi comune malattia cronica nei paesi occidentali
Malattia infiammatoria delle vie aeree caratterizzata
da mastociti attivati, eosinofili e linfociti Th2 con aumentata
risposta delle vie aeree in risposta allergeni, inquinanti, esercizio
Corticosteroidi pi efficace trattamento
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Diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi didiversi tipi di asma tutti presentano un quadro
infiammatorio
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EPIDEMIOLOGIA/PATOLOGIA
Nel mondo soffrono di Asma circa 300 milioni di persone
Il tasso di prevalenza tende ad aumentare di circa il 50% per decade
Il costo sanitario per lasma maggiore di AIDS e TBC insieme
Fattori maggiori che contribuiscono alla morbidit e mortalit per
asma sono mancanza di diagnosi e terapia non adeguata
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?
Aumento della prevalenza dellasma
Aumento della severita tra i pazienti asmatici
Effetti collaterali di alcuni farmaci antiasma
Necessit farmaci che curano
Trattamento orale efficace senza effetti collaterali
Trattamento per i casi che non rispondono a CS
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IPOTESI SULLA CAUSE DELLAUMENTO DELLASMA
Aumentata esposizioni allergeni:
Cambi abitazioni: piccole, piu calde, piu mobili, tappeti
Piu tempo speso indoor (aumentata esposizione
sensitizzazione)
Alterata risposta immune secondaria aumento pulizia:
Diminuzione infezioni a seguito igiene, antibiotici, vaccini
Modifiche flora batterica intestinale, dietacambio da Th1Th2Aumento sensitizzazione
Perdita meccanismi difesa del polmone:Dieta, modifiche risposta infiammatoriaMinor attivita fisicaAumento obesita
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Fattori che contribuisconoInfezioni respiratoriePeso basso alla nascita
Fattori dieteticiInquinamento atmosfericoFumo attivo e passivo
Fattori che aggravano lasmaAllergeni
Infezioni respiratorieEsercizio fisico ed iperventilazione
Condizioni metereologiheAnidride solforosaCibi, additivi, farmaci
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A simplified scheme of the system of TH1 and TH2 cells. The differentiation of TH1 and TH2 cellsdepends on interleukin-12 and interleukin-4, cytokines produced by antigen-stimulated precursorCD4 T cells. In a regulatory loop, interferon-gamma; from TH1 cells inhibits TH2 cells andinterleukin-4 from TH2 cells inhibits TH1 cells. An imbalance that favors TH2 cells may be importantin asthma.
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La distruzione del parenchima e la fibrosi sono probabilmenteirreversibili, mentre linfiammazione e probabilmente reversibile.
Importante prevenire i danni irreversibili
Ipertrofia ghiandole mucose
Infiammazione
Edema
Ipertrofia muscolatura bronchiale
Deficit clearance mucociliare
Danno epiteliale
Lasma e caratterizzata da cambiamenti cellulari e strutturali
che coinvolgono le vie aeree e il parenchima polmonare.
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Controllo vie aeree
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Le manifestazioni che osserviamo in corso dasma originanodal rilascio di numerosi mediatori dellinfiammazione
Numerosi mediatori sono rilasciati nellasma
Essi interagiscono tra di loro: inducendo o
modificando leffetto di altri
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Cellule
infiammatorieMastocitiMacrofagiEosinofili
T linfocitiBasofilineutrofiliPiastrine
StrutturaliCellule epitelialiFibroblastiNeuroni
Cellule muscolarilisceEndoteliali
Mediatori
IstamineLeucotrieni
PiastrineTrombossaniPAFBradichinine
TachichinineROSAdenosinaEndoteline
NOCitochineFattori crescita
Effetti
BroncocostrizioneEssudato
Ipersecrezione mucosaCambi strutturali (fibrosi,iperplasia cellulemuscolari,
angiogenesi, iperplasiamucosa)ChemiotassiIperesponsivita vieaeree
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A, Inhaled allergens (antigen) elicit a TH2-
dominated response favoring IgEproduction and eosinophil recruitment. B,On re-exposure to antigen, the immediatereaction is triggered by Ag-induced cross-linking of IgE bound to IgE receptors onmast cells in the airways. Antigen can thenenter the mucosa to activate mucosal mastcells and eosinophils. Collectively, eitherdirectly or via neuronal reflexes, themediators induce bronchospasm,increased vascular permeability, andmucus production and recruit additionalmediator-releasing cells from the blood. C,
The arrival of recruited leukocytes signalsthe initiation of the late phase of asthmaand a fresh round of mediator release fromleukocytes, endothelium, and epithelialcells.
Modello di asma allergico
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Sviluppo dellasma nella popolazione generale
Ambiente
(allergeni,
inquinanti)
Predisposizione
genetica
Infiammazione e remodelling vie aeree
Iperreattivit
Ostruzione vie aeree
Asma sintomatica
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Appoggiandosi a due servi egli cerco di mettersi in piedi, ma subito
ricadde, probabilmente perche la densa fuliggine aveva invaso
i suoi polmoni, gia per natura deboli e frequentemente affetti da
infiammazione
Plinio il giovaneLettera a Tacito VI.16.105 AD, Roma
Suscettibilita innata: predisposizione genetica
Suscettibilita acquisita: Esposizione a fattori ambientali, infezioni
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BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva
Malattia caratterizzata limitazione del flusso dellaria non
completamente reversibile. La limitazione del flusso e in genere
progressiva e associata con una anomala risposta del polmone aparticelle nocive e gas
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Grosso problema di salute pubblica
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Li i i fl ll BPCO
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Limitazione flusso nella BPCO
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Sia asma che BPCO hanno alla base unprocesso infiammatorio cronico, ma ci sono differenzedi tipi cellulari infiammatori,
localizzazione infiammazione,differenze nel coinvolgimento sistemico
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BPCO: prevalente coinvolgimento bronchioli e parenchima
Asma: prevalente coinvolgimento vie aeree, ma non parenchima
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ENFISEMA: situazione patologica caratterizzata da abnorme e
permanente dilatazione degli spazi aerei distali al bronchilo terminale,
distruzione delle loro pareti ed assenza di evidente fibrosi. Strettacorrelazione tra elevato consumo di sigarette e enfisema.
Patogenesi: alterazione bilancia proteasi (elastasi)- antiproteasi
(alfa-1-antitripsina).
Istologia: enf. centroacinoso, panacinoso, parasettale.
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Cellule infiammatorie
Macrofagi
NeutrofiliLinfociti T
Eosinofili
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Macrofagi
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Specie reattive dellossigeno
Formazione
Antiossidanti
Evidenze per aumento stress ossidativoEffetto su fattori di trascrizione, su cellule bersaglio, su proteasi,
su risposta coricosteroidi, su apoptosi
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Ossido dazoto
Formazione
Perossinitrito
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Peptidi
EndotelinaBradichinina
Tachichinine
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Chemochine
Quattro famiglie sulla base del posizionamento di residui
critici di cisteina
CC
CXC
CmCX3X
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Interleukina 8
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Citochine
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Citochine
TNF-alfa
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Interleuchina 1 beta
Interleuchina 6
Interleuchina 10 (ridotta)Interleuchina 12
Interleuchina 13
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Fattori di crescita
TGF beta
Epidermal growth factor
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Proteasi
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Elastina e il bersoglio piu importante, perche ce perdita
di elasticita nel parenchima dei pz. con enfisema e lelastina
non puo essere rigenerata nella sua forma attiva.
Proteasi
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Proteasi
Elastasi neutrofila
Serin proteasi: catepsina G
Metalloproteinasi della matrice
Antiproteasi
Alfa 1-antitripsina
TIMP
Secretory leucoproteasi inhibitor
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PNEUMOTORACE: Presenza di gas o aria nello spazio pleurico,
Causata da una rottura nella pleura viscerale (che circonda il
polmone), o nella pleura parietale e la parete della gabbia toracica.
Pneumotorace aperto, chiuso, a valvola.
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EDEMA POLMONARE: Aumento del contenuto idrico
interstiziale del polmone senza passaggio negli alveoli (edemainterstiziale) o con passaggio di acqua negli alveoli (edema alveolare).
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PNEUMOCONIOSI: Quadri patologici caratterizzati da accumulo
di polvere nel polmone.
Fattori determinanti:quantita
dimensione polvere inalata
caratteristiche chimico-fisiche
effetti cumulativi di agenti irritanticoncomitanti ( p.e. fumo sigaretta).
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Antracosi: accumulo polvere di carbone nei macrofagi alveolari
e interstiziali.
Silicosi: causata da inalazione di biossido di silicio cristallino.
Parte dei macrofagi che fagocitano le particelle di silice sono
distrutti, nello stesso tempo si ha latttivazione e il rilascio dinumerosi mediatori dellinfiammazione da parte dei macrofagi
sopravissuti. Formazione di noduli ricchi di tessuto fibroso
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Asbestosi: fibrosi interstiziale polmonare diffusa conseguente
allinalzaione di fibre di asbesto. Altre manifestazioni: placche
fibrose pleuriche, versamenti pleurici, carcinoma broncogeno,
mesotelioma.
Alla fagocitosi delle fibre di amianto da parte dei macrofagi
consegue la liberazione di fattori chemiottatici e il rilascio di
mediatori fibrogenetici che amplificano la risposta.Le sostanze presenti nel fumo di sifaretta sembr ache potenzino gli
effetti dellamianto.
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INTERSTIZIOPATIE: gruppo eterogeneo caratterizzato
fondamentalmente da un interessamentto diffuso ed in generecronico del tessuto connettivo polmonare in particolare a livello
della trama interstiziale periferica delle pareti alveolari
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E i l S k b ili
Risk Factors
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Environmental agents: Smoke, gases, asbest, silica
Radiation
ARDS
SARS
Bleomycina, busulfan
Sarcoidosis
Reumathoid arthritis, systemic sclerosis
Infections
Trauma
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Characteristic features of fibrotic lung
Tissue disruption
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Variable inflammation
Interstitial cell activation
Matrix deposition
Smooth muscle
hyperplasia
Cystic airspaces
Gas exchanged is totally deranged
Response to lung injury
?? Wound healing or Fibrosis ??
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Myofibroblast
apoptosis
Scar contraction
and resolution
Re-epithelialisation
Myofibroblast
persistence
Progressive deposition
of extracellular matrix
Impaired
re-epithelialisation?
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- +-+ -+ -
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Signalling
pathways
+ -DNA transcription
ECM release
+ -
Latent GF
mRNA
Active
Growth Factor
Antisense
oligos
Recombinant
GF +
Receptor
antagonist
-
Binding protein
Ab, soluble receptor
+ -
Receptor
binding
Apoptosis
+Gene TherapyProteases
Stem Cells
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It is always matter of balance!
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SINDROME DA DIFFICOLTA RESPIRATORIA ACUTA
(ARDS)
Sindrome caratterizzata da danno diffuso dei capillari alveolari
e dalla rapida insorgenza di una gravissima e spesso fatale
insufficienza respiratoria con cianosi e severa ipossiemia arteriosa,
refrattaria allossigenoterapia.Spesso evolve in un quadro di insufficienza multiorgano
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Ipossiemia
Iperventialzione
Poliglobulia
Ipercapnia
Acidosi
Cianosi
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Ipoventilazione
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CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3-
pO2 pCO2 pHAcidosi respiratoria
Iperventilazione
H+ + HCO3-H2CO3 CO2 + H2O
pO2 pCO2 pHAlcalosi respiratoria
A id i t b li
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Acidosi metabolica:
Diabete (aumentato metabolismo acidi grassi,
produzione acido acetacetico
Diarrea (perdita bicarbonati)
Insufficienza renale (diminuita escrezione acidi)
Alcalosi metabolica:
Vomito (perdita idrogenioni e ioni cloro)
Assunzione di alcali
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Pharnacol. Rev vol 56:515-548, 2004
Asthma, Mackay et al., N Engl Med J, vol344: 350-362, 2001
How do corticosteroids work in asthma?
Barnes PJ, Adcock IM, Ann Inter Med 139:359-370, 2003