TOXICOLOGIA Y SU RELACION CON LOS EFECTOS DOSIS RESPUESTA

Toxicología

Rama de la farmacología que trata de la valoración de los medicamentos, la medición de la potencia de las drogas que determina la afinidad del receptor por el fármaco, está condicionada por la vía de administración, absorción, metabolismo y excreción de fármaco, determinando la concentración de los principios activos que contienen.

Generalmente los ensayos de la efectividad de un fármaco específico se realizan en ratones o en cerdos (este último por tener características similares al tejido epitelial humano).

Para analizar y entrar en la importancia del efecto dosis – respuesta; es importante tener en claro los siguientes conceptos

Bioensayos: Estos estudios son muy importantes para la aceptación de medicamentos como los anticonvulsivos. En presencia de una dosis de un fármaco determinado, el animal muestra la convulsión o no la presenta. Las curvas dosis-respuesta graduales también se pueden utilizar para obtener información respecto al margen deseguridad de un fármaco particular

Dosis letal 50 La dosis letal 50 es la dosis única que, obtenida por estadística, de una sustancia de la que puede esperarse que produzca la muerte del 50% de los animales a los que se haya administrado.

Dosis efectiva 50 Se entiende por dosis efectiva de un medicamento a la dosis mínima capaz de producir el efecto deseado de la droga en el 50% de la población

Índice terapéutico: Es una relación entre la dosis del medicamento que causa la muerte (DL) o un efecto nocivo en una proporción de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (DE) en la misma o mayor proporción de la muestra

IT = DL50/DE50

El margen de seguridad es tanto mayor cuanto mayor es el valor del índice es mejor y provee seguridad en caso de una sobredosis

Sedante: fármaco cuyo efecto principal es reducir la tensión nerviosa Tienen un efecto calmante y relajante sobre el sistema nervioso central y los músculos

Hipnótico: Los fármacos hipnóticos son drogas psicotrópicas psicoactivas que inducen somnolencia y sueño

Dosis letal 100 La dosis letal 100 es la dosis única que, obtenida por estadística, de una sustancia de la que puede esperarse que produzca la muerte del 100% de los animales a los que se haya administrado.

Receptores

La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula por virtud de su reconocimiento de receptores sobre la superficie celular, específicamente por tener la configuración molecular que se ajusta al dominio de unión del receptor. La selectividad de un fármaco por uno o varios órganos se fundamenta principalmente por lo específico que es la adherencia del medicamento al receptor diana. Algunos fármacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros tienen la facultad bioquímica de unirse a múltiples tipos de receptores celulares.8

Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de equilibrio:

Donde L=ligando (droga), R=receptor (sitio de unión), y donde se pueden estudiar matemáticamente la dinámica molecular con herramientas como el potencial termodinámico, entre otros.

Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.

Agonistas

Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor, estos pueden ser clasificados como:

-Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.

-Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo) de los agonistas completos.

-Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales.1

Antagonistas

Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados como:

1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:

1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.

1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.

2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax (la eficacia). Pueden ser a su vez:

2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.

2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Unión a receptores

La unión de un ligando, en este caso un medicamento, a los receptores se ve gobernado por la ley de acción de masas, el cual relaciona, grosso modo, la velocidad con la que ocurren un gran número de procesos moleculares. Las diferentes velocidades de formación y desintegración de uniones proteicas pueden ser usadas para determinar la concentración de equilibrio de receptores unidos a sus ligandos. La constante de disociación en equilibrio para una reacción entre un ligando (L) y su receptor (R):

Se define con la ecuación

Donde las corchetes ([]) denotan concentración del elemento. La fracción unida a un receptor se calcula con la fórmula: (1+[R]/[L·R])-1, el cual puede luego ser expresado usando la constante de disociación (Kd) de la siguiente manera:

Esta expresión es una de las maneras de considerar el efecto de una droga, en el que la respuesta celular está asociada a la fracción de receptores unidos a sus ligando. Esa fracción de receptores unidos a sus ligandos se conoce como ocupancia y está igualmente relacionada con la concentración disponible del ligando, en este caso, la droga. La relación entre la ocupancia y la respuesta farmacológica por lo general no es una relación lineal. Ello explica el fenómeno llamado receptores de reserva, es decir, la concentración del ligando que producirá un 50% de la respuesta máxima.

Curvas dosis-efectoEs la representación grafica que expresa la relación entre la dosis administrada y la Respuesta obtenida. La correspondencia entre la cantidad de tóxico y la magnitud del efecto es lo que se conoce como la relación dosis-efecto o dosis-respuesta, y tal como se mencionó antes, es uno de los conceptos centrales de la toxicología. La mayoría de los estudios de la relación dosis/respuesta se ha hecho para determinar los efectos terapéuticos de drogas en experimentos de tipo farmacológicoLo que se denomina efecto o respuesta tóxica es un cambio orgánico permanente que debe de poder ser medido en el componente bajo estudio y tener un valor de cero cuando la dosis es cero. La medición puede hacerse a diferentes niveles; molecular, celular, órgano, organismo, pero independientemente del nivel, el efecto debe ser medible. La magnitud y tipo de los efectos adversos producidos dependen de la duración de la exposición. En algunas ramas de la toxicología, se les dan nombres diferentes a la longitud de las exposiciones a las que se acostumbran en toxicología ambiental. Por ejemplo; en farmacología las exposiciones se denominan de la forma siguiente: las exposiciones agudas se refieren a exposiciones de menos de 24 horas y usualmente a una sola dosis, las exposición subagudas corresponden a exposiciones de uno a tres meses; y las exposiciones crónicas corresponden a exposiciones por más de tres meses o una determinada fracción del tiempo de vida normal del organismo en estudio. La frecuencia de administración es también muy importante y la respuesta tóxica se incrementa cuando:

La velocidad de absorción es más grande que la velocidad de eliminación cuando el intervalo de dosificación es menor que el tiempo requerido para una eliminación completa o se da que en algunas ocasiones se presenta cuando la velocidad de reparación del daño es menor que la velocidad de producción del daño.

Es importante resaltar que la representación del efecto toxico cinético de un fármaco se representa en forma lineal o logarítmicaDentro de la representación de la curva dosis respuesta se tiene en cuenta algunas variables como la potencia, la pendiente y el efecto máximo.

Figura uno: curva de relación del efecto dosis – respuesta en relación de potencia, pendiente y efecto máximo

Figura dos: Ejemplos de algunas curvaturas de dosis respuesta en forma cuantitativa

Efecto máximo

Pendiente: indica el nivel deVariación de dosis para modificar el grado de respuesta

Potencia: concentración deFármaco necesario para obtener un efecto determinado (afinidad)